專利名稱：一種活性炭廢渣中回收 r(-)-4-氰基-3-羥基丁酸乙酯的方法
技術領域：
本發明涉及醫藥與化工領域，尤其涉及一種藥物中間體的制備方法。
背景技術：
他汀類藥物是一類新型降血脂藥物。它們能通過對人體羥甲戊二酰輔酶(HMG-CoA)還原酶的抑制作用，減少細胞內游離膽固醇生成，最終降低血清中總膽固醇和低密度膽固醇水平。阿伐他汀鈣是他汀類藥物的一個新品，是目前市場上最具市場前景的調節血脂的藥物，具有起效快，降脂作用強，作用時間長等優點。(R)-㈠-4-氰基-3-羥基丁酸乙酯是合成他汀類藥物的重要中間體。R(-)-4-氰基-3-羥基丁酸乙酯的制備方法用4-氯-3-羥基丁酸乙酯在鹵醇脫鹵酶催化下與氰化鈉和硫酸作用得到R(-)_4-氰基-3-羥基丁酸乙酯。4-氯-3-羥基丁酸乙酯的制備方法方法1，以S-環氧氯丙烷為起始原料，先與硫酸和氰化鈉反應得到4-氯-3-羥基丁腈；再用4-氯-3-羥基丁腈與鹽酸乙醇發生反應生成4-氯-3-羥基丁酸乙酯；方法2，4-氯乙酰乙酸乙酯在羰酰還原酶催化下，不對稱還原制備(S)-4-氯-3羥基丁酸乙酯。在生產過程中，氰化反應完畢后，需要加入活性炭、經板框壓濾機壓濾去除活性炭和鹵醇脫鹵酶，將濾液轉至萃取釜，用乙酸乙酯萃取。這一步產生的活性炭廢渣，含有5-10%的產品R(-)_4-氰基-3-羥基丁酸乙酯，很有必要進行回收。有鑒于此，如何設計一種活性炭廢渣中回收R(-)_4-氰基-3-羥基丁酸乙酯的方法，以提高產品收率，降低生產成本，是業內人士亟需解決的問題。

發明內容
針對現有技術中，活性炭中含有較多R (-) -4-氰基-3-羥基丁酸乙酯，造成浪費這一缺陷，本發明提供了一種活性炭廢渣中回收R(-)_4-氰基-3-羥基丁酸乙酯的方法。根據本發明，提供了一種活性炭廢渣中回收R(-)-4-氰基-3-羥基丁酸乙酯的方法，其中，包括a.將4-氯-3-羥基丁酸乙酯在鹵醇脫鹵酶催化下與氰化鈉和硫酸作用得到R (-)-4-氰基-3-羥基丁酸乙酯；b.加入活性炭于所述R(-)-4-氰基-3-羥基丁酸乙酯溶液中，進行脫色和助濾，以去除鹵醇脫鹵酶；C.經板框壓濾機壓濾所述R (-) -4-氰基-3-羥基丁酸乙酯溶液，去除活性炭和鹵醇脫齒酶獲得第一濾液；d.將所述第一濾液轉至萃取釜，用乙酸乙酯萃取所述第一濾液，形成廢母液；e.利用所述廢母液通過所述板框壓濾機清洗所述活性炭，形成第二濾液；以及f.利用所述乙酸乙酯萃取所述第二濾液。
優選地，所述步驟a中，反應液的PH值為7. 0-7. 5，反應溫度是40_50°C。優選地，所述步驟a中，所述4-氯-3-羥基丁酸乙酯與所述氰化鈉的摩爾比為1:1. 5-2. 5。優選地，所述步驟a中，所述4-氯-3-羥基丁酸乙酯與所述鹵醇脫鹵酶的質量百分比為1:5-15%。優選地，所述步驟a中，所述鹵醇脫鹵酶為HheA、HheB或HheC。優選地，所述步驟b中，脫色溫度20_30°C，脫色時間O. 5-lh。優選地，所述步驟b中，降溫到30 V，加入活性炭，攪拌30_60min,真空抽氣60_120min。