專利名稱：環亞氨基縮肽及其在控制體內寄生蟲中的應用的制作方法
技術領域：
本發明涉及環亞氨基縮肽(depsipeptide)、特別是24-元環亞氨基縮肽，其制備方法及其在控制體內寄生蟲中的應用。
為了特別是減輕其對酶水解的不穩定性而進行的值得關注的肽的主鏈修飾，除了包括將酰胺氧換成硫以外，毫無疑問還包括將酰胺上的氧換成任選取代的亞氨基。
在分子中具有亞氨基肽鍵或脒基的天然肽非常少。可提及的實例有波卓霉素—一種源自波卓鏈霉菌(Streptomyces bottropensis)的肽類抗生素、脒霉素和紡錘菌素(J.M.Waiswisz等人，J.Am.Chem.Soc.79，1957，p.4520；S.Nakamura Chem.Pharm.Bull.9，1961，p.641；S.Nakamura等人，J.Antibiot.17A，1964，p.220)。
將任選取代的亞氨基官能團引入到合成肽中的方法是文獻中已知的。可提及的實例有合成趨化肽的偕胺肟、氰脒和氨基腙類似物(G.Sauve等人，Can.J.Chem.61，1985，p.3089)。N-甲酰基-甲硫氨酰基-亮氨酰基-苯丙氨酸(f-Met-Leu-Phe-OR)型趨化肽能有利地用作免疫細胞的生物調節劑原型—它們誘導例如從人嗜中性白細胞釋放溶菌酶(S.V.Rao等人，Spectroscopy(Ottawa)4(3)，1985，p.153；B.Belleau等人，Int.J.Immunopharmacol.11(5)，1989，p.467；E.Schiffmann等人，Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.72，1975，p.1059；R.J.Freer等人，Biochemistry 21，1982，p.257)。H.A.Moynihan等人已經描述了Nω-羥基-Nω-甲基-L-精氨酸—一種新的NO合成酶抑制劑的制備方法變型(J.Chem.Soc.PerkinTrans.I 1994，p.769)。依據G.Sauve等人或H.A.Moynihan等人，用于制備上述亞氨基肽的適當原料優選為相應的內硫代肽。
還已知的是由相應的α-氨基腈合成亞氨基肽(參見N-芐氧基羰基-亞氨基二肽W.Ried等人Chem.Ber.95，1962，p.728；Ann.Chem.661，1963，p.76；T.Yamada等人，Bull.Chem.Soc.Jpn.50(5)，1977，p.1088；N-鄰苯二甲酰基(亞氨基甘氨酰基)-(S)-纈氨酸類似物E.Vargha等人，Studia Univ.Babes-Bolyai，Ser.Chem.11，1966，p.85，ref.Chem.Abstr.66，1967，2757)。
已制備了其中每一第二個肽酰胺基團的羰基氧被亞胺氮替代的聚(二肽脒)作為α-氨基腈低聚反應的比較產物(參見A.Eschenmoser等人，Helv.Chim.Acta 69，1986，p.1224)。
與已提及的制備各種N-取代的亞氨基肽的方法相反，沒有公開過任何關于制備由氨基酸、羥基亞氨基羧酸和任選的羥基羧酸、羥基硫代羧酸構成的環亞氨基縮肽的文獻。
特別是，迄今為止沒有公開過任何關于用相應的環硫代縮肽制備由作為環結構單元的氨基酸、羥基亞氨基羧酸、和任選羥基羧酸、羥基硫代羧酸以及24個環原子構成的環亞氨基縮肽的文獻。
環狀縮肽及其制備和作為殺體內寄生蟲劑的應用是很多出版物的主題。
例如，名稱為PF 1022A的環狀縮肽及其抗體內寄生蟲的作用是已知的(EP-OS 382 173和EP-OS 503 538)。
