本發(fā)明涉及含有優(yōu)化的氨基酸譜、特別是優(yōu)化的苯丙氨酸的濃度比和/或重量比的嬰兒配方物和后續(xù)階段配方物。所述配方物可包含完整蛋白質(zhì)、水解蛋白質(zhì)、蛋白質(zhì)級(jí)分(protein fraction)、游離氨基酸和/或其組合，這些物質(zhì)是基于它們?yōu)榕浞轿锾峁﹥?yōu)化的氨基酸譜的能力而被選擇的。本發(fā)明還涉及將這些配方物給予嬰兒、特別是足月嬰兒服，以實(shí)現(xiàn)平衡生長(zhǎng)和/或發(fā)育、特別是嬰兒腦的平衡生長(zhǎng)和/或發(fā)育，并且還可輔助預(yù)防或降低在以后的生活中患肥胖癥的風(fēng)險(xiǎn)。

背景技術(shù)：

氨基酸是人體蛋白質(zhì)的必要結(jié)構(gòu)單元。一些氨基酸被分類為必需氨基酸，意指人體不能合成所述氨基酸，因此其必須從飲食中獲取。人類的必需氨基酸為纈氨酸、異亮氨酸、亮氨酸、賴氨酸、甲硫氨酸、蘇氨酸、苯丙氨酸、組氨酸和色氨酸。半胱氨酸和酪氨酸被認(rèn)為是條件性必需氨基酸，因?yàn)樗鼈兎謩e與甲硫氨酸和苯丙氨酸聯(lián)系緊密。其余氨基酸(丙氨酸、精氨酸、天冬酰胺、天冬氨酸、谷氨酸、谷氨酰胺、甘氨酸、脯氨酸和絲氨酸)為非必需氨基酸，它們可被合成或從飲食中獲取。

與人乳相比，嬰兒配方物通常包含更高水平的總蛋白質(zhì)。盡管普遍接受的假設(shè)是：過(guò)多的蛋白質(zhì)引起餐后代謝動(dòng)力學(xué)的差異，并最終引起生長(zhǎng)和發(fā)育的差異。例如，一些關(guān)鍵的實(shí)例是：與配方物喂養(yǎng)的嬰兒相比，人乳喂養(yǎng)的嬰兒的早期生長(zhǎng)和改善的身體組成的差異(Dewey，1992；Dewey1998；和Gale，2012)，以及早期營(yíng)養(yǎng)中高蛋白質(zhì)水平與兒童肥胖癥增加的關(guān)聯(lián)(Heinig，1993；和Koletzko，2009)。

嬰兒配方物中所使用的蛋白質(zhì)通常與人乳的蛋白質(zhì)質(zhì)量(例如，氨基酸水平或氨基酸譜)不匹配的事實(shí)也被認(rèn)為是這些差異的影響因素(Günther，2007)，盡管還未在相同程度上進(jìn)行研究。

苯丙氨酸——一種必需的芳族氨基酸——的重要作用是用于蛋白質(zhì)合成并用作經(jīng)由苯丙氨酸羥基化為酪氨酸、單胺信號(hào)分子多巴胺、去甲腎上腺素、腎上腺素以及皮膚黑色素的前體。大量的苯丙氨酸可妨礙5-羥色胺的生成。人體將苯丙氨酸轉(zhuǎn)變?yōu)槔野彼幔野彼崾侵苽涞鞍踪|(zhì)、腦化學(xué)物質(zhì)(包括L-多巴、腎上腺素和去甲腎上腺素)以及甲狀腺激素所需要的另一種氨基酸。

由于去甲腎上腺素影響情緒，因此已建議采用不同形式的苯丙氨酸來(lái)治療抑郁。苯丙氨酸缺乏的癥狀包括意識(shí)錯(cuò)亂、精力不足、抑郁、警覺(jué)性下降、記憶問(wèn)題以及缺乏食欲。另一方面，在缺乏人體利用苯丙氨酸所需的酶的人群中發(fā)生一種被稱為苯丙酮尿癥(PKU)的罕見(jiàn)代謝紊亂。這造成高水平的苯丙氨酸積累。如果在3周歲前不加以治療，PKU可引起嚴(yán)重的、不可逆轉(zhuǎn)的智力殘疾。因此，找到嬰兒飲食中的苯丙氨酸的良好平衡是重要的。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：

在進(jìn)行本發(fā)明之前的工作中，本發(fā)明人研究了嬰兒的氨基酸攝入和蛋白質(zhì)合成，并發(fā)現(xiàn)嬰兒對(duì)必需氨基酸的需求似乎不一定與目前的期望、推薦、各蛋白質(zhì)來(lái)源或產(chǎn)品一致。更具體而言，發(fā)明人已發(fā)現(xiàn)，嬰兒對(duì)一些大的中性氨基酸、特別是苯丙氨酸的需求低于目前的嬰兒配方物中推薦和應(yīng)用的量，且低于人乳中存在的那些苯丙氨酸的量。本發(fā)明人確定嬰兒的苯丙氨酸需求為約58mg/kg每天，即為58-70mg/kg每天，其中允許20％的變化(例如以補(bǔ)償產(chǎn)品所允許的變化)。

嬰兒的推薦攝入體積為150mL·kg^-1·d^-1(Shaw，2001)。在整個(gè)說(shuō)明書(shū)中，該值可適用于通過(guò)下述方式換算推薦的氨基酸攝入量：用推薦的氨基酸攝入量(以mg·kg^-1.d^-1計(jì))除以推薦的攝入體積150mL·kg^-1·d^-1再乘以100。這在本文中被描述為各氨基酸的推薦飲食攝入量，以mg(氨基酸)/100mL(嬰兒配方物)表示。該推薦飲食攝入量還可換算為g(氨基酸)/100g蛋白質(zhì)的單位，假定蛋白質(zhì)攝入水平為0.9-1.4g(蛋白質(zhì))/100mL(嬰兒配方物)或900-1400mg(蛋白質(zhì))/100mL(嬰兒配方物)(Koletzko，2009)，其蛋白質(zhì)攝入水平相當(dāng)于1.4-2.1g蛋白質(zhì)/100kcal嬰兒配方物，基于66kcal/100mL的能量水平計(jì)。

因此，隨后58mg/kg每天的需求被確定為約39mg/100mL(配方物)，或39-46mg/100mL(配方物)(其中也具有20％的變化)，以及2.8-4.3g/100g(蛋白質(zhì))。這表明，嬰兒需要的苯丙氨酸水平顯著地(且出人意料地)低于市售配方物和人乳中存在的苯丙氨酸水平。例如，在市售的基于牛乳的嬰兒配方物中，苯丙氨酸水平為49-65mg/100ml(73.5-97.5mg/kg/天)。ESPGHAN推薦(Koletzko，2005)苯丙氨酸為81mg/100kcal。因嬰兒配方物提供66kcal/100ml，結(jié)果造成推薦的攝入量為53.5mg苯丙氨酸每100ml或80.2mg/kg/天(當(dāng)給定150ml/kg/天時(shí))。WHO/FAO/UNU聯(lián)合專家委員會(huì)為最大一個(gè)月大的嬰兒推薦的總芳族氨基酸為162mg/kg/天，其中單獨(dú)的苯丙氨酸和酪氨酸需求分別為72mg/kg/天和90mg/kg/天。

本發(fā)明人還發(fā)現(xiàn)，當(dāng)開(kāi)發(fā)嬰兒配方物時(shí)，需要主要考慮蛋白質(zhì)的氨基酸組成而非絕對(duì)的蛋白質(zhì)水平。這些認(rèn)識(shí)在下文的實(shí)驗(yàn)部分進(jìn)一步詳述。

基于這些發(fā)現(xiàn)，發(fā)明人已開(kāi)發(fā)了這樣的蛋白質(zhì)配方物，其具有優(yōu)化的苯丙氨酸含量，更優(yōu)選還具有優(yōu)化的色氨酸、蘇氨酸和大量中性氨基酸(LNAA)含量，包括含有完整蛋白質(zhì)、水解蛋白質(zhì)、蛋白質(zhì)級(jí)分、游離氨基酸和/或其組合的配方物。提出所述配方物可促進(jìn)平衡生長(zhǎng)和/或發(fā)育(例如腦、認(rèn)知功能、身體、身體組成)。更具體而言，基于發(fā)明人的發(fā)現(xiàn)，提出可制備具有相對(duì)于其他大量中性氨基酸(即亮氨酸、異亮氨酸、甲硫氨酸、酪氨酸和纈氨酸)而言降低水平的苯丙氨酸且優(yōu)選色氨酸的配方物，從而導(dǎo)致LNAA更少的運(yùn)輸競(jìng)爭(zhēng)和更好的生物利用度。這可引起增加的肌肉增長(zhǎng)和大腦蛋白質(zhì)合成，從而產(chǎn)生改善的嬰兒的腦生長(zhǎng)和腦發(fā)育以及認(rèn)知功能，以及產(chǎn)生改善的嬰兒身體和/或嬰兒身體組成的生長(zhǎng)或發(fā)育。

還提出，可制備具有改變的(例如降低的)總蛋白質(zhì)水平但具有優(yōu)化的氨基酸譜的這類配方物，從而滿足嬰兒的需求并因此促進(jìn)嬰兒的平衡生長(zhǎng)和/或發(fā)育，同時(shí)預(yù)防或降低該嬰兒在以后生活中患肥胖癥的風(fēng)險(xiǎn)，以及預(yù)防或降低患與肥胖相關(guān)的疾病和病癥例如代謝疾病(例如代謝綜合征、糖尿病)和心血管疾病的風(fēng)險(xiǎn)。

因此，根據(jù)本發(fā)明的一個(gè)方面，我們提供包含優(yōu)化的苯丙氨酸的量和/或比例的蛋白質(zhì)組合物。合適地，我們提供包含優(yōu)化的苯丙氨酸的量和/或比例以及優(yōu)化的色氨酸、蘇氨酸和LNAA的量和/或比例的蛋白質(zhì)組合物。所述蛋白質(zhì)組合物可包含完整蛋白質(zhì)、水解蛋白質(zhì)、蛋白質(zhì)級(jí)分、游離氨基酸和/或其組合。所述蛋白質(zhì)組合物適合于成為嬰兒配方物或后續(xù)階段配方物的一部分，且適用于人類嬰兒，優(yōu)選足月嬰兒。

基于如本文中概述的發(fā)明人的發(fā)現(xiàn)，在一些實(shí)施方案(a)中，蛋白質(zhì)組合物包含2.8-4.3g苯丙氨酸每100g蛋白質(zhì)。合適地，蛋白質(zhì)組合物包含2.9-4.1g、優(yōu)選3.0-3.9g、更優(yōu)選3.1-3.8g、甚至更優(yōu)選3.2-3.7g、還甚至更優(yōu)選3.3-3.6g、最優(yōu)選3.4-3.5g苯丙氨酸每100g蛋白質(zhì)。

與其相關(guān)地，在一些實(shí)施方案(b)中，蛋白質(zhì)組合物所包含的苯丙氨酸與大量中性氨基酸異亮氨酸、亮氨酸、纈氨酸、色氨酸、酪氨酸和甲硫氨酸——它們均存在于蛋白質(zhì)組合物中——的總和的重量比為1：7.237(0.138)至1∶10.810(0.0925)。在人乳中，Phe∶LNAA重量比為1∶6.93(0.144)(WHO/FAO/UNU，2007)。

大量中性氨基酸，包括苯丙氨酸(Phe)，競(jìng)爭(zhēng)借助L-型氨基酸載體穿過(guò)血腦屏障(BBB)的運(yùn)輸，以及在腸道-血管屏障處的運(yùn)輸(Pietz 1999)。因此，患有苯丙酮尿癥(PKU)的患者中升高的血漿Phe損害了其他LNAA的腦攝入量。PKU中升高的腦Phe和減少的LNAA的直接影響很可能是干擾腦發(fā)育和腦功能的主要原因。PKU的治療策略之一是給患者補(bǔ)充LNAA，這基于以下理論：給患者補(bǔ)充LNAA將有利地增加LNAA在血腦屏障(BBB)以及在腸道-血管屏障處的運(yùn)輸，從而分別導(dǎo)致在腦和血漿中較低的苯丙氨酸水平。目前的發(fā)現(xiàn)表明，基于嬰兒需求的比例顯著地(且出乎意料地)低于人乳中存在的比例。這些認(rèn)識(shí)可能意味著，由于更少的運(yùn)輸競(jìng)爭(zhēng)，蛋白質(zhì)沉積(protein accretion)中涉及的LNAA將具有更好的生物利用度。因此，苯丙氨酸與其他LNAA的較低比例可能引起更高的瘦體重(lean body mass)增長(zhǎng)(肌肉增長(zhǎng))以及由增加的腦蛋白質(zhì)合成而導(dǎo)致的腦發(fā)育。合適地，蛋白質(zhì)組合物所包含的苯丙氨酸與異亮氨酸、亮氨酸、纈氨酸、色氨酸、酪氨酸和甲硫氨酸的總和的重量比為1∶7.6(0.132)至1∶10.2(0.098)，更優(yōu)選的比例為1∶8.1(0.123)至1∶9.7(0.103)，甚至更優(yōu)選的比例為1∶8.3(0.120)至1∶9.6(0.104)，還甚至更優(yōu)選的比例為1∶8.4(0.119)至9.5(0.105)，最優(yōu)選的比例為1∶8.5(0.118)至1∶9.4(0.106)。

