一種速溶小檗堿制劑及其制備方法和應用的制作方法
【專利摘要】本發明公開了一種速溶小檗堿制劑及其制備方法和應用，利用合成聚丙烯酸樹脂與小檗堿分子之間的強靜電作用，大幅度提高小檗堿的溶解度，合成的速溶小檗堿可以與水以任意比例混溶，使小檗堿的溶解度提高200倍以上。合成過程分兩步進行：合成高親水性、富含負電荷和具有包裹作用的聚丙烯酸樹脂，稱之為負電親水樹脂；小檗堿與負電親水樹脂充分混合，得一種黃色膏狀物，即速溶小檗堿膏。負電樹脂不但適合制備速溶小檗堿，也適合制備其他溶解性偏低的有機藥物分子。合成的速溶小檗堿膏，可以進一步烘干、粉碎得速溶小檗堿粉，速溶小檗堿膏和速溶小檗堿粉，可以與水以任意比例混溶。速溶小檗堿可用于殺菌藥劑和抑制有害藍藻藥劑的配制。
【專利說明】一種速溶小檗堿制劑及其制備方法和應用

【技術領域】
[0001]本發明涉及醫藥領域，具體說，是通過一種簡單、安全和有效的方式，明顯提高小檗堿的溶解度的速溶小檗堿制劑及其制備方法和應用。

【背景技術】
[0002]小檗堿是一種廣譜殺菌消炎藥物，也可以用于水環境的治理，如抑殺銅綠微囊藻。但是小檗堿，通常以鹽酸小檗堿的形式存在，其在水中的溶解度不超過0.2 %，極大地影響到小檗堿的施藥和藥物效價的充分發揮。為此，人們為提高小檗堿的溶解度，進行了各種努力。如，使用常用的乳化劑及乳化助劑對小檗堿乳化，但是乳化劑用量遠遠高于小檗堿的用量，其溶解度一般只能達到2%左右。通過化學修飾提高小檗堿的溶解度，雖然溶解度有更進一步的提高，但過程復雜、成本高、且污染環境。為此，發明一種更為簡易、有效的方法，提高小檗堿的使用效果，顯得非常必要。


【發明內容】

[0003]本發明目的是克服現有技術的不足之處，提供一種制備方法簡單、溶解效果極好的速溶小檗堿制劑及其制備方法和應用。
[0004]為了解決上述技術問題，本發明采用的技術方案是:一種速溶小檗堿制劑的制備方法，包括以下步驟:
[0005](I)負電親水樹脂的合成:將丙烯酸或甲基丙烯酸、乳化劑、鏈轉移劑、引發劑加入到水中，在70?85°C進行乳液聚合30?90min ;然后加入丙烯酸羥基酯或甲基丙烯酸羥基酯，繼續聚合20-50min ;升溫到90_95°C，加入丙烯酸酯或甲基丙烯酸酯、引發劑，聚合30-90min ;聚合結束，降溫后，加入中和劑中和，中和度為70?90%，得到固含量為15-30%的負電親水樹脂；按質量份數，所述丙烯酸或甲基丙烯酸:丙烯酸羥基酯或甲基丙烯酸羥基酯:丙烯酸酯或甲基丙烯酸酯=1-6:0.5-6:1-5.5 ;水量為聚合單體總質量的2-5倍；
[0006](2)在步驟(I)中制備的負電親水樹脂中加入小檗堿，經混合攪拌均勻，得到質量百分比為20-28%的能與水以任意比例互溶的黃色速溶小檗堿膏。
[0007]還包括將步驟(2)中得到的速溶小檗堿膏在60_80°C烘干，并用粉碎機粉碎，得到能與水以任意比例互溶的速溶小檗堿粉。
[0008]所述乳液聚合中使用的乳化劑為聚乙二醇月桂酸酯或聚乙二醇月桂醇醚中的一種或兩種組合，乳化劑用量為水總質量的0.5-2%。
[0009]所述引發劑為過硫酸鉀、過硫酸銨和過氧化苯甲酸中的一種，用量為聚合單體總質量的0.1-0.3% ;聚合過程中，首次加入引發劑總量的2/3、后再加入1/3。
[0010]所述鏈轉移劑為異丙醇或正十八硫醇,用量為聚合單體總質量的1/10-1/20。
[0011]所述中和劑為氫氧化鉀水溶液或氫氧化鈉水溶液。
[0012]所述小檗堿為鹽酸小檗堿。
[0013]上述的方法制備的速溶小檗堿制劑。
[0014]上述的方法制備的速溶小檗堿制劑在制備殺菌藥劑和抑制有害藍藻藥劑上的應用。
[0015]本發明的有益效果是:本發明通過變溫操作和底物分類分批次加入的方法進行乳液聚合，以達到富集陰離子、防聚沉、親有機分子和水分子的效果。中和后，聚合分子親水性強、遇陽離子不沉淀、溶液近中性，優于普通親水性聚丙烯酸樹脂分子。利用負電親水性樹脂的靜電作用，有效與小檗堿陽離子結合，制備的速溶小檗堿膏和干粉，可以與水以任意比例互溶。如速溶小檗堿粉，隨著加水量的增加，逐漸軟化、成膏、粘稠、變濃溶液、透明，整個過程沒有沉淀分層現象。