另外的環狀縮肽(環八縮肽WO 98/55 469；WO 98/43 965；WO98/15 523；WO 98/37 088；WO 97/02 256；WO 97/09 331；WO 96/11945；WO 95/07 272；WO 94/19 334；WO 93/19 053；EP-OS 634 408；EP-OS 626 375；EP-OS 626 376；EP-OS 664 297；EP-OS 634 408；EP-OS 718 298；WO 97/09 331；環六縮肽WO 93/25 543；WO 95/27498；EP-OS 658 551；環四縮肽EP-OS 664 297；二氧代嗎啉WO96/38 165；JP 08 225 552)和開鏈縮肽(EP-OS 657 171；EP-OS 657172；EP-OS 657 173；WO 97/07 093)及其殺體內寄生蟲作用已公開過。
由作為環結構單元的氨基酸、羥基硫代羧酸、和任選羥基羧酸以及24個環原子構成的環硫代縮肽、其制備、及其在控制體內寄生蟲中的應用是本申請的較早專利申請(WO 98/43 965)的主題。
除了新的環亞氨基縮肽以外，本發明提供了制備環亞氨基縮肽，特別是由作為環結構單元的氨基酸、羥基亞氨基羧酸和任選羥基羧酸、羥基硫代羧酸以及24個環原子構成的環亞氨基縮肽的方法。
本發明還提供了環亞氨基縮肽，特別是由作為環結構單元的氨基酸、羥基亞氨基羧酸和任選羥基羧酸、羥基硫代羧酸以及24個環原子構成的環亞氨基縮肽在制備用于控制體內寄生蟲的組合物中的應用。
本發明特別涉及1.用于在醫療和獸醫中控制體內寄生蟲的式(I)環亞氨基縮肽、和其純旋光異構體、外消旋體和生理可接受鹽 其中R1、R4、R7和R10彼此獨立地代表氫、直鏈或支鏈烷基，R2、R5、R8和R11彼此獨立地代表氫、任選取代的直鏈或支鏈烷基、鏈烯基、環烷基、環烷基烷基、芳基烷基、雜芳基烷基以及芳基或雜芳基，R10和R11與它們所連接的原子一起代表任選取代的5-元或6-元環，所述環可任選被氧、硫、亞砜基(Sulfoxy)或磺酰基間斷，R6和R12彼此獨立地代表氫、任選取代的烷基或芳基烷基、以及任選取代的環烷基烷基，R3和R9彼此獨立地代表氫、任選取代的直鏈或支鏈烷基、鏈烯基、環烷基、烷氧基羰基烷基、環烷基烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、芳基或雜芳基，且C＝X1、C＝X2、C＝X3和C＝X4彼此獨立地各代表一個基團C＝O、C＝S或CH2或基團C＝N-A，其中C＝X1、C＝X2、C＝X3和C＝X4當中至少有一個代表C＝N-A，其中A代表氫、任選取代的烷基、鏈烯基、鏈炔基、烷基羰基、烷基磺酰基、以及氰基、硝基、氨基甲酰基、烷氧基羰基、甲酰基、-(C＝NH)-NH2、-P(O)-O-烷基、-P(S)-O-烷基或任選代表基團A1
-Y-R13(A1)其中Y代表氧、硫或-N-R14，R13和R14彼此獨立地代表氫、任選取代的直鏈或支鏈烷基、鏈烯基、鏈炔基、環烷基、環烷基烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、芳基或雜芳基以及代表甲酰基、烷氧基二羰基、烷基磺酰基、鹵代烷氧基烷基磺酰基、烷氧基羰基、烷基氨基羰基、鏈烯氧基羰基、鏈炔氧基羰基、芳氧基烷基、雜芳基羰基、烷基羰基或任選代表選自B1、B2、B3和B4的基團， 其中Q代表任選取代的直鏈或支鏈烷基、鏈烯基、鏈炔基、環烷基、烷氧基、鏈烯氧基、鏈炔氧基、環烷氧基、芳氧基、芳基烷氧基、雜芳氧基、雜芳基烷氧基、烷硫基、鏈烯硫基、鏈炔硫基、環烷硫基、芳硫基、芳基烷硫基、雜芳硫基、雜芳基烷硫基、烷基氨基、鏈烯基氨基、鏈炔基氨基、環烷基氨基、芳基氨基、芳基烷基氨基、雜芳基氨基、雜芳基烷基氨基、二烷基氨基、二鏈烯基氨基、芳基、芳基烷基、雜芳基或雜芳基烷基、氰基、氨基或經由氮連接的任選取代的環狀氨基， 