在一個(gè)示例性實(shí)施方案中，蛋白質(zhì)組合物至少符合上文所述的(a)。在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，蛋白質(zhì)組合物至少符合上文所述的(a)和(b)。所述組合物還可包括一個(gè)或多個(gè)下文概述的特征。

根據(jù)本發(fā)明的另一方面，提供一種包含如上所定義的蛋白質(zhì)組合物的配方物。另外或可選擇地，提供這樣一種配方物，其包含39-46mg苯丙氨酸每100mL配方物，和/或其提供或被配制為提供58-70mg每kg體重每天(mg/kg體重/天)的苯丙氨酸。合適地，所述配方物包含39-46mg苯丙氨酸每100mL配方物并且提供或被配制為提供58-70mg每kg體重每天(mg/kg體重/天)的苯丙氨酸。

在本發(fā)明的另一個(gè)方面，提供了一種包含蛋白質(zhì)組合物的配方物，其中所述配方物：

a)包含2.8-4.3g苯丙氨酸每100g蛋白質(zhì)；

b)包含39-46mg苯丙氨酸每100mL配方物；

c)提供或被配制為提供58-70mg/kg體重每天的苯丙氨酸；和/或

d)所包含的苯丙氨酸與異亮氨酸、亮氨酸、纈氨酸、色氨酸、酪氨酸和甲硫氨酸的總和的重量比為1∶7.237(0.138)至1∶10.810(0.0925)，優(yōu)選為1∶7.6(0.132)至1∶10.2(0.098)。

根據(jù)本發(fā)明的另一方面，提供一種如本文所定義的用于促進(jìn)、輔助或?qū)崿F(xiàn)嬰兒的平衡生長(zhǎng)或發(fā)育的配方物。還提供組合物在制備如本文所定義的用于促進(jìn)、輔助或?qū)崿F(xiàn)嬰兒的平衡生長(zhǎng)或發(fā)育的配方物中的用途。還提供一種用于促進(jìn)、輔助或?qū)崿F(xiàn)嬰兒的平衡生長(zhǎng)或發(fā)育的方法，其中所述方法包括給予嬰兒如本文所定義的配方物。

作為本發(fā)明的另一方面，提供一種如本文所定義的用于預(yù)防或降低嬰兒的不平衡生長(zhǎng)或發(fā)育的風(fēng)險(xiǎn)的配方物。還提供了組合物在制備如本文所定義的用于預(yù)防或降低嬰兒的不平衡生長(zhǎng)或發(fā)育的風(fēng)險(xiǎn)的配方物中的用途。還提供了一種用于預(yù)防或降低嬰兒的不平衡生長(zhǎng)或發(fā)育的風(fēng)險(xiǎn)的方法，其中所述方法包括給予嬰兒如本文所定義的配方物。所述配方物優(yōu)選為包含在本發(fā)明上下文中所描述的蛋白質(zhì)組合物的嬰兒配方物。

如本文中使用的，術(shù)語(yǔ)“生長(zhǎng)或發(fā)育”可指下文進(jìn)一步討論的嬰兒腦和/或嬰兒認(rèn)知功能的生長(zhǎng)和發(fā)育，和/或指下文進(jìn)一步討論的嬰兒的身體和/或嬰兒的身體組成的生長(zhǎng)和發(fā)育。

根據(jù)另一個(gè)方面，提供一種如本文所定義的用于預(yù)防或降低嬰兒在以后生活中患肥胖癥的風(fēng)險(xiǎn)的配方物。還提供了組合物在制備如本文所定義的用于預(yù)防或降低嬰兒在以后生活中患肥胖癥的風(fēng)險(xiǎn)的配方物中的用途。還提供了一種用于預(yù)防或降低嬰兒在以后生活中患肥胖癥的風(fēng)險(xiǎn)的方法，其中所述方法包括給予嬰兒本文所定義的配方物。所述配方物優(yōu)選為包含在本發(fā)明上下文中所描述的蛋白質(zhì)組合物的嬰兒配方物。

在下文中進(jìn)一步更詳細(xì)地討論本發(fā)明不同方面的蛋白質(zhì)組合物和配方物。

附圖說(shuō)明

圖1示出了如實(shí)施例1的介紹中所述的通過(guò)IAAO方法繪制的測(cè)試氨基酸的圖的實(shí)例。

圖2示出了如實(shí)施例1、特別是實(shí)施例1a所描述的在不同的苯丙氨酸攝入量下，21名足月嬰兒在呼吸中釋放¹³CO₂的速率(F¹³CO₂)。使用雙相線性回歸交叉模型，估計(jì)平均斷點(diǎn)為58mg.kg^-1.d^-1(P＜0.01，r²＝0.54)。

圖3示出了如實(shí)施例1b所描述的在不同的蘇氨酸攝入量下，32名足月嬰兒在呼吸中釋放¹³CO₂的速率(F¹³CO₂)。使用雙相線性回歸交叉模型，估計(jì)平均斷點(diǎn)為68mg·kg^-1·d^-1(P＜0.0001，r²＝0.362)。

圖4示出了如實(shí)施例1c所描述的在不同的色氨酸攝入量下，30名足月嬰兒在呼吸中釋放¹³CO₂的速率(F¹³CO₂)。使用雙相線性回歸交叉模型，估計(jì)平均斷點(diǎn)為15mg·kg^-1.d^-1(P＜0.05，r²＝0.13)。

圖5示出了實(shí)施例2中所描述的小豬研究的體重增長(zhǎng)結(jié)果，其中給小豬喂食兩種飲食之一：飲食1為未調(diào)整氨基酸的對(duì)照配方物(n＝18)；飲食2為具有如本文所定義的優(yōu)化的氨基酸組成的配方物(n＝18)，包含相對(duì)于大量中性氨基酸而言優(yōu)化量的Phe、Trp和Thr以及優(yōu)化比例的Phe和Trp。箭頭表示干預(yù)飲食的開(kāi)始。

優(yōu)選實(shí)施方式列表

1.一種包含蛋白質(zhì)組合物的配方物，其中所述配方物：

a)包含2.8-4.3g苯丙氨酸每100g蛋白質(zhì)；

b)包含39-46mg苯丙氨酸每100mL配方物；

c)提供或被配制為提供58-70mg/kg體重每天的苯丙氨酸；和/或

d)所包含的苯丙氨酸與異亮氨酸、亮氨酸、纈氨酸、色氨酸、酪氨酸和甲硫氨酸的總和的重量比為1∶7.237(0.138)至1∶10.810(0.0925)。

2.實(shí)施方案1的配方物，其包含10-12mg色氨酸每100mL配方物和/或提供或被配制為提供15-17mg/kg體重每天的色氨酸。

3.實(shí)施方案1或2的配方物，其所包含的色氨酸與異亮氨酸、亮氨酸、纈氨酸、苯丙氨酸、酪氨酸和甲硫氨酸的總和的重量比為1∶30.327(0.0330)至1∶45.304(0.0221)。

4.根據(jù)實(shí)施方案1-3中任一項(xiàng)所述的配方物，其包含45-52mg蘇氨酸每100mL配方物，和/或提供或被配制為提供68-78mg/kg體重每天的蘇氨酸。

5.根據(jù)實(shí)施方案1-4中任一項(xiàng)所述的配方物，其所包含的苯丙氨酸與蘇氨酸的比例為1∶0.959(1.042)至1∶1.433(0.698)。

6.根據(jù)實(shí)施方案1-5中任一項(xiàng)所述的配方物，其為嬰兒配方物。

7.根據(jù)實(shí)施方案6所述的配方物，其包含0.9至1.4g蛋白質(zhì)每100mL嬰兒配方物和/或1.4至2.1g蛋白質(zhì)每100kcal嬰兒配方物。

8.組合物在制備用于為嬰兒提供營(yíng)養(yǎng)的配方物中的用途，其中所述配方物為根據(jù)實(shí)施方案1-7中任一項(xiàng)所述的配方物。

9.組合物在制備用于促進(jìn)、輔助或?qū)崿F(xiàn)嬰兒的平衡生長(zhǎng)或發(fā)育和/或用于預(yù)防或降低嬰兒的不平衡生長(zhǎng)或發(fā)育的風(fēng)險(xiǎn)的配方物中的用途，其中所述配方物為根據(jù)實(shí)施方案1-7中任一項(xiàng)所述的配方物。

10.組合物在制備用于促進(jìn)、輔助或?qū)崿F(xiàn)嬰兒腦和/或嬰兒認(rèn)知功能的平衡生長(zhǎng)或發(fā)育的配方物中的用途，其中所述配方物為根據(jù)實(shí)施方案1-7中任一項(xiàng)所述的配方物。

11.組合物在制備用于促進(jìn)、輔助或?qū)崿F(xiàn)嬰兒的身體和/或嬰兒的身體組成的平衡生長(zhǎng)或發(fā)育的配方物中的用途，其中所述配方物為根據(jù)實(shí)施方案1-7中任一項(xiàng)所述的配方物。

12.組合物在制備用于預(yù)防或降低嬰兒在以后生活中患肥胖癥的風(fēng)險(xiǎn)的配方物中的用途，其中所述配方物為根據(jù)實(shí)施方案1-7中任一項(xiàng)所述的配方物。

13.實(shí)施方案8-12中任一項(xiàng)所述的用途，其中所述嬰兒為足月嬰兒。

14.用于為嬰兒提供營(yíng)養(yǎng)，和/或用于促進(jìn)、輔助或?qū)崿F(xiàn)嬰兒的平衡生長(zhǎng)或發(fā)育和/或用于預(yù)防或降低嬰兒的不平衡生長(zhǎng)或發(fā)育的風(fēng)險(xiǎn)，和/或用于預(yù)防或降低嬰兒在以后生活中患肥胖癥的風(fēng)險(xiǎn)的方法，所述方法包括給予嬰兒實(shí)施方案1-7中任一項(xiàng)所述的配方物。

15.實(shí)施方案14的方法，其用于促進(jìn)、輔助或?qū)崿F(xiàn)嬰兒腦和/或嬰兒認(rèn)知功能的平衡生長(zhǎng)或發(fā)育。

16.實(shí)施方案14的方法，其用于促進(jìn)、輔助或?qū)崿F(xiàn)嬰兒身體和/或嬰兒身體組成的平衡生長(zhǎng)或發(fā)育。

17.一種蛋白質(zhì)組合物，包含：

a)2.8-4.3g苯丙氨酸每100g蛋白質(zhì)；和/或

b)所包含的苯丙氨酸與異亮氨酸、亮氨酸、纈氨酸、色氨酸、酪氨酸和甲硫氨酸的總和的重量比為1∶7.237(0.138)至1∶10.810(0.0925)。

18.實(shí)施方案17的蛋白質(zhì)組合物，其所包含的苯丙氨酸與蘇氨酸的比例為1∶0.959(1.042)至1∶1.433(0.698)。

19.實(shí)施方案17或18的蛋白質(zhì)組合物，其包含0.7-1.1g色氨酸每100g蛋白質(zhì)。

20.實(shí)施方案17-19中任一項(xiàng)的蛋白質(zhì)組合物，其所包含的色氨酸與異亮氨酸、亮氨酸、纈氨酸、苯丙氨酸、酪氨酸和甲硫氨酸的總和的重量比為1∶30.327(0.0330)至1∶45.304(0.0221)。

21.用于為嬰兒提供營(yíng)養(yǎng)，和/或用于促進(jìn)、輔助或?qū)崿F(xiàn)嬰兒的平衡生長(zhǎng)或發(fā)育和/或用于預(yù)防或降低嬰兒的不平衡生長(zhǎng)或發(fā)育的風(fēng)險(xiǎn)，和/或用于預(yù)防或降低嬰兒在以后生活中患肥胖癥的風(fēng)險(xiǎn)的配方物，包括給予嬰兒、優(yōu)選足月嬰兒實(shí)施方案1-7中任一項(xiàng)所述的配方物。

22.用于實(shí)施方案21所述用途的配方物，其用于促進(jìn)、輔助或?qū)崿F(xiàn)嬰兒、優(yōu)選足月嬰兒的腦和/或嬰兒的認(rèn)知功能的平衡生長(zhǎng)或發(fā)育。