優選地，所述步驟b中，所述活性炭的重量為經過所述步驟a反應后剩余的所述4-氯-3-羥基丁酸乙酯重量的5-15%。優選地，所述步驟d中，用乙酸乙酯重復萃取所述第一濾液3-4次。 本發明的優點是將氰化反應過濾后的廢母液，按照原來流程經板框壓濾機清洗活性炭廢渣，將濾液壓至萃取釜，再用乙酸乙酯萃取，乙酸乙酯萃取液直接套用到下一批。因此，節約了原料消耗，減少了廢水排放，從活性炭廢渣中回收到了 R(-) -4-氰基-3-羥基丁酸乙酯，提高了產品收率，降低了生產成本，具有明顯的經濟效益和環境效益。
具體實施例方式下面對本發明實施例中的技術方案進行清楚、完整地描述，顯然，所描述的實施例僅僅是本發明一部分實施例，而不是全部的實施例。基于本發明中的實施例，本領域普通技術人員在沒有作出創造性勞動前提下所獲得的所有其他實施例，都屬于本發明保護的范圍。實施例1向氰化釜加入氰化鈉和自來水后，在25°C下慢慢滴加稀硫酸，調節反應體系的pH至7，通入蒸汽進行升溫，使溫度達到40°C，然后加入4-氯-3-羥基丁酸乙酯和鹵醇脫鹵酶HheA,鹵醇脫鹵酶HheA與4-氯-3-羥基丁酸乙酯的質量百分比為1:5%，并且4-氯-3-羥基丁酸乙酯與氰化鈉的摩爾比為1:1. 5，反應過程中用氰化鈉調節反應體系的pH為7.3，反應30小時，至4-氯-3-輕基丁酸乙酯剩余原來重量的5%,終止反應。反應到終點后，降溫到20°C，加入活性炭進行脫色和助濾，以去除鹵醇脫鹵酶HheA，活性炭的重量是剩余4-氯-3-羥基丁酸乙酯重量的5%，脫色時間為lh，其中，為了脫色得更快更均勻，可以邊脫色邊攪拌，攪拌時間為60min，并且在脫色的同時進行真空抽氣60min，經板框壓濾機壓濾上述脫色后的混合液，去除活性炭和鹵醇脫鹵酶HheA，并獲得第一濾液，接下來，將第一濾液轉至萃取釜，用乙酸乙酯重復萃取第一濾液3次，得到廢母液。再將廢母液通過板框壓濾機清洗活性炭，形成第二濾液，因為活性炭中含有R(_) -4-氰基-3-羥基丁酸乙酯，因此第二濾液中含有R(-)_4-氰基-3-羥基丁酸乙酯。最后，利用乙酸乙酯對第二濾液進行萃取，從而可以回收活性炭中含有的R(-)-4-氰基-3-羥基丁酸乙酯，提高R(-)-4-氰基-3-羥基丁酸乙酯的生產率。并且，乙酸乙酯可以套用到下一批次中使用，減少了廢液的排出，降低了環境污染。實施例2
向氰化釜加入氰化鈉和自來水后，在25°C下慢慢滴加稀硫酸，調節反應體系的pH至8，通入蒸汽進行升溫，使溫度達到50°C，然后加入4-氯-3-羥基丁酸乙酯和鹵醇脫鹵酶HheB，鹵醇脫鹵酶HheB與4-氯-3-羥基丁酸乙酯的質量百分比為1: 10%，并且4-氯-3-羥基丁酸乙酯與氰化鈉的摩爾比為1:2. 5，反應過程中用氰化鈉調節反應體系的pH為7.5，反應40小時，至4-氯-3-輕基丁酸乙酯剩余原來重量的5%,終止反應。反應到終點后，降溫到25°C，加入活性炭進行脫色和助濾，以去除鹵醇脫鹵酶HheB，活性炭的重量是剩余4-氯-3-羥基丁酸乙酯重量的5%，脫色時間為30min，其中，為了脫色得更快更均勻，可以邊脫色邊攪拌，攪拌時間為30min，并且在脫色的同時進行真空抽氣30min，再然后經板框壓濾機壓濾上述脫色后的混合液，去除活性炭和鹵醇脫鹵酶HheB，并獲得第一濾液，接下來，將第一濾液轉至萃取釜，用乙酸乙酯重復萃取第一濾液4次，得到廢母液。