代表羧基、硫代羧基、亞砜基、磺酰基、-P(O)-O-烷基、-P(S)-O-烷基或-C＝N-R15，R15代表氫、羥基、烷氧基、烷基羰基、烷氧基羰基、鹵代烷基羰基、烷基磺酰基、硝基或氰基，R16代表氫或烷基，n代表0、1或2，Y1代表氧、硫或-N-R17，如果Y1代表氮，則R18可代表經由氮原子連接的環狀氨基，R17和R18彼此獨立地代表氫、任選取代的直鏈或支鏈烷基、鏈烯基、鏈炔基、環烷基、環烷基烷基、烷氧基羰基、芳基、芳基烷基、雜芳基或雜芳基烷基，或者R17和R18與相鄰的氮原子一起代表任選取代的雜環4-元、5-元、6-元或7-元環系或代表任選取代的7-元-10-元二環環系，所述環系也可以任選被氧、硫、亞砜基、磺酰基、羰基、-N-O、-N＝、-NR22或季氮間斷，R19和R20彼此獨立地代表氫、直鏈或支鏈烷基、鏈烯基、環烷基以及任選取代的芳基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基，或者R19和R20一起代表任選取代的螺環，R20和R21與它們所連接的原子一起代表任選取代的5-元、6-元或7-元環，所述環可任選被氧、硫、亞砜基或磺酰基間斷，R21代表氫、任選取代的直鏈或支鏈烷基、環烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、以及芳基或雜芳基，R22代表氫、任選取代的直鏈或支鏈烷基、鏈烯基、鏈炔基、環烷基、環烷基烷基、烷氧基羰基、烷基羰基、環烷基羰基、氰基、芳基烷基、雜芳基烷基、以及芳基或雜芳基，R13還可以代表可選擇性地被除去的保護基、或經由可選擇性地被除去的錨合基團(Ankergruppe)連接在Y上的聚合載體。
根據取代基的性質，通式(I)化合物可作為幾何和/或旋光異構體混合物以及具有不同組成的區域異構體混合物存在。本發明涉及純異構體和異構體混合物。
通式(I)所示由作為環結構單元的氨基酸、羥基亞氨基羧酸和任選羥基羧酸、羥基硫代羧酸以及24個環原子構成的環亞氨基縮肽、及其旋光異構體、外消旋體和生理可接受鹽是優選的 其中R1、R4、R7和R10代表直鏈或支鏈C1-4-烷基、特別是甲基，R2、R5、R8和R11彼此獨立地代表C1-4-烷基、特別是異丁基，R6和R12彼此獨立地代表任選取代的C1-4-烷基或芳基-C1-2-烷基，特別是任選取代的芐基，R3和R9彼此獨立地代表C1-4-烷基、雜芳基-C1-2-烷基、C1-C4-烷氧基羰基甲基、芳基-C1-2-烷基，特別是任選取代的芐基，其中，可提及的取代基是氫、鹵素、氰基、氨基甲酰基、C1-4-烷基、攜帶保護基的羥基或未保護的羥基、C1-8-烷氧基、C1-4-烷氧基-C1-4-烷氧基、C2-4-鏈烯氧基、其中雜環部分可再被取代的雜芳基-C1-4-烷氧基、硝基，或選自R23R24N-C1-C6-烷氧基、R23R24N-C1-C8-烷基、NR23R24和-SO2-NR23R24的基團，其中R23和R24彼此獨立地各代表氫、C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基、C3-C7-環烷基、C3-C7-環烷基氨基-C1-C6-烷基，其中所述環烷基環上的一個或多個碳原子可以被氮、氧或硫原子替代，雜芳基-C1-C4-烷基或保護基，或者R23和R24與它們所連接的氮原子一起代表雜芳基或雜環烷基，特別是N-吡咯烷基、N-哌嗪基、N-嗎啉基、N-硫代嗎啉基、N-哌啶基、N-咪唑基、2-氧代吡咯烷基、苯二甲酰亞氨基或四氫苯二甲酰亞氨基，且(i)C＝X1代表基團C＝N-A，C＝X2、C＝X3和C＝X4代表C＝O、C＝S或CH2，或(iii)C＝X3代表基團C＝N-A，C＝X1、C＝X2和C＝X4代表C＝O、C＝S或CH2，或(iv)C＝X1和C＝X3代表基團C＝N-A，C＝X2和C＝X4代表C＝O，C＝S或CH2，其中A代表氫、任選取代的C1-4-烷基、C2-4-鏈烯基、C