23.用于實(shí)施方案21所述用途的配方物，其用于促進(jìn)、輔助或?qū)崿F(xiàn)嬰兒、優(yōu)選足月嬰兒的身體和/或身體組成的平衡生長(zhǎng)或發(fā)育。

所述實(shí)施方案將在下文中詳述。

具體實(shí)施方式

蛋白質(zhì)組合物-氨基酸譜

苯丙氨酸

本發(fā)明基于：發(fā)明人通過(guò)實(shí)際測(cè)量配方物喂養(yǎng)的嬰兒的需求水平而發(fā)現(xiàn)的嬰兒對(duì)苯丙氨酸的需求，并隨后在產(chǎn)品(例如，嬰兒配方物或后續(xù)階段配方物)開(kāi)發(fā)中確定那些水平，以及開(kāi)發(fā)具有優(yōu)化的苯丙氨酸量的優(yōu)化的氨基酸譜和適合于實(shí)現(xiàn)這些氨基酸譜的配方物，所述配方物包括含有完整蛋白質(zhì)、水解蛋白質(zhì)、蛋白質(zhì)級(jí)分、游離氨基酸和/或其組合的配方物。

有趣的是，注意到，對(duì)苯丙氨酸的需求偏離所報(bào)道的人乳中的水平或市售可得的嬰兒配方物中使用的水平。因此，發(fā)明人出人意料地發(fā)現(xiàn)，足月嬰兒中蛋白質(zhì)合成(以及因此生長(zhǎng)和發(fā)育)所需要的必需氨基酸且特別是苯丙氨酸的水平在這樣的配方物攝入水平下得到滿足，其中所述攝入水平明顯不同于人乳和市售配方物中發(fā)現(xiàn)的水平，且其中苯丙氨酸和幾種其他氨基酸之間的比例明顯不同于人乳和市售配方物中發(fā)現(xiàn)的那些比例。此外，計(jì)算出的苯丙氨酸與中性氨基酸纈氨酸、亮氨酸、異亮氨酸、色氨酸、酪氨酸和甲硫氨酸之間的比例不同于人乳和/或市售可得的配方物中發(fā)現(xiàn)的比例。如上文中所述的，本發(fā)明的這些發(fā)現(xiàn)表明，基于嬰兒需求的苯丙氨酸與其他LNAA(纈氨酸、亮氨酸、異亮氨酸、色氨酸、酪氨酸和甲硫氨酸)的比例顯著地(且出人意料地)低于人乳中存在的比例。這些認(rèn)識(shí)可能意味著，通過(guò)降低苯丙氨酸相對(duì)于其他LNAA的水平，由于更小的運(yùn)輸競(jìng)爭(zhēng)，蛋白質(zhì)沉積中涉及的大量中性氨基酸將具有更好的生物利用度。因此，較低的Phe∶LNAA比例可引起瘦體重(肌肉增長(zhǎng))更高的生長(zhǎng)以及由增加的腦蛋白質(zhì)合成引起的腦發(fā)育。

此外，過(guò)高水平的苯丙氨酸可能通過(guò)影響大量中性氨基酸的攝入而干擾平衡生長(zhǎng)和/或機(jī)體組成(包括瘦體重)的發(fā)展。因此，如本文中進(jìn)一步描述的，組合物中使用新的苯丙氨酸水平和新的苯丙氨酸與中性氨基酸纈氨酸、亮氨酸、異亮氨酸、色氨酸、酪氨酸和甲硫氨酸的比例可允許形成促進(jìn)平衡生長(zhǎng)和/或發(fā)育的組合物。新的苯丙氨酸水平和基于其的新的比例也使得可有效降低嬰兒配方物中的總蛋白質(zhì)水平。

嬰兒的推薦攝入體積為150mL·kg^-1·d^-1(Shaw，2001)。通過(guò)用推薦氨基酸攝入量(以mg·kg^-1.d^-1計(jì))除以推薦的攝入體積150mL·kg^-1.d^-1再乘以100，可將該數(shù)值用于換算推薦的氨基酸攝入量。這在本文中被描述為每種氨基酸的推薦飲食攝入量，以mg(氨基酸)/100mL(嬰兒配方物)表示。該推薦飲食攝入量范圍還可換算為g(氨基酸)/100g蛋白質(zhì)的單位，通過(guò)假定蛋白質(zhì)攝入水平為0.9-1.4g(蛋白質(zhì))/100mL(嬰兒配方物)或900-1400mg(蛋白質(zhì))/100mL(嬰兒配方物)(Koletzko，2009)而換算，其蛋白質(zhì)攝入水平相當(dāng)于1.4至2.1g蛋白質(zhì)/100kcal嬰兒配方物，基于66kcal每100mL的能量水平計(jì)。

因此，隨后將58mg/kg每天的需求確定為約39mg/100mL(配方物)，或39-46mg/100mL(配方物)(也具有20％的變化)，以及2.8-4.3g/100g(蛋白質(zhì))。

因此本發(fā)明涉及一種蛋白質(zhì)組合物，其包含以下至少之一：(a)2.8-4.3g苯丙氨酸每100g蛋白質(zhì)，優(yōu)選2.9-4.1g、更優(yōu)選3.0-3.9g、更優(yōu)選3.1-3.8g、甚至更優(yōu)選3.2-3.7g、還甚至更優(yōu)選3.3-3.6g、最優(yōu)選3.4-3.5g苯丙氨酸每100g蛋白質(zhì)；和(b)苯丙氨酸與大量中性氨基酸(LNAA)異亮氨酸、亮氨酸、纈氨酸、色氨酸、酪氨酸和甲硫氨酸的總和的重量比為1∶7.237(0.138)至1∶10.810(0.0925)，優(yōu)選1∶7.6(0.132)至1∶10.2(0.098)，更優(yōu)選比例為1∶8.1(0.123)至1∶9.7(0.103)，甚至更優(yōu)選比例為1∶8.3(0.120)至1∶9.6(0.104)，還甚至更優(yōu)選比例為1∶8.4(0.119)至9.5(0.105)，最優(yōu)選比例為1∶8.5(0.118)至1∶9.4(0.106)。

最優(yōu)選地，本發(fā)明的組合物符合(a)和(b)兩者。

色氨酸

本發(fā)明進(jìn)一步確定了嬰兒的色氨酸需求為15mg·kg^-1·d^-1，且隨后將其確定為10-12mg/100mL(配方物)和0.7-1.1g/100g(蛋白質(zhì))。這個(gè)發(fā)現(xiàn)也不同于通常教導(dǎo)的具有增高水平的色氨酸的嬰兒配方物對(duì)嬰兒有益的文獻(xiàn)(Trabulsi，2011；和2008)。當(dāng)給定150mL·kg^-1.d^-1時(shí)，市售配方物通常提供的色氨酸(Trp)為24-32mg.kg^-1.d^-1(Viadel，2000)。這表明，嬰兒需要的色氨酸水平顯著地(且出人意料地)低于市售配方物中存在的那些，且該認(rèn)識(shí)可用于甚至進(jìn)一步優(yōu)化配方物。

因此，在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，蛋白質(zhì)組合物還包含0.7-1.1g色氨酸每100g蛋白質(zhì)。優(yōu)選地，蛋白質(zhì)組合物包含至多1.0g色氨酸每100g蛋白質(zhì)，更優(yōu)選至多0.9g色氨酸每100g蛋白質(zhì)。優(yōu)選蛋白質(zhì)組合物包含至少0.8g色氨酸每100g蛋白質(zhì)。

人乳中色氨酸與纈氨酸、亮氨酸、異亮氨酸、苯丙氨酸、酪氨酸和甲硫氨酸的總和的重量比平均為1∶18.6(0.054)(WHO/FAO/UNU，2007)，其是目前市場(chǎng)上大多數(shù)市售產(chǎn)品的參考值。本發(fā)明人發(fā)現(xiàn)，如果該重量比甚至更多地降低，則配方物甚至可被進(jìn)一步地優(yōu)化。因此，似乎如果待開(kāi)發(fā)的嬰兒配方物達(dá)到基于更早的出版物和人乳中的值的更高的比例，則可能存在配方物包含過(guò)多色氨酸的風(fēng)險(xiǎn)。

因此，在另一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案中，蛋白質(zhì)組合物所包含的色氨酸與異亮氨酸、亮氨酸、纈氨酸、苯丙氨酸、酪氨酸和甲硫氨酸的總和的重量比為1∶30.327(0.0330)至1∶45.304(0.0221)，優(yōu)選為1∶30.5(0.0328)至1∶44.0(0.0227)。合適地，蛋白質(zhì)組合物所包含的色氨酸與異亮氨酸、亮氨酸、纈氨酸、苯丙氨酸、酪氨酸和甲硫氨酸的總和的重量比為1∶31.0(0.0323)至1∶42.5(0.0235)，甚至更合適地，重量比為1∶32.0(0.0313)至1∶40.5(0.0247)，還甚至更合適地為1∶34.0(0.0294)至1∶40.0(0.0250)，最合適的色氨酸與異亮氨酸、亮氨酸、纈氨酸、苯丙氨酸、酪氨酸和甲硫氨酸的總和的重量比為1∶36.0(0.0278)至1∶39.0(0.0256)。

合適地，本發(fā)明的蛋白質(zhì)組合物包含上述色氨酸水平和色氨酸相對(duì)于其他LNAA的重量比，例如，蛋白質(zhì)組合物包含0.7-1.1g色氨酸每100g蛋白質(zhì)且所包含的色氨酸與異亮氨酸、亮氨酸、纈氨酸、苯丙氨酸、酪氨酸和甲硫氨酸的總和的重量比為1∶30.327(0.0330)至1∶45.304(0.0221)，優(yōu)選為1∶30.5(0.0328)至1∶44.0(0.0227)。合適地，蛋白質(zhì)組合物所包含的色氨酸與異亮氨酸、亮氨酸、纈氨酸、苯丙氨酸、酪氨酸和甲硫氨酸的總和的重量比為1∶31.0(0.0323)至1∶42.5(0.0235)，甚至更合適地，重量比為1∶32.0(0.0313)至1∶40.5(0.0247)，還甚至更合適地為1∶34.0(0.0294)至1∶40.0(0.0250)，最合適地，色氨酸與異亮氨酸、亮氨酸、纈氨酸、苯丙氨酸、酪氨酸和甲硫氨酸的總和的重量比為1：36.0(0.0278)至1∶39.0(0.0256)。

5-羥色胺的形成需要色氨酸。5-羥色胺是一種神經(jīng)遞質(zhì)，在大腦中起著重要作用并有助于將信息從大腦的一部分傳遞至另一部分。大多數(shù)腦細(xì)胞直接或間接地與5-羥色胺相關(guān)，包括與情緒、食欲、睡眠、記憶、學(xué)習(xí)和一些社會(huì)行為相關(guān)的細(xì)胞。已證明，飲食色氨酸攝入量調(diào)節(jié)嬰兒的睡眠模式。考慮到色氨酸在5-羥色胺通路中的作用，本發(fā)明人關(guān)于色氨酸水平的發(fā)現(xiàn)可表明，嬰兒身體的生長(zhǎng)不需要顯著水平的色氨酸，因此，任何過(guò)量的色氨酸均可導(dǎo)致腦中更高水平的5-羥色胺。高5-羥色胺水平是不期望的，因?yàn)槠淇刹焕赜绊懫べ|(zhì)發(fā)育(Riccio，2011)，從而增加在以后生活中患精神疾病的風(fēng)險(xiǎn)。高5-羥色胺水平與情感障礙、抑郁和精神分裂癥的風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)。在動(dòng)物研究中，高的、長(zhǎng)期的色氨酸飲食攝入也與胰島素敏感度相關(guān)(Koopmans，2009)。

由于中性氨基酸與色氨酸通過(guò)血腦屏障發(fā)生攝入競(jìng)爭(zhēng)，也稱為運(yùn)輸競(jìng)爭(zhēng)(1983；和Heine，1999)，因此新的認(rèn)識(shí)可能對(duì)嬰兒的腦發(fā)育有意義。此外，與上文中所述的苯丙氨酸的情況類似，由于來(lái)自色氨酸的運(yùn)輸競(jìng)爭(zhēng)減小，蛋白質(zhì)沉積中涉及的大量中性氨基酸將具有更好的生物利用度(Cansev，1997)。因此，更低的Trp：LNAA比例可引起瘦體重(肌肉增長(zhǎng))更高的生長(zhǎng)以及由增加的腦蛋白質(zhì)合成引起的腦發(fā)育。

考慮到色氨酸及其代謝物在食欲和食物攝入調(diào)節(jié)中的作用(1983)，其還可對(duì)肥胖癥具有影響。這構(gòu)成了許多出版物和嬰兒配方物的理論，即專注于降低蛋白質(zhì)水平(以避免不必要的代謝負(fù)擔(dān))，同時(shí)為嬰兒提供恰當(dāng)量的色氨酸，這主要通過(guò)豐富乳清-成分例如α乳清蛋白而實(shí)現(xiàn)(Heine，1996；和Lien，2003)。