【具體實施方式】
[0016]下面結合【具體實施方式】對本發明作進一步詳細說明:
[0017]本發明速溶小檗堿制劑的制備方法，包括以下步驟:
[0018](I)負電親水樹脂的合成:將丙烯酸或甲基丙烯酸、乳化劑、鏈轉移劑、引發劑加入到水中，在70?85°C進行乳液聚合30?90min ;然后加入丙烯酸羥基酯或甲基丙烯酸羥基酯，繼續聚合20-50min ;升溫到90_95°C，加入丙烯酸酯或甲基丙烯酸酯、引發劑，聚合30-90min ;聚合結束，降溫后，加入中和劑中和，中和度為70?90%，得到固含量為15-30%的負電親水樹脂；按質量份數，所述丙烯酸或甲基丙烯酸:丙烯酸羥基酯或甲基丙烯酸羥基酯:丙烯酸酯或甲基丙烯酸酯=1-6:0.5-6:1-5.5 ;水量為聚合單體總質量的2-5倍；
[0019](2)在步驟(I)中制備的負電親水樹脂中加入小檗堿，經混合攪拌均勻，得到質量百分比為20-28%的能與水以任意比例互溶的黃色速溶小檗堿膏。
[0020]還包括將步驟(2)中得到的速溶小檗堿膏在60_80°C烘干，并用粉碎機粉碎，得到能與水以任意比例互溶的速溶小檗堿粉。
[0021]所述乳液聚合中使用的乳化劑為聚乙二醇月桂酸酯或聚乙二醇月桂醇醚中的一種或兩種組合，乳化劑用量為水總質量的0.5-2%。
[0022]所述引發劑為過硫酸鉀、過硫酸銨和過氧化苯甲酸中的一種，用量為聚合單體總質量的0.1-0.3% ;聚合過程中，首次加入引發劑總量的2/3、后再加入1/3。
[0023]所述鏈轉移劑為異丙醇或正十八硫醇,用量為聚合單體總質量的1/10-1/20。
[0024]所述中和劑為氫氧化鉀水溶液或氫氧化鈉水溶液。
[0025]所述小檗堿為鹽酸小檗堿。
[0026]上述的方法制備的速溶小檗堿制劑。
[0027]上述的方法制備的速溶小檗堿制劑在制備殺菌藥劑和抑制有害藍藻藥劑上的應用。
[0028]實施例1
[0029]負電親水樹脂的合成:在配有攪拌子和回流裝置的250mL的圓底燒瓶中，加入30mL水、聚乙二醇月桂醇醚0.3g、聚乙二醇月桂酸酯0.2g、丙烯酸6g、異丙醇lg、過硫酸鉀0.02g,攪拌加熱至75°C聚合lh。加入丙烯酸輕乙酯6g,繼續聚合0.5h。然后升溫至90°C,加入丙烯酸丁酯5g,加入含過硫酸鉀0.0lg的水溶液1mL,聚合lh。降溫至室溫,攪拌下滴入含氫氧化鉀3.5g的水溶液13.5g，得粘稠的負電親水樹脂。
[0030]實施例2
[0031]負電親水樹脂的合成:在配有攪拌子和回流裝置的250mL的圓底燒瓶中，加入30mL水、聚乙二醇月桂酸酯0.5g、甲基丙烯酸6g、異丙醇lg、過硫酸鉀0.02g、攪拌加熱至80°C聚合lh。加入甲基丙烯酸羥乙酯6g，繼續聚合0.5h。然后升溫至90°C，甲基丙烯酸丁酯5g，加入含過硫酸銨0.0lg的溶液10mL，聚合lh。降溫至室溫，攪拌下滴入含氫氧化鉀3.3g的溶液13.3g，得粘稠的負電親水樹脂。
[0032]實施例3
[0033]速溶小檗堿膏和干粉的制備:在上述實施例中制備的負電親水樹脂70克中，加入20g的鹽酸小檗堿，并繼續攪拌至混合均勻，既得速溶小檗堿膏，含小檗堿22%。將速溶小檗堿膏在60°C下干燥后，并粉碎至粉狀，得速溶小檗堿粉，含小檗堿約50%。速溶小檗堿膏和速溶小檗堿粉可以與水以任意比例混溶。隨著水量的增加，干粉逐漸軟化、成膏狀、粘稠液、濃溶液、直至澄明的黃色液體，無沉淀分層現象。
[0034]實施例4
[0035]速溶小檗堿膏抑殺銅綠微囊藻實驗:1L銅綠微囊藻溶液在三角燒瓶中培養3天，藻細胞密度為8 X 106ind/mLo按計算量,加入速溶小檗堿膏，使得小檗堿的實際含量為4mg/L，小檗堿迅速溶解。3天后，分析檢測結果為，抑殺效果達100%。相對于原始的小檗堿鹽酸鹽(分散速度緩慢，抑殺率90% )，溶解速度快，抑殺效果徹底。