2-4-鏈炔基、C1-C4-烷基羰基、C1-6-烷基磺酰基以及氰基、硝基、氨基甲酰基、C2-6-烷氧基羰基、甲酰基、-(C＝NH)-NH2，-P(O)-O-C1-3-烷基、-P(S)-O-C1-3-烷基或任選代表A1-Y-R13(A1)，其中Y代表氧或-N-R14，R13和R14彼此獨立地代表氫、任選取代的直鏈或支鏈C1-8-烷基、C2-8-鏈烯基、C2-8-鏈炔基、C3-7-環烷基、C3-7-環烷基-C1-2-烷基、芳基-C1-2-烷基、雜芳基-C1-2-烷基、芳基或雜芳基以及甲酰基、C1-C8-烷基磺酰基、C1-C2-鹵代烷氧基-C1-2-烷基磺酰基、C1-C8-烷基羰基、C1-C8-烷氧基羰基、C1-C8-烷基氨基羰基、C2-C8-鏈烯氧基羰基、C2-C8-鏈炔氧基羰基、芳氧基-C1-C2-烷基、雜芳基羰基、C1-4-烷氧基二羰基或任選代表選自B1、B2、B3和B4的基團 其中Q代表任選取代的直鏈或支鏈C1-8-烷基、C2-8-鏈烯基、C2-8-鏈炔基、C3-7-環烷基、C1-6-烷氧基、C2-6-鏈烯氧基、C2-6-鏈炔氧基、C3-7-環烷氧基、芳氧基、芳基-C1-2-烷氧基、雜芳氧基、雜芳基-C1-2-烷氧基、C1-6-烷硫基、C2-6-鏈烯硫基、C2-6-鏈炔硫基、C3-7-環烷硫基、芳硫基、芳基-C1-2-烷硫基、雜芳硫基、雜芳基-C1-2-烷硫基、C1-6-烷基氨基、C2-6-鏈烯基氨基、C2-6-鏈炔基氨基、C3-6-環烷基氨基、芳基氨基、芳基-C1-2-烷基氨基、雜芳基氨基、雜芳基-C1-2-烷基氨基、二-C1-4-烷基氨基、二-C2-4-鏈烯基氨基、芳基、芳基-C1-2-烷基、雜芳基、雜芳基-C1-C2-烷基以及氰基、氨基或經由氮連接的任選取代的環狀氨基， 代表硫代羧基或羧基，R15代表氫、羥基、C1-4-烷氧基、C1-4-烷基羰基、C1-4-烷氧基羰基、鹵代-C1-4-烷基羰基、C1-4-烷基磺酰基、硝基或氰基，R16代表氫或C1-4-烷基，n代表0、1或2，Y1代表氧、硫或-N-R17，如果Y1代表氮，則R18代表經由氮原子連接的環狀氨基，R17和R18彼此獨立地代表氫、任選取代的直鏈或支鏈C1-6烷基、C2-6-鏈烯基、C2-6-鏈炔基、C3-7-環烷基、C3-7-環烷基-C1-6-烷基、C1-6-烷氧基羰基、芳基、芳基-C1-2-烷基、雜芳基、雜芳基-C1-2-烷基，或者R17和R18與相鄰的氮原子一起代表任選取代的雜環4-元、5-元、6-元或7-元環系或代表任選的7-元-10-元二環環系，所述環系也可以任選被氧、硫、亞砜基、磺酰基、羰基、-N-O、-N＝、-NR22或季氮間斷，R19和R20彼此獨立地代表氫、任選取代的直鏈或支鏈C1-6-烷基、C2-6-鏈烯基、C3-7-環烷基以及任選取代的芳基、芳基-C1-2-烷基、雜芳基、雜芳基-C1-2-烷基，或者R19和R20一起代表任選取代的螺環，R20和R21與它們所連接的原子一起代表任選取代的5-元、6-元或7-元環，所述環可任選被氧、硫、亞砜基或磺酰基間斷，R21代表氫、任選取代的直鏈或支鏈C1-6-烷基、C3-7-環烷基、芳基-C1-2-烷基、雜芳基-C1-2-烷基、以及芳基或雜芳基，R22代表氫、任選取代的直鏈或支鏈C1-6-烷基、C2-6-鏈烯基、C2-6-鏈炔基、C3-7-環烷基、C3-7-環烷基-C1-6-烷基、C1-6-烷氧基羰基、C1-6-烷基羰基、C3-7-環烷基羰基、氰基、芳基-C1-2-烷基、雜芳基-C1-2-烷基、以及芳基或雜芳基，R13也代表可選擇性地被除去的保護基，例如烯丙基、烯丙氧基羰基(Alloc)、芐基(Bn)、芐氧基羰基(Z)、叔丁氧基羰基(Boc)、四氫吡喃-2-基(THP)或芴基甲氧基羰基(Fmoc)，以及代表經由可選擇性地被除去的錨合基團連接在Y上的聚合載體。