成人中胰島素對(duì)包含碳水化合物的膳食的反應(yīng)將誘導(dǎo)大量中性氨基酸向肌肉組織轉(zhuǎn)移，其結(jié)果是產(chǎn)生較高的血漿色氨酸與大量中性氨基酸的比例，從而增強(qiáng)色氨酸向腦的轉(zhuǎn)移(Lien，2003)。然而，嬰兒具有較高水平的胰高血糖素和腎上腺素，這限制了胰島素引起的大量中性氨基酸向肌肉組織的流動(dòng)。結(jié)合較低的肌肉量與較高的每千克體重的蛋白質(zhì)攝入量，已說(shuō)明嬰兒更嚴(yán)重地依賴色氨酸相對(duì)于大量中性氨基酸的飲食平衡，以維持充足的腦色氨酸攝入(Lien，2003)。

因此，現(xiàn)認(rèn)為，在優(yōu)化的平衡水平的中性氨基酸的情況下，考慮配方物中色氨酸的水平是有益的。當(dāng)與人乳或市售可得的配方物中發(fā)現(xiàn)的氨基酸譜相比時(shí)，似乎本發(fā)明的色氨酸結(jié)果可支持更低的中性氨基酸水平，這體現(xiàn)在本發(fā)明確定的氨基酸譜中。

蘇氨酸

本發(fā)明人進(jìn)一步確定了嬰兒對(duì)蘇氨酸的需求為68mg·kg^-1.d^-1，且隨后將其確定為45-54mg/100mL(配方物)和3.2-5.0g/100g(蛋白質(zhì))。當(dāng)給定150mL·kg^-1·d^-1時(shí)，市售配方物通常提供的蘇氨酸為105-125mg·kg^-1·d^-1(Viadel，2000)。這表明，嬰兒需要的蘇氨酸水平顯著地(且出乎意料地)低于市售配方物中存在的水平。

因此，在另一個(gè)實(shí)施方案中，蛋白質(zhì)組合物所包含的苯丙氨酸與蘇氨酸的重量比為1∶0.959(1.042)至1∶1.433(0.698)。在人乳中，苯丙氨酸：蘇氨酸比例為1∶1.05(0.955)(WHO 2007)，但是發(fā)明人發(fā)現(xiàn)實(shí)際上這些比例可以降低。優(yōu)選地，蛋白質(zhì)組合物所包含的苯丙氨酸與蘇氨酸的重量比為1∶1.00(1.000)至1∶1.430(0.699)，更優(yōu)選為1∶1.025(0.976)至1∶1.410(0.709)，甚至更優(yōu)選為1∶1.045(0.957)至1∶390(0.719)，甚至更優(yōu)選為1∶1.050(0.952)至1∶1.370(0.730)，還甚至更優(yōu)選為1∶1.055(0.948)至1∶1.350(0.741)，最優(yōu)選為1∶1.060(0.943)至1∶1.330(0.752)。

飲食中的蘇氨酸降低患有高苯丙氨酸血癥的患者的血漿苯丙氨酸水平。高蘇氨酸血癥(hyperthreoninemia)與癲癇發(fā)作和生長(zhǎng)遲緩(Reddi，1978)以及其他不期望的病癥(包括先天性黑蒙病)相關(guān)(Hayasaka，1986)。因此，市售的基于乳制品的配方物通常使用酸乳清以降低高蘇氨酸血癥的風(fēng)險(xiǎn)(Rigo，2001)。然而，由于本發(fā)明確定的蘇氨酸需求似乎甚至低于預(yù)期是安全的目前配方物的蘇氨酸水平，因此仍舊存在這樣的風(fēng)險(xiǎn)，即嬰兒通過(guò)目前的市售配方物獲得多于其需求的蘇氨酸。此外，據(jù)報(bào)道，相比于人乳喂養(yǎng)的嬰兒，采用配方物喂養(yǎng)的嬰兒具有更低的氧化蘇氨酸的能力(Darling，1999)。另外，使用酸乳清(以降低嬰兒配方物中的蘇氨酸水平)也將導(dǎo)致更高的色氨酸水平，與現(xiàn)有觀點(diǎn)相反，這被認(rèn)為是不期望的(見(jiàn)下文)。

已表明，過(guò)多的蘇氨酸飲食含量(即，比人乳和目前的市售配方物更高的水平)可提高多種組織(包括腦)中的蘇氨酸水平和甘氨酸水平(Castagné，1993；和Boehm，1998)。腦中甘氨酸水平的提高被認(rèn)為可影響腦中的神經(jīng)遞質(zhì)平衡，這可對(duì)腦發(fā)育具有不利影響(Boehm，1998)。

因此，本發(fā)明涉及包含滿足嬰兒需求但不明顯超過(guò)這些需求的蘇氨酸水平的蛋白質(zhì)組合物和嬰兒配方物。現(xiàn)認(rèn)為，這樣的蛋白質(zhì)組合物和配方物可促進(jìn)嬰兒的平衡的腦發(fā)育。

因此，本發(fā)明的一個(gè)方面提供一種蛋白質(zhì)組合物，其包含(a)2.8-4.3g苯丙氨酸每100g蛋白質(zhì)和/或包括(b)苯丙氨酸與大量中性氨基酸異亮氨酸、亮氨酸、纈氨酸、色氨酸、酪氨酸和甲硫氨酸——它們均存在于蛋白質(zhì)組合物中——的總和的重量比為1∶7.237(0.138)至1∶10.810(0.0925)，還包括上文中所定義的色氨酸和/或蘇氨酸水平，以絕對(duì)值的方式和/或以與其他氨基酸(包括苯丙氨酸)的重量比的方式表示。合適地，本發(fā)明提供一種蛋白質(zhì)組合物，其包括(a)、(b)以及如上文中定義的色氨酸和/或蘇氨酸水平。

蛋白質(zhì)組合物和嬰兒配方物

本發(fā)明的蛋白質(zhì)組合物可包含完整蛋白質(zhì)、水解蛋白質(zhì)、蛋白質(zhì)級(jí)分、游離氨基酸和/或其組合。

蛋白質(zhì)組合物旨在合適地為嬰兒配方物或后續(xù)階段配方物的一部分，且其旨在適用于人類嬰兒，最適用于人類足月嬰兒。因此，本發(fā)明還提供包含本發(fā)明的蛋白質(zhì)組合物的嬰兒配方物。

本發(fā)明的任何方面的蛋白質(zhì)組合物或配方物可包含的必需氨基酸與非必需氨基酸的比例為40-60∶40-60，合適地為45-55∶45-55，甚至更合適地為48-52∶48-52。

配方物

本發(fā)明的另一方面提供一種包含蛋白質(zhì)組合物的配方物，其中所述配方物：

a)包含2.8-4.3g苯丙氨酸每100g蛋白質(zhì)；

b)包含39-46mg苯丙氨酸每100mL配方物；

c)提供或被配制為提供58-70mg/kg體重每天的苯丙氨酸；和/或

d)所包含的苯丙氨酸與異亮氨酸、亮氨酸、纈氨酸、色氨酸、酪氨酸和甲硫氨酸的總和的重量比為1∶7.237(0.138)至1∶10.810(0.0925)，優(yōu)選1∶7.6(0.132)至1∶10.2(0.098)。

在一個(gè)示例性實(shí)施方案中，配方物至少符合(a)。在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，配方物至少符合(a)和(b)兩者，至少符合(a)和(c)兩者，至少符合(a)和(d)兩者，或至少符合(a)、(b)和(c)或(a)、(c)和(d)。在另一實(shí)施方案中，配方物包括(a)、(b)、(c)和(d)。

優(yōu)選地，配方物包含39-45mg苯丙氨酸每100mL配方物，更優(yōu)選40-43mg苯丙氨酸每100mL配方物，最優(yōu)選40-42mg苯丙氨酸每100mL配方物。

優(yōu)選地，配方物提供或被配制為提供58-69mg/kg體重/天、更優(yōu)選為58-67mg/kg體重/天、最優(yōu)選為59-65mg/kg體重/天的苯丙氨酸。

在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，配方物包含如在上文中關(guān)于蛋白質(zhì)組合物所描述的苯丙氨酸與蘇氨酸的比例和/或蘇氨酸的量。

合適地，配方物所包含的蘇氨酸的量為45-52mg/100mL配方物，更合適地為45-50mg/100mL配方物，最合適地為45-47mg/100mL配方物。合適地，配方物提供或被配制為提供的蘇氨酸的量為每千克嬰兒體重每天68-82mg、更合適地為68-78mg、甚至更合適地為68-75mg，最合適地為70-75mg每kg體重每天。

在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，配方物包含在上文中關(guān)于蛋白質(zhì)組合物所表示的色氨酸與其他LNAA的比例和/或色氨酸的量。

合適地，配方物所包含的色氨酸的量為10-12mg/100mL配方物，更合適地為10-11mg/100mL配方物，最合適地為10-10.5mg/100mL配方物。合適地，配方物提供或被配制為提供的色氨酸的量為每千克嬰兒體重每天15-18mg、更合適地為15-17mg、最合適地為15-16mg。

合適地，配方物所包含的苯丙氨酸和酪氨酸的總和的量為93-123mg/100mL配方物，更合適地為98-118mg/100mL配方物，甚至更合適地為103-113mg/100mL配方物，最合適地為108mg/100mL配方物。合適地，配方物提供或被配制為提供的苯丙氨酸和酪氨酸的總量為每千克嬰兒體重每天152-172mg、更合適地為157-167mg、甚至更合適地為160-164mg，最合適地為162mg每千克體重每天。

本發(fā)明的任何方面的蛋白質(zhì)組合物或配方物可旨在作為嬰兒的完全營(yíng)養(yǎng)物。合適地，本發(fā)明的任何方面的配方物旨在用于足月嬰兒。合適地，本發(fā)明的任何方面的配方物旨在用于人類嬰兒。更合適地，本發(fā)明的任何方面的配方物旨在用于人類足月嬰兒。在本發(fā)明的上下文中，“人類足月嬰兒”為在37周妊娠、優(yōu)選37-42周妊娠之后誕生的人類嬰兒。

本發(fā)明的配方物可包含腸內(nèi)組合物，即，腸內(nèi)給予(例如口服)的任何組合物。如本文中使用的，術(shù)語(yǔ)“腸內(nèi)”旨在指直接遞送至受試者的胃腸道內(nèi)(例如，口服或通過(guò)通過(guò)軟管、導(dǎo)管或氣孔)。

本發(fā)明的配方物可為適合于給予嬰兒的形式或?yàn)樵谂c水性液體混合之后適合于給予嬰兒的形式。在一些實(shí)施方案中，配方物可被配制為以液體形式給予。在一些實(shí)施方案中，配方物可包含適合于在與水溶液(例如與水)復(fù)原之后制備液體組合物的粉末。配方物可被制成包裝的粉末組合物的形式，其中所述包裝具有將粉末與合適量的水溶液混合從而產(chǎn)生液體組合物的說(shuō)明。在一些其他實(shí)施方案中，配方物可包含即用型流質(zhì)食品(例如，為即食型流質(zhì)形式)。包裝好的即用型流質(zhì)食品可包括比待復(fù)原的粉末更少的制備步驟，并因此可減少被有害微生物污染的機(jī)會(huì)。

本發(fā)明的配方物可包含嬰兒配方物或后續(xù)階段配方物。嬰兒配方物通常旨在用于0至6個(gè)月大的嬰兒的嬰兒配方物，盡管其也可用于描述旨在用于0至12個(gè)月大的嬰兒的嬰兒配方物。后續(xù)階段配方物通常旨在用于6至12個(gè)月大的嬰兒。因此，如本文中使用的術(shù)語(yǔ)“配方物”和“嬰兒配方物”是指旨在用于0至12個(gè)月大、更合適地為0至6個(gè)月大的嬰兒的配方物。合適地，配方物不包含人乳或不由人乳組成。

配方物可包含低水平的蛋白質(zhì)，其中“低水平”是指蛋白質(zhì)攝入水平為0.9至1.4g蛋白質(zhì)每100mL的嬰兒配方物。0.9至1.4g蛋白質(zhì)每100mL嬰兒配方物的蛋白質(zhì)攝入水平相當(dāng)于1.4至2.1g蛋白質(zhì)每100kcal的嬰兒配方物，基于66kcal每100mL的能量水平計(jì)。因此，所述配方物包含0.9至1.4g蛋白質(zhì)每100mL嬰兒配方物(1.4-2.1g蛋白質(zhì)每100kcal)，合適地為0.9-1.3g蛋白質(zhì)每100mL嬰兒配方物(1.2-2.0g蛋白質(zhì)每100kcal)，更合適地為0.9-1.2g蛋白質(zhì)每100mL嬰兒配方物(1.4-1.8g蛋白質(zhì)每100kcal)，甚至更合適地為0.9-1.15g蛋白質(zhì)每100mL嬰兒配方物(1.4-1.7g蛋白質(zhì)每100kcal)，還甚至更合適地為0.95-1.1g蛋白質(zhì)每100mL嬰兒配方物(1.4-1.7g蛋白質(zhì)每100kcal)，最合適地為0.95-1.05g蛋白質(zhì)每100mL嬰兒配方物(1.4-1.6g蛋白質(zhì)每100kcal)。