再將廢母液通過板框壓濾機清洗活性炭，形成第二濾液，因為活性炭中含有R(_) -4-氰基-3-羥基丁酸乙酯，因此第二濾液中含有R(_) -4-氰基-3-羥基丁酸乙酯。最后，利用乙酸乙酯對第二濾液進行萃取，從而可以回收活性炭中含有的R(-)_4-氰基-3-羥基丁酸乙酯，提高R(-)-4-氰基-3-羥基丁酸乙酯的生產·率。并且，乙酸乙酯可以套用到下一批次中使用，減少了廢液的排出，降低了環境污染。實施例3向氰化釜加入氰化鈉和自來水后，在25°C下慢慢滴加稀硫酸，調節反應體系的PH至7. 5，通入蒸汽進行升溫，使溫度達到40°C，然后加入4-氯-3-羥基丁酸乙酯和鹵醇脫鹵酶HheC，鹵醇脫鹵酶HheC與4-氯-3-羥基丁酸乙酯的質量百分比為1:15%，并且4-氯-3-羥基丁酸乙酯與氰化鈉的摩爾比為1: 2，反應過程中用氰化鈉調節反應體系的pH為7，反應35小時，至4-氯-3-羥基丁酸乙酯剩余原來重量的5%，終止反應。反應到終點后，降溫到30°C，加入活性炭進行脫色和助濾，以去除鹵醇脫鹵酶HheC，活性炭的重量是剩余4-氯-3-羥基丁酸乙酯重量的5%，脫色時間為45min，其中，為了脫色得更快更均勻，可以邊脫色邊攪拌，攪拌時間為30min，并且在脫色的同時進行真空抽氣45min，再然后經板框壓濾機壓濾上述脫色后的混合液，去除活性炭和鹵醇脫鹵酶HheC，并獲得第一濾液，接下來，將第一濾液轉至萃取釜，用乙酸乙酯重復萃取第一濾液4次，得到廢母液。再將廢母液通過板框壓濾機清洗活性炭，形成第二濾液，因為活性炭中含有R(_) -4-氰基-3-羥基丁酸乙酯，因此第二濾液中含有R(_) -4-氰基-3-羥基丁酸乙酯。最后，利用乙酸乙酯對第二濾液進行萃取，從而可以回收活性炭中含有的R(-)_4-氰基-3-羥基丁酸乙酯，提高R(-)_4-氰基-3-羥基丁酸乙酯的生產率。并且，乙酸乙酯可以套用到下一批次中使用，減少了廢液的排出，降低了環境污染。本發明的優點是將氰化反應過濾后的廢母液，按照原來流程經板框壓濾機清洗活性炭廢渣，將濾液壓至萃取釜，再用乙酸乙酯萃取，乙酸乙酯萃取液直接套用到下一批。因此，節約了原料消耗，減少了廢水排放，從活性炭廢渣中回收到了 R(-) -4-氰基-3-羥基丁酸乙酯，提高了產品收率，降低了生產成本，具有明顯的經濟效益和環境效益。以上顯示和描述了本發明的基本原理、主要特征和本發明的優點。本行業的技術人員應該了解，本發明不受上述實施例的限制，上述實施例和說明書中描述的只是說明本發明的原理，在不脫離本發明精神和范圍的前提下本發明還會有各種變化和改進，這些變化和改進都落入要求保護的本發明范圍內。本發明要求保護范圍由所附的權利要求書及其等同物界定 。
權利要求