[0036]實施例5
[0037]速溶小檗堿干粉抑殺銅綠微囊藻實驗:IL銅綠微囊藻溶液在三角燒瓶中培養3天，藻細胞密度為8X106ind/mL。按計算量，加入速溶小檗堿干粉，使得小檗堿的實際含量為4mg/L,小檗堿迅速溶解。3天后,分析檢測結果為,抑殺效果達100%。相對于原始的小檗堿鹽酸鹽(分散速度緩慢，抑殺率90% )，溶解速度快，抑殺效果徹底。
[0038]實施例6
[0039]速溶小檗堿干粉露置或密封放置8個月后，性狀和速溶效果保持良好，用于抑殺銅綠微囊藻實驗:IL銅綠微囊藻溶液在三角燒瓶中培養3天，藻細胞密度為8 X 106ind/mL。按計算量，加入速溶小檗堿干粉，使得小檗堿的實際含量為4mg/L，小檗堿迅速溶解。3天后，分析檢測結果為，抑殺效果達100%。相對于原始的小檗堿鹽酸鹽(分散速度緩慢，抑殺率90% )，溶解速度快，抑殺效果徹底。
[0040]以上所述的實施例僅用于說明本發明的技術思想及特點，其目的在于使本領域內的技術人員能夠理解本發明的內容并據以實施，不能僅以本實施例來限定本發明的專利范圍，即凡本發明所揭示的精神所作的同等變化或修飾，仍落在本發明的專利范圍內。
【權利要求】
1.一種速溶小檗堿制劑的制備方法，其特征在于，包括以下步驟: (1)負電親水樹脂的合成:將丙烯酸或甲基丙烯酸、乳化劑、鏈轉移劑、引發劑加入到水中，在70?85°C進行乳液聚合30?90min ;然后加入丙烯酸羥基酯或甲基丙烯酸羥基酯，繼續聚合20-50min;升溫到90-95°C，加入丙烯酸酯或甲基丙烯酸酯、引發劑，聚合30-90min ;聚合結束，降溫后，加入中和劑中和，中和度為70?90%，得到固含量為15-30%的負電親水樹脂；按質量份數，所述丙烯酸或甲基丙烯酸:丙烯酸羥基酯或甲基丙烯酸羥基酯:丙烯酸酯或甲基丙烯酸酯=1-6:0.5-6:1-5.5 ;水量為聚合單體總質量的2-5倍； (2)在步驟(I)中制備的負電親水樹脂中加入小檗堿，經混合攪拌均勻，得到質量百分比為20-28%的能與水以任意比例互溶的黃色速溶小檗堿膏。
2.根據權利要求1所述的速溶小檗堿制劑的制備方法，其特征在于，還包括將步驟(2)中得到的速溶小檗堿膏在60-80°C烘干，并用粉碎機粉碎，得到能與水以任意比例互溶的速溶小檗堿粉。
3.根據權利要求1或2所述的速溶小檗堿制劑的制備方法，其特征在于，所述乳液聚合中使用的乳化劑為聚乙二醇月桂酸酯或聚乙二醇月桂醇醚中的一種或兩種組合，乳化劑用量為水總質量的0.5-2%。
4.根據權利要求1或2所述的速溶小檗堿制劑的制備方法，其特征在于，所述引發劑為過硫酸鉀、過硫酸銨和過氧化苯甲酸中的一種，用量為聚合單體總質量的0.1-0.3% ;聚合過程中，首次加入引發劑總量的2/3、后再加入1/3。
5.根據權利要求1或2所述的速溶小檗堿制劑的制備方法，其特征在于，所述鏈轉移劑為異丙醇或正十八硫醇，用量為聚合單體總質量的1/10-1/20。
6.根據權利要求1或2所述的速溶小檗堿制劑的制備方法，其特征在于，所述中和劑為氫氧化鉀水溶液或氫氧化鈉水溶液。
7.根據權利要求1或2所述的速溶小檗堿制劑的制備方法，其特征在于，所述小檗堿為鹽酸小檗堿。
8.—種如權利要求1所述的方法制備的速溶小檗堿制劑。
9.一種如權利要求1所述的方法制備的速溶小檗堿制劑在制備殺菌藥劑和抑制有害藍藻藥劑上的應用。
【文檔編號】A01P1/00GK104430400SQ201410669153
【公開日】2015年3月25日 申請日期:2014年11月20日 優先權日:2014年11月20日
【發明者】張樹林, 叢方地, 畢相東, 陳葉巧 申請人:天津農學院