配方物還可包含脂質(zhì)、碳水化合物、維生素和/或礦物質(zhì)。在一些實(shí)施方案中，配方物可包含5-50en％的脂質(zhì)、5-50en％的蛋白質(zhì)、15-90en％的碳水化合物。合適地，配方物可包含35-50en％的脂質(zhì)、7.5-12.5en％的蛋白質(zhì)以及35-80en％的碳水化合物(en％為能量百分比的縮寫(xiě)并代表對(duì)配方物的總熱值有貢獻(xiàn)的各組分的相對(duì)量)。

配方物還可包含不易消化的寡糖。合適地，不易消化的寡糖可選自半乳糖寡糖、果寡糖和酸性寡糖。這些寡糖是本領(lǐng)域技術(shù)人員所熟知的。

配方物還可包含多不飽和的脂肪酸(PUFA)。合適地，PUFA可選自α-亞麻酸(ALA)、亞油酸(LA)、二十碳五烯酸(EPA)、二十二碳六烯酸(DHA)、花生四烯酸(ARA)和二十二碳五烯酸(DPA)。合適地，PUFA可為長(zhǎng)鏈多不飽和脂肪酸(LCPUFA)(例如，EPA、DHA、ARA、DPA)。這些PUFA是本領(lǐng)域技術(shù)人員所熟知的。

配方物還可包含益生菌(probiotic)。合適的益生菌為本領(lǐng)域技術(shù)人員所熟知的。益生菌可包含產(chǎn)生乳酸的細(xì)菌。益生菌可包含乳桿菌屬(Lactobacillus)種。所述益生菌可包含鼠李糖乳桿菌(Lactobacillus rhamnosus)菌株(包括鼠李糖乳桿菌(L.rhamnosus)GG，也稱為“LGG”)、唾液乳桿菌(Lactobacillus salivarius)菌株、干酪乳桿菌(Lactobacillus casei)菌株、副干酪乳桿菌(Lactobacillus paracasei)菌株(包括副干酪乳桿菌(L.paracasei)F19)、嗜酸乳桿菌(Lactobacillus acidophilus)菌株、羅伊乳桿菌(Lactobacillus reuteri)菌株和/或瑞士乳桿菌(Lactobacillus helveticus)菌株。益生菌可包含雙歧桿菌屬(Bifidobacterium)種。益生菌可包含長(zhǎng)雙歧桿菌(Bifidobacterium longum)菌株、嬰兒雙歧桿菌(Bifidobacterium infantis)菌株、短雙歧桿菌(Bifidobacterium breve)菌株(包括短雙歧桿菌(B.breve)M-16V和短雙歧桿菌BbC50)、動(dòng)物雙歧桿菌(Bifidobacterium animalis)菌株(包括動(dòng)物雙歧桿菌乳酸菌亞種(B.animalis subsp.lactis)，包括亞種乳酸菌BB-12和亞種乳酸菌Bi-07)和/或兩歧雙歧桿菌(Bifidobacterium bifidum)菌株。在一些實(shí)施方案中，益生菌可為有活性的或沒(méi)有活性的。如本文使用的，術(shù)語(yǔ)“有活性的”指的是活的微生物。術(shù)語(yǔ)“沒(méi)有活性的”或“沒(méi)有活性的益生菌”意指無(wú)生命的益生菌微生物、它們的細(xì)胞組分及其代謝物。所述沒(méi)有活性的益生菌可被加熱滅活或以其他方式失活但保留有利地影響宿主健康的能力。所述益生菌可為天然存在的、合成的或通過(guò)有機(jī)體的基因操作開(kāi)發(fā)的，無(wú)論這樣的新來(lái)源是現(xiàn)在已知的還是后期開(kāi)發(fā)的。合適地，配方物不包含釀酒酵母菌。

配方物可包含發(fā)酵的或非發(fā)酵的組合物。微生物發(fā)酵導(dǎo)致pH降低。作為非發(fā)酵的組合物，配方物的pH可高于5.5，例如為6.0，例如為6.5(例如，以減少對(duì)牙齒的傷害)。該pH可合適地為6至8。

配方物可被配制以減少大便不調(diào)(例如，便硬、大便體積不足、腹瀉)，其是許多嬰兒的主要問(wèn)題。配方物可以以重量摩爾滲透壓濃度為50-500mθsm/kg，例如為100-400mθsm/kg的液體配方物形式給予。

配方物可以以粘度為1-60mPa.s、例如為1-20mPa.s、例如為1-10mPa.s、例如為1-6mPa.s的液體配方物的形式給予。低粘度確保該液體的適當(dāng)給予，例如適當(dāng)?shù)赝ㄟ^(guò)奶瓶奶嘴上的小孔。此外，此粘度與人乳的粘度十分類似。此外，低粘度導(dǎo)致正常的胃排空和更好的能量攝入，這對(duì)需要能量以進(jìn)行最佳生長(zhǎng)和發(fā)育的嬰兒是必需的。所述液體的粘度可使用Physica Rheometer MCR 300(Physica Messtechnik GmbH，Ostfilden，德國(guó))在20℃下在95s^-1的剪切速率下測(cè)定。

可配制配方物，以使其不具有過(guò)高的熱量密度。因此，配方物(液體形式)的熱量密度可為0.1-2.5kcal/mL，例如熱量密度為0.4-1.2kcal/mL，例如為0.55和0.75kcal/mL。

配方物可具有長(zhǎng)保質(zhì)期。例如，當(dāng)其為液體、即食形式或當(dāng)其為粉末形式時(shí)，其可在室溫下穩(wěn)定存放至少6個(gè)月，例如至少12個(gè)月。

蛋白質(zhì)組合物-來(lái)源

本發(fā)明的蛋白質(zhì)組合物可包含完整蛋白質(zhì)、水解蛋白質(zhì)、蛋白質(zhì)級(jí)分、游離氨基酸和/或其組合，使得所述蛋白質(zhì)組合物包含本發(fā)明的任何方面的氨基酸譜。

如本文中使用的，術(shù)語(yǔ)“完整蛋白質(zhì)”是指任何形式的完整蛋白質(zhì)，包括但不限于蛋白質(zhì)濃縮物和/或蛋白質(zhì)分離物，以及其他形式的完整蛋白質(zhì)。

如本文中使用的，術(shù)語(yǔ)“水解蛋白質(zhì)”是指部分和/或大量水解的蛋白質(zhì)。合適地，本發(fā)明的蛋白質(zhì)組合物包含水解度為5％-25％、更合適地為7.5％-21％、最合適地為10％-20％的水解蛋白質(zhì)。水解度被定義為已被酶法水解破壞的肽鍵的百分?jǐn)?shù)，其中100％為存在的全部可能的肽鍵。一種制備水解蛋白質(zhì)的合適方法記載于WO 2001/041581中，其全部?jī)?nèi)容以引證的方式納入本文。使用這些蛋白質(zhì)可降低嬰兒的過(guò)敏反應(yīng)。

蛋白質(zhì)組合物可包含任何合適的完整蛋白質(zhì)、水解蛋白質(zhì)、蛋白質(zhì)級(jí)分、游離氨基酸和/或其組合，其選擇它們以滿足如本文所定義的蛋白質(zhì)組合物的氨基酸譜的要求。例如，如在其他部分所討論的，本發(fā)明人已證明了，相對(duì)于人乳和/或市售可得的配方物中發(fā)現(xiàn)的那些氨基酸的水平，期望降低苯丙氨酸水平且任選地降低色氨酸和蘇氨酸的水平，和/或期望提供與人乳和/或市售可得的配方物中發(fā)現(xiàn)的苯丙氨酸與亮氨酸、異亮氨酸、酪氨酸、甲硫氨酸、色氨酸和纈氨酸的總和的重量比不同的苯丙氨酸與亮氨酸、異亮氨酸、酪氨酸、甲硫氨酸、色氨酸和纈氨酸的總和的重量比。在選擇合適的蛋白質(zhì)組合物時(shí)，應(yīng)考慮到本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的其他考慮因素。例如，一些蛋白質(zhì)來(lái)源在不同的蛋白質(zhì)批次之間表現(xiàn)出高水平的變化，這可歸因于蛋白質(zhì)來(lái)源的遺傳背景和季節(jié)變化。此外，如果發(fā)酵微生物仍存在于組合物中且被認(rèn)為不利于所述組合物的目的，則通過(guò)使用一些微生物發(fā)酵制備的蛋白質(zhì)組合物可能是不合適的。這些選擇的考慮因素是本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的。

在一些實(shí)施方案中，蛋白質(zhì)組合物包含完整蛋白質(zhì)和游離氨基酸。在一些實(shí)施方案中，蛋白質(zhì)組合物包含水解蛋白質(zhì)和/或蛋白質(zhì)級(jí)分和游離氨基酸。在一些實(shí)施方案中，蛋白質(zhì)組合物包含游離氨基酸。在一些實(shí)施方案中，蛋白質(zhì)組合物基本上由游離氨基酸組成或由游離氨基酸組成。

蛋白質(zhì)組合物可包含非人類的動(dòng)物蛋白質(zhì)(例如牛奶蛋白，包括酪蛋白和乳清蛋白、肉蛋白和卵蛋白)、非動(dòng)物蛋白質(zhì)、乳蛋白、非牛乳蛋白、非乳蛋白、植物蛋白、藻蛋白、任何這些蛋白質(zhì)的水解物、任何這些蛋白質(zhì)的級(jí)分、游離氨基酸和/或任何這些氨基酸來(lái)源的組合。

在一些實(shí)施方案中，蛋白質(zhì)組合物包含動(dòng)物蛋白質(zhì)和非動(dòng)物蛋白質(zhì)，以及任選的游離氨基酸。動(dòng)物蛋白質(zhì)和/或非動(dòng)物蛋白質(zhì)可包含完整蛋白質(zhì)、蛋白質(zhì)水解物或蛋白質(zhì)級(jí)分。合適地，蛋白質(zhì)組合物包含乳蛋白和非動(dòng)物蛋白質(zhì)，以及任選的游離氨基酸。蛋白質(zhì)組合物可包含乳蛋白和植物蛋白，以及任選地游離氨基酸。乳蛋白和/或植物蛋白可包含完整蛋白質(zhì)、蛋白質(zhì)水解物或蛋白質(zhì)級(jí)分。蛋白質(zhì)組合物可包含乳蛋白和藻蛋白，以及任選的游離氨基酸。乳蛋白和/或藻蛋白可包含完整蛋白質(zhì)、蛋白質(zhì)水解物或蛋白質(zhì)級(jí)分。蛋白質(zhì)組合物可包含非牛乳蛋白和植物蛋白，以及任選的游離氨基酸。非牛乳蛋白和/或植物蛋白可包含完整蛋白質(zhì)、蛋白質(zhì)水解物或蛋白質(zhì)級(jí)分。蛋白質(zhì)組合物可包含非牛乳蛋白和藻蛋白，以及任選的游離氨基酸。非牛乳蛋白和/或藻蛋白可包含完整蛋白質(zhì)、蛋白質(zhì)水解物或蛋白質(zhì)級(jí)分。

在一些實(shí)施方案中，蛋白質(zhì)組合物不包含來(lái)自動(dòng)物乳(例如，乳制品)的蛋白質(zhì)。更合適地，蛋白質(zhì)組合物不包含來(lái)自牛的蛋白質(zhì)(例如，牛乳蛋白)和/或不包含來(lái)自山羊的蛋白質(zhì)(例如，山羊乳蛋白)。在一些實(shí)施方案中，蛋白質(zhì)組合物并非僅包含酸乳清(例如，由酸乳清組成)。更合適地，蛋白質(zhì)組合物不包含酸乳清。在一些實(shí)施方案中，蛋白質(zhì)組合物并非僅包含α-乳清蛋白(例如，由α-乳清蛋白組成)。更合適地，蛋白質(zhì)組合物不包含α-乳清蛋白。

在一些實(shí)施方案中，蛋白質(zhì)組合物不包含大豆蛋白。

合適地，蛋白質(zhì)組合物包含至少40％、50％、60％、70％、80％、90％或95％(或之間的任何整數(shù))的氨基酸來(lái)源，所述氨基酸來(lái)源包含完整蛋白質(zhì)、水解蛋白質(zhì)、蛋白質(zhì)級(jí)分，以使蛋白質(zhì)組合物包含少于5％、10％、20％、30％、40％、50％或60％(或之間的任何整數(shù))的游離氨基酸。最合適地，蛋白質(zhì)組合物包含至少60％的氨基酸來(lái)源，所述氨基酸來(lái)源包含完整蛋白質(zhì)、水解蛋白質(zhì)、蛋白質(zhì)級(jí)分，以使蛋白質(zhì)組合物包含40％或更少的游離氨基酸。