通式(I)提供了本發明環亞氨基縮肽及其鹽的一般定義。
本發明環亞氨基縮肽及其酸加成鹽和金屬鹽絡合物具有良好的殺體內寄生蟲、特別是驅腸蟲作用，并可優選用于獸醫領域。2.制備通式(I)新環亞氨基縮肽及其鹽的方法1 其中R1-R12以及基團C＝X1-C＝X4具有在上文第1標題中所給出的含義，其特征在于，在合適的金屬鹽或金屬氧化物，特別是乙酸汞(II)、氯化汞(II)或氧化汞(II)存在下，在堿性反應輔助劑存在下，以及在合適的稀釋劑存在下，將通式(I)環硫代縮肽及其鹽 R1-R12具有在上文第1標題中給出的含義，且C＝X1、C＝X2、C＝X3和C＝X4彼此獨立地代表C＝O、C＝S或CH2，其中基團C＝X1、C＝X2、C＝X3和C＝X4當中至少有一個必須代表C＝S，與通式(II)氨基化合物反應H2N-A (II)其中A具有在上文第1標題中給出的含義。
本發明方法特別優選涉及制備通式(Ia)新的環亞氨基縮肽及其鹽 其中A和R1-R12具有在上文第1標題中給出的含義。
用于制備新的且優選的通式(Ia)環亞氨基縮肽及其鹽的本發明方法2的特征在于a)在合適的金屬鹽或金屬氧化物，特別是乙酸汞(II)、氯化汞(II)和氧化汞(II)存在下，在堿性反應輔助劑存在下，以及在合適的稀釋劑存在下，將通式(Ib)環硫代縮肽或其鹽 其中R1-R12具有在上文第1標題中給出的含義，與通式(II)氨基化合物反應H2N-A (II)其中A具有在上文第1標題中給出的含義，或b)為了制備通式(Ia)新的環亞氨基縮肽及其鹽 其中R1-R12具有在上文第1標題中給出的含義，A代表基團-Y-R13(A1)，其中Y具有在上文第1標題中給出的含義，R13代表選自B1-B3的基團， 其中 Q、Y1、n、R16、和R18-R20具有在上文第1標題中給出的含義，將通過本發明方法2a)和3獲得的通式(Ic)的新環亞氨基縮肽及其鹽 其中Y和R1-R12具有在上文第1標題中給出的含義，與通式(IIIa-c)化合物反應 其中 Q、Y1、n、R16、和R18-R20具有在上文第1標題中給出的含義，W代表合適的離去基團例如鹵素，如果適當的話該反應在催化劑存在下，如果適當的話在堿性反應輔助劑存在下，和如果適當的話在稀釋劑存在下進行，或者c)為了制備通式(Ia)新的環亞氨基縮肽及其鹽其中A代表基團-Y-R13(A1)其中Y具有在上文第1標題中給出的含義，R13代表選自B1和B3的基團 其中Q、Y1、n、R18-R20具有在上文第1標題中給出的含義，n代表0，且基團 代表羧基，將通式(Ic)化合物及其鹽 其中Y和R1-R12具有在上文第1標題中給出的含義，與通式(IV)羧酸酐反應(Q-CO)2O(IV)其中Q具有在上文第1標題中給出的含義，或代表基團 其中Y1、R18-R20具有在上文第1標題中給出的含義，如果適當的話該反應在催化劑存在下，如果適當的話在堿性反應輔助劑存在下，和如果適當的話在稀釋劑存在下進行，或者e)將通式(Ic)化合物α)與通式(V)氨基酸衍生物反應 其中 Q、和R19-R21具有在上文第1標題中給出的含義，如果適當的話該反應在偶聯劑存在下，如果適當的話在堿性反應輔助劑存在下，和如果適當的話在稀釋劑存在下進行，或者β)與通式(VI)和(VII)化合物反應R15-N＝C＝Y(VI) 其中 Y和R15具有在上文第1標題中給出的含義，如果適當的話該反應在堿性反應輔助劑或催化劑存在下，如果適當的話在稀釋劑存在下進行。