1.一種活性炭廢渣中回收R(-)-4-氰基-3-羥基丁酸乙酯的方法，其特征在于，包括a.將4-氯-3-羥基丁酸乙酯在鹵醇脫鹵酶催化下與氰化鈉和硫酸作用得到 R (-)-4-氰基-3-羥基丁酸乙酯；b.加入活性炭于所述R(-)_4-氰基-3-羥基丁酸乙酯溶液中，進行脫色和助濾，以去除鹵醇脫鹵酶；c.經板框壓濾機壓濾所述R(-) -4-氰基-3-羥基丁酸乙酯溶液，去除活性炭和鹵醇脫鹵酶獲得第一濾液；d.將所述第一濾液轉至萃取釜，用乙酸乙酯萃取所述第一濾液，形成廢母液；e.利用所述廢母液通過所述板框壓濾機清洗所述活性炭，形成第二濾液；以及f.利用所述乙酸乙酯萃取所述第二濾液。
2.如權利要求1所述的活性炭廢渣中回收R(-)-4-氰基-3-羥基丁酸乙酯，其特征在于，所述步驟a中，反應液的PH值為7. 0-7. 5，反應溫度是40_50°C。
3.如權利要求1所述的活性炭廢渣中回收R(-)-4-氰基-3-羥基丁酸乙酯，其特征在于，所述步驟a中，所述4-氯-3-羥基丁酸乙酯與所述氰化鈉的摩爾比為1:1. 5-2. 5。
4.如權利要求1所述的活性炭廢渣中回收R(-)_4-氰基-3-羥基丁酸乙酯，其特征在于，所述步驟a中，所述4-氯-3-羥基丁酸乙酯與所述鹵醇脫鹵酶的質量百分比為 1:5-15%。
5.如權利要求1所述的活性炭廢渣中回收R(-)_4-氰基-3-羥基丁酸乙酯，其特征在于，所述步驟a中，所述齒醇脫齒酶為HheA、HheB或HheC。
6.如權利要求1所述的活性炭廢渣中回收R(-)_4-氰基-3-羥基丁酸乙酯，其特征在于，所述步驟b中，脫色溫度20-30°C，脫色時間O. 5-lh。
7.如權利要求1所述的活性炭廢渣中回收R(-)_4-氰基-3-羥基丁酸乙酯，其特征在于，所述步驟b中，加入活性炭,攪拌30-60min,真空抽氣60_120min。
8.如權利要求1所述的活性炭廢渣中回收R(-)_4-氰基-3-羥基丁酸乙酯，其特征在于，所述步驟b中，所述活性炭的重量為經過所述步驟a反應后剩余的所述4-氯-3-羥基丁酸乙酯重量的5-15%。
9.如權利要求1所述的活性炭廢渣中回收R(-)_4-氰基-3-羥基丁酸乙酯，其特征在于，所述步驟d中，用乙酸乙酯重復萃取所述第一濾液3-4次。
全文摘要
本發明提出了一種活性炭廢渣中回收R(-)-4-氰基-3-羥基丁酸乙酯的方法，包括將4-氯-3-羥基丁酸乙酯在鹵醇脫鹵酶催化下與氰化鈉和硫酸作用得到R(-)-4-氰基-3-羥基丁酸乙酯；加入活性炭于R(-)-4-氰基-3-羥基丁酸乙酯溶液中，進行脫色和助濾,以去除鹵醇脫鹵酶；經板框壓濾機壓濾R(-)-4-氰基-3-羥基丁酸乙酯溶液，去除活性炭和鹵醇脫鹵酶獲得第一濾液；將第一濾液轉至萃取釜，用乙酸乙酯萃取所述第一濾液，形成廢母液；利用廢母液通過板框壓濾機清洗活性炭，形成第二濾液；利用乙酸乙酯萃取第二濾液。采用本發明可以提高R(-)-4-氰基-3-羥基丁酸乙酯的產率。
文檔編號C12P13/00GK103031351SQ201210532050
公開日2013年4月10日 申請日期2012年12月11日 優先權日2012年12月11日
發明者許陳兵, 鮑燁華, 顧理群, 姜明, 蔡發明 申請人:南通沃斯得醫藥化工有限公司