本文全文(說(shuō)明書(shū)和權(quán)利要求書(shū))中的參照是氨基酸的重量單位(毫克或克)。當(dāng)表示每重量單位的蛋白質(zhì)(例如，每100g蛋白質(zhì))時(shí)，應(yīng)注意，該表述是指氨基酸相對(duì)于蛋白質(zhì)重量的相對(duì)重量，其中蛋白質(zhì)重量意指所有蛋白質(zhì)物質(zhì)的重量。

此外，當(dāng)本文全文(說(shuō)明書(shū)和權(quán)利要求書(shū))中的參照為氨基酸的重量單位(毫克或克)時(shí)，應(yīng)注意，這些單位是氨基酸的蛋白質(zhì)當(dāng)量重量(即蛋白質(zhì)中存在的氨基酸重量)。因此，當(dāng)在本發(fā)明中使用游離氨基酸時(shí)，必須考慮當(dāng)由游離氨基酸形成蛋白質(zhì)時(shí)發(fā)生的脫水合成反應(yīng)。因此，如果在本發(fā)明中使用游離氨基酸，則需要的游離氨基酸的重量比蛋白質(zhì)當(dāng)量重量高17％(如本文中表示)。舉例說(shuō)明，如果本文中所述的本發(fā)明的蛋白質(zhì)組合物需要15mg色氨酸，則這指的是存在于蛋白質(zhì)中的15mg色氨酸，其通過(guò)17.55mg游離氨基酸形式的色氨酸來(lái)滿足。這樣的計(jì)算和換算是本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的。

用于蛋白質(zhì)組合物的合適的氨基酸來(lái)源可包括，但不限于，牛乳蛋白、乳清(包括酸乳清、甜乳清和富含α乳清蛋白的乳清)、α乳清蛋白、β乳球蛋白、糖大分子肽、酪蛋白(包括β括酪蛋白)、脫脂乳、乳鐵蛋白、初乳、山羊乳蛋白、驢乳蛋白、水牛乳蛋白、魚(yú)蛋白、雞肉蛋白、豬肉蛋白、大豆蛋白(包括大豆蛋白分離物)、豌豆蛋白(包括豌豆蛋白分離物)、小麥蛋白、稻蛋白、米糠、馬鈴薯蛋白(包括馬鈴薯蛋白分離物)、另一種植物蛋白，以及任何這些蛋白質(zhì)的級(jí)分、任何這些蛋白質(zhì)的水解產(chǎn)物和游離氨基酸(包括由氨基酸來(lái)源分離出的氨基酸和/或以化學(xué)方式或合成方式制備的氨基酸)。

氨基酸來(lái)源可為市售可得的來(lái)源(例如Soy ProtYield)。

如本文所述的，本發(fā)明的蛋白質(zhì)組合物的氨基酸譜是指一種或多種必需氨基酸(或在一些情況下是條件性必需氨基酸)。本領(lǐng)域技術(shù)人員將認(rèn)識(shí)到，蛋白質(zhì)組合物將還包含非必需氨基酸。合適地，本發(fā)明的蛋白質(zhì)組合物或配方物所包含的必需氨基酸與非必需氨基酸的比例為40-60∶40-60，合適地為45-55∶45-55，甚至更合適地為48-52∶48-52。這與人乳和市售可得的配方物中必需氨基酸的常規(guī)比例一致，因此，應(yīng)注意，在這些合適的實(shí)施方案中，特別是在已表明降低某些必需氨基酸(例如蘇氨酸和色氨酸)是期望的實(shí)施方案中，本發(fā)明并非意欲降低相對(duì)于非必需氨基酸的必需氨基酸。

平衡生長(zhǎng)和/或發(fā)育

如本文所述，本發(fā)明人已開(kāi)發(fā)了優(yōu)化的蛋白質(zhì)組合物和配方物，所述配方物促進(jìn)嬰兒的平衡生長(zhǎng)和/或發(fā)育，和/或預(yù)防或降低嬰兒的不平衡生長(zhǎng)和/或發(fā)育的風(fēng)險(xiǎn)。

因此，本發(fā)明提供如本文所定義的用于促進(jìn)、輔助或?qū)崿F(xiàn)嬰兒的平衡生長(zhǎng)或發(fā)育的配方物。還提供了組合物在制備如本文所定義的用于促進(jìn)、輔助或?qū)崿F(xiàn)嬰兒的平衡生長(zhǎng)或發(fā)育的配方物中的用途。還提供了一種用于促進(jìn)、輔助或?qū)崿F(xiàn)嬰兒的平衡生長(zhǎng)或發(fā)育的方法，其中所述方法包括給予嬰兒如本文所定義的配方物。

作為本發(fā)明的另一方面，提供了如本文所定義的用于預(yù)防或降低嬰兒的不平衡生長(zhǎng)或發(fā)育的風(fēng)險(xiǎn)的配方物。還提供了組合物在制備如本文所定義的用于預(yù)防或降低嬰兒的不平衡生長(zhǎng)或發(fā)育的風(fēng)險(xiǎn)的配方物中的用途。還提供了一種用于預(yù)防或降低嬰兒的不平衡生長(zhǎng)或發(fā)育的風(fēng)險(xiǎn)的方法，其中所述方法包括給予嬰兒本文所定義的配方物。

在短語(yǔ)“平衡生長(zhǎng)和/或發(fā)育”中使用的術(shù)語(yǔ)“平衡”意指嬰兒的健康或正常的生長(zhǎng)和/或發(fā)育。例如，生長(zhǎng)和/或發(fā)育不會(huì)過(guò)低/過(guò)少或過(guò)高/過(guò)多(“不平衡的生長(zhǎng)和/或發(fā)育”)，例如生長(zhǎng)速度在正常范圍內(nèi)，體重增長(zhǎng)被正常地分配且與正常的、健康的(器官)發(fā)育相關(guān)。這可參照已公開(kāi)的定義了與嬰兒所屬群體(地理的、人口統(tǒng)計(jì)的、種族等)有關(guān)的嬰兒健康或正常生長(zhǎng)和/或發(fā)育的圖表，或參照不健康嬰兒或不健康嬰兒群的生長(zhǎng)和/或發(fā)育。已公開(kāi)的參考實(shí)例包括WHO生長(zhǎng)曲線(WHO，2006)。

如本文使用的術(shù)語(yǔ)“生長(zhǎng)和/或發(fā)育”可指如下文進(jìn)一步定義的嬰兒腦和/或嬰兒認(rèn)知功能的生長(zhǎng)和/或發(fā)育，和/或也是如下文進(jìn)一步定義的嬰兒身體和/或嬰兒身體組成的生長(zhǎng)和/或發(fā)育。

腦和認(rèn)知功能

平衡生長(zhǎng)和/或發(fā)育可指嬰兒腦和/或嬰兒認(rèn)知功能的平衡生長(zhǎng)和/或發(fā)育。這可指腦的物理發(fā)育，包括神經(jīng)遞質(zhì)活性以及腦圍或頭圍。這也可指嬰兒或在嬰兒以后生活中觀察到的任何腦功能或腦行為，例如嬰兒的情緒、食欲、睡眠、記憶、學(xué)習(xí)和一些社會(huì)行為。其還可指預(yù)防或降低嬰兒在以后生活中產(chǎn)生精神疾病(例如，情感障礙、抑郁、精神分裂癥)的風(fēng)險(xiǎn)。

如本文所述，已發(fā)現(xiàn)，所確定的與腦功能相關(guān)的必需氨基酸(例如苯丙氨酸、色氨酸和蘇氨酸)的推薦攝入量與市售可得的配方物和人乳中發(fā)現(xiàn)的量不同。此外，還發(fā)現(xiàn)中性氨基酸色氨酸、纈氨酸、亮氨酸、異亮氨酸、酪氨酸和甲硫氨酸與苯丙氨酸之間的比例與推薦的比例顯著不同，其中已說(shuō)明，改變的比例可能對(duì)腦發(fā)育具有可能的以及。因此，現(xiàn)認(rèn)為，包含如本文定義的優(yōu)化的氨基酸譜的配方物有利地促進(jìn)、輔助或?qū)崿F(xiàn)嬰兒腦和認(rèn)知功能的平衡生長(zhǎng)或發(fā)育。

因此，本發(fā)明提出一種如本文所定義的用于促進(jìn)、輔助或?qū)崿F(xiàn)嬰兒腦的平衡生長(zhǎng)或發(fā)育的配方物。還提供組合物在制備如本文所定義的用于促進(jìn)、輔助或?qū)崿F(xiàn)嬰兒腦的平衡生長(zhǎng)或發(fā)育的配方物中的用途。還提供一種用于促進(jìn)、輔助或?qū)崿F(xiàn)嬰兒腦的平衡生長(zhǎng)或發(fā)育的方法，其中所述方法包括給予嬰兒如本文所定義的配方物。

作為本發(fā)明的另一方面，提供了一種如本文所定義的用于預(yù)防或降低嬰兒腦的不平衡生長(zhǎng)或發(fā)育的風(fēng)險(xiǎn)的配方物。還提供組合物在制備如本文所定義的用于預(yù)防或降低嬰兒腦的不平衡生長(zhǎng)或發(fā)育的風(fēng)險(xiǎn)的配方物中的用途。還提供一種用于預(yù)防或降低嬰兒腦的不平衡生長(zhǎng)或發(fā)育的風(fēng)險(xiǎn)的方法，其中所述方法包括給予嬰兒如本文所定義的配方物。

身體生長(zhǎng)、發(fā)育和組成

平衡生長(zhǎng)和/或發(fā)育可指嬰兒身體和/或嬰兒身體組成的平衡生長(zhǎng)和/或發(fā)育。這可指嬰兒的身高、體重、脂肪分布(例如，內(nèi)臟脂肪對(duì)皮下脂肪)，或嬰兒的其他參數(shù)，這些參數(shù)是本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的。

在本文所描述的對(duì)人類嬰兒進(jìn)行的研究中，已發(fā)現(xiàn)，所確定的與身體生長(zhǎng)和身體功能(包括胰島素敏感度)相關(guān)的必需氨基酸(例如色氨酸)的推薦攝入量與市售可得的配方物和人乳中發(fā)現(xiàn)的那些不同。此外，在所進(jìn)行的小豬生長(zhǎng)研究中，與攝入相同蛋白質(zhì)水平的包含較高苯丙氨酸水平的未調(diào)整的氨基酸譜的那些小豬相比，攝入包含降低的苯丙氨酸水平的優(yōu)化的氨基酸譜的小豬的生長(zhǎng)速率更高。因此，現(xiàn)認(rèn)為，如本文所定義的本發(fā)明的配方物有利地促進(jìn)、輔助或?qū)崿F(xiàn)嬰兒身體和身體組成的平衡生長(zhǎng)或發(fā)育。

因此，本發(fā)明提出一種如本文所定義的用于促進(jìn)、輔助或?qū)崿F(xiàn)嬰兒身體的平衡生長(zhǎng)或發(fā)育的配方物。還提供組合物在制備如本文所定義的用于促進(jìn)、輔助或?qū)崿F(xiàn)嬰兒身體的平衡生長(zhǎng)或發(fā)育的配方物中的用途。還提供一種用于促進(jìn)、輔助或?qū)崿F(xiàn)嬰兒身體的平衡生長(zhǎng)或發(fā)育的方法，其中所述方法包括給予嬰兒如本文所定義的配方物。

作為本發(fā)明的另一方面，提供一種如本文所定義的用于預(yù)防或降低嬰兒身體的不平衡生長(zhǎng)或發(fā)育的風(fēng)險(xiǎn)的配方物。還提供組合物在制備如本文所定義的用于預(yù)防或降低嬰兒身體的不平衡生長(zhǎng)或發(fā)育的風(fēng)險(xiǎn)的配方物中的用途。還提供一種用于預(yù)防或降低嬰兒身體的不平衡生長(zhǎng)或發(fā)育的風(fēng)險(xiǎn)的方法，其中所述方法包括給予嬰兒如本文所定義的配方物。