本發明還涉及3.用于制備通式(Ic)環亞氨基縮肽及其鹽的方法3 其中Y和R1-R12具有在上文第1標題中給出的含義，其特征在于a)由依據方法2a獲得的通式(Ia)環亞氨基縮肽及其鹽 其中R1-R12具有在上文第1標題中給出的含義，A代表基團-Y-R13(A1)，其中Y代表氧或-N-H，R13代表可選擇性地被除去的保護基例如烯丙基、烯丙氧基羰基(Alloc)、芐基(Bn)、芐氧基羰基(Z)、叔丁氧基羰基(Boc)、四氫吡喃-2-基(THP)或芴基甲氧基羰基(Fmoc)，根據可被除去的保護基，或在氫化催化劑存在下、在質子酸或堿性反應輔助劑存在下、以及在稀釋劑存在下，將基團R13選擇性地除去，或者b)由可通過方法2a獲得的連接在聚合載體上的通式(Ia)環亞氨基縮肽及其鹽 其中R1-R12具有在上文第1標題中給出的含義，A代表基團-Y-R13(A1)其中Y代表氧或-N-H，R13代表在聚合載體上的可選擇性地被除去的錨合基團，在合適的催化劑存在下或在質子酸存在下和在稀釋劑存在下，通過將錨合基團從聚合載體R13上選擇性地除去而釋放出通式(Ic)化合物。
通式(I)提供了本發明環亞氨基縮肽及其鹽的一般定義。
本發明環亞氨基縮肽及其酸加成鹽和金屬鹽絡合物具有良好的殺體內寄生蟲、特別是驅腸蟲作用，并可優選用于獸醫領域。
下述術語的定義適用于在上文或下文中提及的通式和描述。
單獨或者作為通式中基團的一部分的任選取代的烷基代表優選具有1-6個、特別是1-4個碳原子的直鏈或支鏈烷基。可提及的實例是任選取代的甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、1-甲基丁基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、1，2-二甲基丙基、1，1-二甲基丙基、2，2-二甲基丙基、1-乙基丙基、己基、1-甲基戊基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、1，2-二甲基丁基、1，3-二甲基丁基、2，3-二甲基丁基、1，1-二甲基丁基、2，2-二甲基丁基、3，3-二甲基丁基、1，1，2-三甲基丙基、1，2，2-三甲基丙基、1，2，2-三甲基丙基、1-乙基丁基和乙基丁基。
甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基和叔丁基是優選的。
單獨或者作為通式中基團的一部分的任選取代的鏈烯基代表優選具有1-6個、特別是1-4個碳原子的直鏈或支鏈鏈烯基。可提及的實例有任選取代的乙烯基、2-丙烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、1-甲基-2-丙烯基、2-甲基-2-丙烯基、2-戊烯基、3-戊烯基、4-戊烯基、1-甲基-2-丁烯基、2-甲基-2-丁烯基、3-甲基-2-丁烯基、1-甲基-3-丁烯基、2-甲基-3-丁烯基、3-甲基-3-丁烯基、1，1-二甲基-2-丙烯基、1，2-二甲基-2-丙烯基、1-乙基-2-丙烯基、2-己烯基、3-己烯基、4-己烯基、5-己烯基、1-甲基-2-戊烯基、2-甲基-2-戊烯基、3-甲基-2-戊烯基、4-甲基-2-戊烯基、3-甲基-3-戊烯基、4-甲基-3-戊烯基、1-甲基-4-戊烯基、2-甲基-4-戊烯基、3-甲基-4-戊烯基、4-甲基-4-戊烯基、1，1-二甲基-2-丁烯基、1，1-二甲基-3-丁烯基、1，2-二甲基-2-丁烯基、1，2-二甲基-3-丁烯基、1，3-二甲基-2-丁烯基、2，2-二甲基-3-丁烯基、2，3-二甲基-2-丁烯基、2，3-二甲基-3-丁烯基、1-乙基-2-丁烯基、1-乙基-3-丁烯基、2-乙基-2-丁烯基、2-乙基-3-丁烯基、1，1，2-三甲基-2-丙烯基、1-乙基-1-甲基-2-丙烯基和1-乙基-2-甲基-2-丙烯基。
任選取代的乙烯基、2-丙烯基、2-丁烯基或1-甲基-2-丙烯基是優選的。