在這些方面，配方物合適地包含低水平的蛋白質(zhì)，其中“低水平”是指0.9至1.4g蛋白質(zhì)每100mL嬰兒配方物的蛋白質(zhì)攝入水平。0.9至1.4g蛋白質(zhì)每100mL嬰兒配方物的蛋白質(zhì)攝入水平相當(dāng)于1.4至2.1g蛋白質(zhì)每100kcal嬰兒配方物，基于66kcal每100mL的能量水平計(jì)。更合適地，上述實(shí)施方案的配方物包含0.9-1.3g蛋白質(zhì)每100mL嬰兒配方物(1.2-2.0g蛋白質(zhì)每100kcal)，甚至更合適地為0.9-1.2g蛋白質(zhì)每100mL嬰兒配方物(1.4-1.8g蛋白質(zhì)每100kcal)，甚至更合適地為0.9-1.15g蛋白質(zhì)每100mL嬰兒配方物(1.4-1.7g蛋白質(zhì)每100kcal)，還甚至更合適地為0.95-1.1g蛋白質(zhì)每100mL嬰兒配方物(1.4-1.7g蛋白質(zhì)每100kcal)，最合適地為0.95-1.05g蛋白質(zhì)每100mL嬰兒配方物(1.4-1.6g蛋白質(zhì)每100kcal)。

以后生活中的肥胖癥

已知蛋白質(zhì)水平降低至生長(zhǎng)的最小需求以下可導(dǎo)致配方物的補(bǔ)償性攝入以滿足蛋白質(zhì)需求，并因此造成過(guò)度攝入來(lái)自脂肪和碳水化合物的能量的風(fēng)險(xiǎn)(Formon，1999)。因此，盡管之前已提出包含低蛋白質(zhì)的嬰兒配方物可降低嬰兒在后期生活中發(fā)展肥胖癥的風(fēng)險(xiǎn)(Koletzko，2009)，但現(xiàn)在顯而易見(jiàn)的是，不僅蛋白質(zhì)的數(shù)量而且蛋白質(zhì)的質(zhì)量也需要被優(yōu)化以令人滿意地降低嬰兒在后期生活中患肥胖癥的風(fēng)險(xiǎn)。

在本文所述的生長(zhǎng)研究中，已觀察到，與攝入具有相同總蛋白質(zhì)水平的未調(diào)整的氨基酸譜的小豬相比，攝入優(yōu)化的氨基酸譜的小豬的生長(zhǎng)速率更高。這表明，優(yōu)化的氨基酸譜更好地滿足生長(zhǎng)需求并可與降低的蛋白質(zhì)水平一起實(shí)現(xiàn)。換言之，優(yōu)化的氨基酸譜可有助于降低目前配方物中的蛋白質(zhì)水平。這種提高蛋白質(zhì)質(zhì)量和降低蛋白質(zhì)質(zhì)量的觀念可降低發(fā)展肥胖癥的風(fēng)險(xiǎn)。因此，提出了可制備這樣的配方物，其具有降低水平的總蛋白質(zhì)但具有如本文所定義的優(yōu)化的氨基酸譜，從而滿足嬰兒的需求并因此促進(jìn)嬰兒的平衡生長(zhǎng)和/或發(fā)育，同時(shí)預(yù)防或降低嬰兒在后期生活中患肥胖癥的風(fēng)險(xiǎn)，以及預(yù)防或降低肥胖癥相關(guān)的疾病和病癥例如代謝病(例如，代謝綜合征、糖尿病)和心血管病的風(fēng)險(xiǎn)。

根據(jù)另一方面，提供如本文所定義的用于預(yù)防或降低嬰兒在以后生活中患肥胖癥的風(fēng)險(xiǎn)的配方物。還提供組合物在制備如本文所定義的用于預(yù)防或降低嬰兒在以后生活中患肥胖癥的風(fēng)險(xiǎn)的配方物中的用途。還提供一種用于預(yù)防或降低嬰兒在以后生活中患肥胖癥的風(fēng)險(xiǎn)的方法，其中所述方法包括給予嬰兒如本文所定義的配方物。

其中“在以后生活中”意指超過(guò)嬰兒接受配方物的年齡的年齡，合適地超過(guò)該年齡至少12個(gè)月，更合適地超過(guò)24個(gè)月、36個(gè)月、5年、6年，最合適地超過(guò)8年。合適地，“在以后生活中”意指處于幼兒期、兒童期、青春期或成年期。例如，“在以后生活中”可指3歲、4歲、5歲、6歲、7歲、8歲、9歲、10歲、11歲、12歲、13歲、14歲、15歲、16歲、17歲、18歲、19歲、20歲，或＞20歲。

短語(yǔ)“預(yù)防或降低肥胖癥的風(fēng)險(xiǎn)”在本文中被定義為嬰兒的預(yù)防性治療，包括但不限于預(yù)防嬰兒在以后生活中發(fā)展肥胖癥、預(yù)防在以后生活中發(fā)展肥胖癥相關(guān)的疾病或病癥(例如，代謝病、代謝綜合征、糖尿病、心血管病)、降低(例如改變)在以后生活中發(fā)展肥胖癥的可能性，和/或降低(例如改變)在以后生活中發(fā)展肥胖癥相關(guān)的疾病或病癥的可能性。

在這些方面，配方物合適地包含低水平的蛋白質(zhì)，其中“低水平”是指蛋白質(zhì)攝入水平為0.9至1.4g蛋白質(zhì)每100mL嬰兒配方物。0.9至1.4g蛋白質(zhì)每100mL嬰兒配方物的蛋白質(zhì)攝入水平相當(dāng)于1.4至2.1g蛋白質(zhì)每100kcal嬰兒配方物，基于66kcal每100mL的能量水平計(jì)。更合適地，上述實(shí)施方案的配方物包含0.9-1.3g蛋白質(zhì)每100mL嬰兒配方物(1.2-2.0g蛋白質(zhì)每100kcal)，甚至更合適地包含0.9-1.2g蛋白質(zhì)每100mL嬰兒配方物(1.4-1.8g蛋白質(zhì)每100kcal)，甚至更合適地包含0.9-1.15g蛋白質(zhì)每100mL嬰兒配方物(1.4-1.7g蛋白質(zhì)每100kcal)，還甚至更合適地包含0.95-1.1g蛋白質(zhì)每100mL嬰兒配方物(1.4-1.7g蛋白質(zhì)每100kcal)，最合適地包含0.95-1.05g蛋白質(zhì)每100mL嬰兒配方物(1.4-1.6g蛋白質(zhì)每100kcal)。

給予

本文提供一種為嬰兒提供營(yíng)養(yǎng)物的方法，所述方法包括給予嬰兒本發(fā)明的蛋白質(zhì)組合物或配方物。合適地，所述嬰兒為上述人類嬰兒。

所述方法優(yōu)選包括：步驟a)將i)營(yíng)養(yǎng)學(xué)上或藥學(xué)上可接受的液體(例如水)和ii)干組合物混合，其中所述干組合物包含本發(fā)明的蛋白質(zhì)組合物或配方物；以及步驟b)將步驟a)中獲得的液體組合物給予嬰兒。

實(shí)施例

實(shí)施例1：嬰兒的氨基酸需求

實(shí)施例1描述了通過(guò)指示劑氨基酸氧化(IAAO)法確定嬰兒對(duì)一些必需氨基酸的需求的過(guò)程，以及隨后對(duì)這些必需氨基酸的飲食需求的推薦范圍的定義。所有嬰兒皆有37-42周的胎齡、大于2500克的出生體重和＜28天的出生后年齡，并在之前的5天表現(xiàn)出＞5g·kg^-1·d^-1的體重增長(zhǎng)率(該體重增長(zhǎng)率是良好健康的指示)。

IAAO法

在IAAO法中，給每個(gè)嬰兒喂食基于氨基酸的配方物，其中除了待測(cè)試的必需氨基酸之外，每種必需氨基酸均過(guò)量地存在。隨機(jī)指定嬰兒接受不足量到過(guò)量的測(cè)試氨基酸(即，給每個(gè)嬰兒特定水平的測(cè)試氨基酸)。使用用穩(wěn)定同位素標(biāo)記的苯丙氨酸作為指示劑氨基酸以評(píng)估蘇氨酸和色氨酸需求，同時(shí)使用同位素標(biāo)記的賴氨酸作為指示劑氨基酸以確定苯丙氨酸需求。

IAAO法(Zello，1993)基于以下觀念：當(dāng)測(cè)試氨基酸攝入不足以滿足嬰兒需求時(shí)，蛋白質(zhì)合成將受限且所有氨基酸將被氧化，包括指示劑氨基酸。指示劑氨基酸的氧化可在呼出的氣體中以¹³CO₂的形式測(cè)量。

圖1示出了通過(guò)IAAO方法繪制的測(cè)試氨基酸的圖表的實(shí)例。如在圖1中可見(jiàn)，隨著測(cè)試氨基酸的飲食攝入量(在x軸上示出)的增加，蛋白質(zhì)合成增加，且指示劑氨基酸的氧化速率(在y軸上示出)下降，直到測(cè)試氨基酸的需求得到滿足(以斷點(diǎn)表明)。一旦測(cè)試氨基酸的需求得到滿足，繼續(xù)增加其攝入量將不會(huì)進(jìn)一步影響指示劑氨基酸的氧化速率。因此，在此設(shè)定中斷點(diǎn)確定測(cè)試氨基酸的飲食需求。

IAAO法-方案

在研究當(dāng)天之前24小時(shí)，使嬰兒攝入它們的試驗(yàn)配方物(包括給每個(gè)特定嬰兒特定水平的測(cè)試氨基酸)以進(jìn)行適應(yīng)，其中喂食方式遵循醫(yī)院的喂食方式。在研究當(dāng)天，喂食方式變?yōu)槊啃r(shí)食團(tuán)喂食(bolus feeding)嬰兒的測(cè)試配方物，以確保喂食條件下的代謝穩(wěn)定狀態(tài)。為了量化各CO₂產(chǎn)量，使嬰兒接受事先準(zhǔn)備好的(14μmol/kg)連續(xù)的(9μmol/kg/h)[¹³C]碳酸氫鹽(無(wú)菌無(wú)熱原，99％¹³C APE；Cambridge Isotopes，Woburn，MA)的輸入，持續(xù)3小時(shí)(Riedijk，2005)。在色氨酸和蘇氨酸的情況下，直接在3小時(shí)碳酸氫鹽的輸入之后，給予事先準(zhǔn)備好的(34μmol/kg)連續(xù)的(27μmol/kg/h)L-[1-¹³C]苯丙氨酸(99％13C APE；Cambridge Isotopes)的腸內(nèi)輸入，持續(xù)4小時(shí)。為使侵入力減到最小，借助胃管腸內(nèi)給予示蹤物。為確定苯丙氨酸的斷點(diǎn)，使用過(guò)量的酪氨酸(166mg/kg/d)，并將[1-¹³C]賴氨酸2HCl用作指示劑氨基酸。

通過(guò)van der Schoor(2004)描述的直接取樣法收集呼吸樣本。在基線處，在示蹤物輸入之前獲得兩份平行的呼吸樣本。在[¹³C]碳酸氫鹽輸入的最后45分鐘期間，以及在L-[1-¹³C]苯丙氨酸輸入(或[1-¹³C]賴氨酸2HCl輸入，其中苯丙氨酸為測(cè)試氨基酸)的最后一小時(shí)期間，分別每隔10分鐘和15分鐘采集平行的樣本。將樣本在室溫下儲(chǔ)存，直到每月運(yùn)送至荷蘭，在Erasmus Medical Center，Rotterdam的質(zhì)譜實(shí)驗(yàn)室進(jìn)行分析。通過(guò)同位素質(zhì)譜儀(ABCA；Europe Scientific，van Loenen Instruments，Leiden，the Netherlands)測(cè)量呼出的氣體中的¹³CO₂富集，并以超量原子百分?jǐn)?shù)(APE)為單位進(jìn)行記錄。

如之前所述的，對(duì)每個(gè)參與者，計(jì)算估計(jì)的身體CO₂產(chǎn)量(Riedijk，2005)。對(duì)于蘇氨酸和色氨酸，[1-¹³C]苯丙氨酸氧化速率分?jǐn)?shù)使用以下方程式計(jì)算：

苯丙氨酸氧化分?jǐn)?shù)(％)＝[IE_PHE×i_B]/[i_PHE×IE_B]×100％，

其中IE_PHE是在[1-¹³C]苯丙氨酸輸入期間呼出氣體中過(guò)量的¹³C同位素富集(APE)，i_B是[¹³C]碳酸氫鹽的輸入速率(μmol/kg/h)，i_PHE是[1-¹³C]苯丙氨酸的輸入速率(μmol/kg/h)，且IE_B是在[¹³C]碳酸氫鹽輸入期間呼出氣體中過(guò)量的¹³C同位素富集(van Goudoever，1993)。對(duì)于苯丙氨酸，上述計(jì)算基于[1-¹³C]賴氨酸2HCl。