單獨或者作為通式中基團的一部分的任選取代的鏈炔基代表優選具有1-6個、特別是1-4個碳原子的直鏈或支鏈鏈炔基。可提及的實例有任選取代的乙炔基、2-丙炔基、2-丁炔基、3-丁炔基、1-甲基-2-丙炔基、2-戊炔基、3-戊炔基、4-戊炔基、1-甲基-3-丁炔基、2-甲基-3-丁炔基、1-甲基-2-丁炔基、1，1-二甲基-2-丙炔基、1-乙基-2-丙炔基、2-己炔基、3-己炔基、4-己炔基、5-己炔基、1-甲基-2-戊炔基、1-甲基-3-戊炔基、1-甲基-4-戊炔基、2-甲基-3-戊炔基、2-甲基-4-戊炔基、3-甲基-4-戊炔基、4-甲基-2-戊炔基、1，1-二甲基-3-丁炔基、1，2-二甲基-3-丁炔基、2，2-二甲基-3-丁炔基、1-乙基-3-丁炔基、2-乙基-3-丁炔基和1-乙基-1-甲基-2-丙炔基。
任選取代的乙炔基、2-丙炔基或2-丁炔基是優選的。
單獨或者作為通式中基團的一部分的任選取代的環烷基代表優選具有3-10、特別是3、5或7個碳原子的單環、二環或三環環烷基。可提及的實例有任選取代的環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基、二環[2.2.1]庚基、二環[2.2.2]辛基和金剛烷基。
單獨或者作為通式中基團的一部分的鹵代烷基含有1-4、特別是1或2個碳原子，并優選具有1-9個、特別是1-5個相同或不同的鹵素原子，優選氟、氯或溴，特別是氟或氯。可提及的實例有三氟甲基、三氯甲基、氯二氟甲基、二氯氟甲基、氯甲基、溴甲基、1-氟乙基、2-氟乙基、2，2-二氟乙基、2，2，2-三氟乙基、2，2，2-三氯乙基、2-氯-2，2-二氟乙基、五氟乙基和五氟叔丁基。
單獨或者作為通式中基團的一部分的任選取代的烷氧基代表優選具有1-6個、特別是1-4個碳原子的直鏈或支鏈烷氧基。可提及的實例是任選取代的甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、異丁氧基、仲丁氧基和叔丁氧基。
單獨或者作為通式中基團的一部分的任選取代的烷氧基烷氧基代表其中C-O-彼此連接在一起的2個如上所述的烷氧基。可提及的實例有任選取代的甲氧基甲氧基、甲氧基乙氧基、甲氧基正丙氧基和乙氧基異丙氧基。
單獨或者作為通式中基團的一部分的任選取代的烷氧基烷氧基烷氧基代表其中各C-O-彼此連接在一起的3個如上所述的烷氧基。可提及的實例有任選取代的甲氧基甲氧基乙氧基、甲氧基乙氧基乙氧基和甲氧基乙氧基正丙氧基。
單獨或者作為通式中基團的一部分的任選取代的鹵代烷氧基代表優選具有1-6個、特別是1-4個碳原子的直鏈或支鏈鹵代烷氧基。可提及的實例有任選取代的二氟甲氧基、三氟甲氧基、三氯甲氧基、氯二氟甲氧基、1-氟乙氧基、2-氟乙氧基、2，2-二氟乙氧基、1，1，2，2-四氟乙氧基、2，2，2-三氟乙氧基和2-氯-1，1，2-三氟乙氧基。
單獨或者作為通式中基團的一部分的任選取代的烷硫基代表優選具有1-6個、特別是1-4個碳原子的直鏈或支鏈烷硫基。可提及的實例有任選取代的甲硫基、乙硫基、正丙硫基、異丙硫基、正丁硫基、異丁硫基、仲丁硫基和叔丁硫基。
單獨或者作為通式中基團的一部分的任選取代的鹵代烷硫基代表優選具有1-6個、特別是1-4個碳原子的直鏈或支鏈鹵代烷硫基。可提及的實例有任選取代的二氟甲硫基、三氟甲硫基、三氯甲硫基、氯二氟甲硫基、1-氟乙硫基、2-氟乙硫基、2，2-二氟乙硫基、1，1，2，2-四氟乙硫基、2，2，2-三氟乙硫基和2-氯-1，1，2-三氟乙硫基。
單獨或者作為通式中基團的一部分的任選取代的烷基羰基代表優選具有1-6個、特別是1-4個碳原子的直鏈或支鏈烷基羰基。可提及的實例有任選取代的甲基羰基、乙基羰基、正丙基羰基、異丙基羰基、仲丁基羰基和叔丁基羰基。
單獨或者作為通式中基團的一部分的任選取代的環烷基羰基代表優選具有3-10、特別是3、5或7個碳原子的單環、二環和三環環烷基羰基。可提及的實例有任選取代的環丙基羰基、環丁基羰基、環戊基羰基、環己基羰基、環庚基羰基、環辛基羰基、二環[2.2.1]庚基羰基、二環[2.2.2]辛基羰基和金剛烷基羰基。