實(shí)施例1a-1c中描述了氨基酸苯丙氨酸、蘇氨酸和色氨酸的IAAO研究結(jié)果，所述結(jié)果也在圖2-4中以圖表方式示出。當(dāng)苯丙氨酸被用作蘇氨酸和色氨酸的指示劑氨基酸時(shí)，圖3和4繪制了苯丙氨酸(F¹³CO₂)的氧化速率相對(duì)于測(cè)試氨基酸的飲食攝入量的圖。在圖2中，繪制了[1-¹³C]賴氨酸2HCl的氧化速率相對(duì)于測(cè)試氨基酸(苯丙氨酸)的飲食攝入量的圖。每個(gè)點(diǎn)代表喂食了基于氨基酸的配方物的每個(gè)嬰兒，其中除了待測(cè)試的必需氨基酸之外，每種必需氨基酸均過(guò)量地存在，其中存在的測(cè)試氨基酸的量為不足至過(guò)量。

推薦的飲食攝入量范圍

隨后使用以下策略確定實(shí)施例1a-1c中的每一個(gè)實(shí)施例中的必需氨基酸的推薦飲食攝入量范圍。

首先，使用雙相線性回歸交叉模型評(píng)估IAAO結(jié)果的飲食需求(斷點(diǎn))，并將其當(dāng)作一次參數(shù)(primary parameter)。

為確保幾乎所有個(gè)體均滿足氨基酸需求，規(guī)定了攝入的安全水平。使用WHO(WHO/FAO/UNU，2007)提議的蛋白質(zhì)攝入的安全水平，其規(guī)定了蛋白質(zhì)攝入的安全水平為平均蛋白質(zhì)需求的125％。因此，在此情況下，氨基酸攝入的安全水平被計(jì)算為＞125％的如上述所獲得的一次參數(shù)(斷點(diǎn)值)，以達(dá)到群體安全需求值。

進(jìn)行了這樣的假設(shè)：該一次參數(shù)(斷點(diǎn)值)高于基于Metges(Metges2000)的研究的蛋白質(zhì)結(jié)合氨基酸的需求，該研究示出了，攝入游離氨基酸時(shí)的首過(guò)氧化速率(first pass oxidation rate)比攝入蛋白質(zhì)結(jié)合的氨基酸時(shí)高＞20％。因此，從群體安全需求值中減去估算的需求的20％，這被認(rèn)為是保守的(即，高估而非低估)。

因此，上述兩種計(jì)算的凈效果是，斷點(diǎn)等于推薦的攝入量(以mg.kg^-1.d^-1計(jì)量)。

然后，將以mg.kg^-1·d^-1計(jì)量的推薦攝入量換算為以mg(氨基酸)/100mL(嬰兒配方物)為單位。該計(jì)算結(jié)果通過(guò)用推薦的攝入量(mg.kg^-1.d^-1)除以150mL.kg^-1.d^-1(Shaw，2001)的嬰兒攝入體積并乘以100而得到。下文中將其描述為每種氨基酸的推薦的飲食攝入量，以mg(氨基酸)/100mL(嬰兒配方物)表示。

還將這種推薦的飲食攝入量范圍換算為如下的以g(氨基酸)/100g蛋白質(zhì)為單位。所述計(jì)算結(jié)果基于0.9-1.4g(蛋白質(zhì))/100mL(嬰兒配方物)或900-1400mg(蛋白質(zhì))/100mL(嬰兒配方物)(Koletzko，2009)的蛋白質(zhì)攝入水平。這種蛋白質(zhì)攝入水平相當(dāng)于1.4-2.1g蛋白質(zhì)/100kcal嬰兒配方物，基于66kcal每100mL的能量水平計(jì)。因此，用以mg/100mL表示的氨基酸的推薦飲食攝入量除以蛋白質(zhì)攝入水平的上限(1400mg/100mL)并乘以100，以得到建議區(qū)間的下限。同樣，將以mg/100mL表示的氨基酸的推薦飲食攝入量除以蛋白質(zhì)攝入水平的下限(900mg/100mL)并乘以100，以得到建議區(qū)間的上限。

實(shí)施例1a：苯丙氨酸

使用上述方法，給予完全腸內(nèi)喂食的新生兒隨機(jī)分配的苯丙氨酸的攝入量為5至150mg/kg/d。21名嬰兒的組中苯丙氨酸的斷點(diǎn)估算為58mg.kg^-1.d^-1(這也在圖2中示出)，然后確定苯丙氨酸的推薦飲食攝入量為39mg/100mL(嬰兒配方物)。換算為如上所述的g/100g蛋白質(zhì)，苯丙氨酸的結(jié)果為2.8-4.3g/100g蛋白質(zhì)。

實(shí)施例1b：蘇氨酸

使用上述方法，32名嬰兒的組中蘇氨酸的斷點(diǎn)估算為68mg.kg^-1.d^-1(這也在圖3中示出)，然后確定蘇氨酸的推薦飲食攝入量為45mg/100mL(嬰兒配方物)。換算為如上所述的g/100g蛋白質(zhì)，蘇氨酸的結(jié)果為3.2-5.0g/100g蛋白質(zhì)。

實(shí)施例1c：色氨酸

使用上述方法，30名嬰兒的組中色氨酸的斷點(diǎn)估算為15mg.kg^-1.d^-1(這也在圖4中示出)，然后確定色氨酸的推薦飲食攝入量為10mg/100mL(嬰兒配方物)。換算為如上所述的g/100g蛋白質(zhì)，色氨酸的結(jié)果為0.7-1.1g/100g蛋白質(zhì)。

實(shí)施例1d：其他氨基酸

使用上述相同的IAAO方法(以及隨后的計(jì)算方法)來(lái)確定異亮氨酸、亮氨酸、纈氨酸和甲硫氨酸的斷點(diǎn)。結(jié)果匯總于實(shí)施例2的表1中。

不能將IAAO方法用于條件性必需氨基酸酪氨酸。對(duì)于酪氨酸，將WHO推薦的芳族氨基酸(組合的酪氨酸和苯丙氨酸)的總攝入量作為起始點(diǎn)。

WHO推薦芳族氨基酸(苯丙氨酸和酪氨酸)的總攝入量為162mg/kg/天；EC導(dǎo)則推薦的總攝入量為157mg/kg/d。采用WHO推薦的162mg/kg/天，其相當(dāng)于108mg/100mL總芳族氨基酸，然后確定酪氨酸的推薦飲食攝入量為70mg/100mL(在基礎(chǔ)計(jì)算中考慮舍入差異)。

實(shí)施例2：氨基酸譜

將實(shí)施例1的結(jié)果匯總在一起，下表1列出了以mg(氨基酸)/100mL(嬰兒配方物)計(jì)和以g(氨基酸)/100g蛋白質(zhì)計(jì)的必需氨基酸的推薦飲食攝入量。表1中還包括了色氨酸或苯丙氨酸與除了它們自身以外的中性氨基酸的優(yōu)選比例(例如色氨酸與纈氨酸、亮氨酸、異亮氨酸、苯丙氨酸、酪氨酸和甲硫氨酸的比例，以及苯丙氨酸與纈氨酸、亮氨酸、異亮氨酸、色氨酸、酪氨酸和甲硫氨酸的比例)，所述比例基于以mg/100mL計(jì)的結(jié)果而計(jì)算，其中該比例允許10％的變化。在本文中，優(yōu)選存在的苯丙氨酸和酪氨酸的總和為至少108mg/100mL。

表1：如實(shí)施例1中所確定的每種必需氨基酸的推薦飲食攝入量。

通過(guò)這些實(shí)驗(yàn)，已出人意料地發(fā)現(xiàn)，足月嬰兒中蛋白質(zhì)合成(以及因此生長(zhǎng)和/或發(fā)育)所需要的一些必需氨基酸的水平在這樣的攝入水平下得到滿足，其中所述攝入水平明顯不同于人乳和市售可得的配方物中發(fā)現(xiàn)的特定必需氨基酸的攝入水平，其中兩種或更多種那些攝入水平的組合譜明顯不同于人乳和市售可得的配方物中發(fā)現(xiàn)的特定必需氧基酸的攝入水平，其中一種或多種氨基酸之間的比例明顯不同于人乳和市售可得的配方物中發(fā)現(xiàn)的那些比例。

作為腦神經(jīng)遞質(zhì)的前體的必需氨基酸(例如苯丙氨酸和色氨酸)的各斷點(diǎn)均低于人乳和/或市售可得的配方物中發(fā)現(xiàn)的水平。

此外，Phe：(Val+Leu+Ile+Trp+Tyr+Met)和任選的Trp：(Val+Leu+Ile+Phe+Tyr+Met)的比例可影響Phe和Thr的生物利用度。已發(fā)現(xiàn)，與人乳和/或市售可得的配方物中發(fā)現(xiàn)的那些比例相比，這些比例更低。

實(shí)施例3：生長(zhǎng)研究

用于評(píng)估生長(zhǎng)的小豬模型提出了一種檢測(cè)改變的氨基酸組合物對(duì)生長(zhǎng)效果的影響的有利方式，這是因?yàn)樨i的生長(zhǎng)比嬰兒的生長(zhǎng)快。因此，該模型為研究蛋白質(zhì)數(shù)量和質(zhì)量對(duì)生長(zhǎng)的效果提供了優(yōu)異的模型。

與喂食具有未調(diào)整的氨基酸組成的低蛋白質(zhì)飲食的小豬中觀察到的那些相比，小豬研究的目的是確定優(yōu)化的氨基酸組成、低蛋白質(zhì)配方物飲食是否與小豬生長(zhǎng)速率的改變相關(guān)。

將36頭小豬(年齡：7天)與它們的母親分開(kāi)，并單獨(dú)圈養(yǎng)在籠中24天。在最初4天中，給小豬喂食標(biāo)準(zhǔn)的母豬乳品替代物，之后，向小豬隨機(jī)分配兩種干預(yù)飲食中的一種，持續(xù)20天。干預(yù)飲食的氮含量由蛋白質(zhì)(總量的70％)和游離氨基酸(總量的30％)組成，但具有不同的氨基酸譜，結(jié)果是：

1)具有未調(diào)整的氨基酸組成的對(duì)照配方物(4.1g/100ml；n＝18)；

2)具有基于之前實(shí)施例中所述結(jié)果的優(yōu)化氨基酸組成(包括優(yōu)化的苯丙氨酸的量)的優(yōu)化配方物(4.1g/100ml；n＝18)。

表2中示出了每種飲食的組成。所有飲食都是等熱量的，提供約65kcal/100ml。在研究期期間，乳的攝入根據(jù)小豬的體重每?jī)商煺{(diào)整一次。在處理之間，通過(guò)給所有處理組中的小豬提供類似的量(ml/kg)而限制小豬的喂食攝入并使其標(biāo)準(zhǔn)化。

表2：小豬飲食的大量營(yíng)養(yǎng)物和必需氨基酸的組成

圖5中示出了體重增長(zhǎng)結(jié)果，其中可以看出，喂食飲食1的小豬的生長(zhǎng)速率小于喂食飲食2的小豬的生長(zhǎng)速率。

該研究的一個(gè)關(guān)鍵發(fā)現(xiàn)是，與采用對(duì)照飲食1的小豬相比，采用優(yōu)化的必需氨基酸飲食(飲食2)的小豬的體重增長(zhǎng)更大，且應(yīng)注意的是，兩種飲食的蛋白質(zhì)水平相同但是氨基酸組成不同。

還應(yīng)注意，飲食2中必需氨基酸與非必需氨基酸的比例為約50∶50，其與飲食1中的比例類似，并且也與人乳和市售可得的配方物中必需氨基酸的常規(guī)比例一致。因此，應(yīng)強(qiáng)調(diào)的是，飲食2不是為了降低總蛋白質(zhì)水平而簡(jiǎn)單地包含相對(duì)于非必需氨基酸水平而言降低的總必需氨基酸水平。

因此，這些結(jié)果表明，與包含相同量的總蛋白質(zhì)和未調(diào)整的必需氨基酸組成的組合物相比，具有減少量的苯丙氨酸的新的優(yōu)化的必需氨基酸組合物實(shí)現(xiàn)更高的體重增長(zhǎng)。此外，這些發(fā)現(xiàn)不能通過(guò)必需氨基酸的相對(duì)增長(zhǎng)來(lái)解釋(因?yàn)樵趦煞N飲食中必需氨基酸與非必需氨基酸的比例均為約50∶50)，而是通過(guò)所有必需氨基酸的比例變化來(lái)解釋。

因此，使用新的優(yōu)化的氨基酸組合物使得可有效地降低嬰兒配方物中的蛋白質(zhì)水平，同時(shí)支持充分的生長(zhǎng)和發(fā)育。

實(shí)施例4：臨床試驗(yàn)

制備旨在用于喂養(yǎng)足月嬰兒、特別是為了實(shí)現(xiàn)平衡生長(zhǎng)和/或發(fā)育的具有表3中所示的必需氨基酸組成的嬰兒配方物組合物。只使用乳清和酪蛋白作為蛋白質(zhì)來(lái)源，其中乳清為主要來(lái)源。預(yù)期臨床試驗(yàn)的結(jié)果將與上文中示出的結(jié)果一致。

表3：用于臨床試驗(yàn)的配方物的大量營(yíng)養(yǎng)物和必需氨基酸的組成

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