單獨或者作為通式中基團的一部分的任選取代的烷氧基羰基代表優選具有2-7個、特別是2-5個碳原子的直鏈或支鏈烷氧基羰基。可提及的實例有任選取代的甲氧基羰基、乙氧基羰基、正丙氧基羰基、異丙氧基羰基、正丁氧基羰基、異丁氧基羰基、仲丁氧基羰基和叔丁氧基羰基。
芳基是例如單環、二環或多環芳族基團，例如苯基、萘基、四氫萘基、茚滿基、芴基等，但是優選苯基或萘基。
通式中任選取代的芳基優選代表任選取代的苯基或萘基、特別是苯基。
通式中任選取代的芳基烷基優選代表任選在芳基部分和/或烷基上被取代的，并且在芳基部分(優選苯基或萘基、特別是苯基)優選具有6或10個、特別是6個碳原子，以及在烷基部分優選具有優選1-4個、特別是1或2碳原子的芳基烷基，其中所述烷基可以是直鏈或支鏈的。例如優選任選取代的芐基和1-苯基乙基。
通式中任選取代的基團可攜帶一個或多個、優選1-3、特別是1-2個相同或不同的取代基。可提及的取代基的優選實例是優選具有1-4個、特別是1-2個碳原子的烷基，例如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基和叔丁基；優選具有1-4個、特別是1-2個碳原子的烷氧基，例如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、異丁氧基、仲丁氧基和叔丁氧基；烷硫基，例如甲硫基、乙硫基、正丙硫基、異丙硫基、正丁硫基、異丁硫基、仲丁硫基；優選具有1-5個、特別是1-3個鹵素原子的鹵代烷基，其中鹵素原子相同或不同，并且鹵素原子優選代表氟、氯或溴，特別是氟或氯，例如二氟甲基、三氟甲基、三氯甲基；羥基；鹵素，優選氟、氯、溴和碘，特別是氟和氯；氰基；硝基；氨基；在每個烷基上優選具有1-4個、特別是1或2個碳原子的一烷基-和二烷基氨基，例如甲基氨基、甲基乙基氨基、二甲基氨基、正丙基氨基、異丙基氨基、甲基正丁基氨基；烷基羰基，例如甲基羰基；優選具有2-4個、特別是2-3個碳原子的烷氧基羰基，例如甲氧基羰基和乙氧基羰基；具有1-4個、特別是1-2個碳原子的烷基亞磺酰基；具有1-4個、特別是1-2個碳原子和1-5個鹵素原子的鹵代烷基亞磺酰基，例如三氟甲基亞磺酰基；具有1-4個、特別是1-2個碳原子和1-5個鹵素原子的鹵代烷基磺酰基，例如三氟甲基磺酰基、全氟正丁基磺酰基、全氟異丁基磺酰基；優選具有6或10個芳基碳原子的芳基磺酰基，例如苯基磺酰基；其本身可以攜帶一個上述取代基和亞胺甲基(-HC＝N-O-烷基)的酰基、芳基、芳氧基。
這些取代基的數目是沒有限制的，其優選為1-4個相同或不同的取代基。還可能有兩個相同或不同的取代基存在于同一原子或環狀氨基的原子上。
單獨或者作為通式中基團的一部分的任選取代的一-或二烷基氨基代表優選具有1-6個、特別是1-4個碳原子的直鏈或支鏈烷基。取代的一-或二烷基氨基的實例有甲基氨基、乙基氨基、二甲基氨基、二乙基氨基、二正丙基氨基、二異丙基氨基或二丁基氨基。
單獨或者作為通式中基團的一部分的任選取代的一-或二烷氧基烷基氨基代表優選具有1-6個、特別是1-4個碳原子的直鏈或支鏈烷氧基烷基。取代的一-或二烷氧基烷基氨基的實例有甲氧基甲基氨基、甲氧基乙基氨基、二(甲氧基甲基)氨基或二(甲氧基乙基)氨基。
合適的環狀氨基是具有一個或多個氮原子作為雜原子的雜芳族或脂族環系，其中雜環可以是飽和或不飽和的，可以是單環系或多個稠合環系，并且可任選包含另外的雜原子例如一個或兩個氮、氧和硫等。此外，環狀氨基還可以代表螺環或橋環系。形成環狀氨基的原子數目是沒有限制的，例如對于單環系，它們由3-8個原子構成，對于三環系，基團由7-11個原子構成。
可提及的具有飽和與不飽和單環基團、并且單環基團具有氮原子作為雜原子的環狀氨基的實例有1-氮雜環丁烷基、吡咯烷基、2-吡咯啉-1-基、1-吡咯基、哌啶基、1，4-二氫吡嗪-1-基、1，2，5，6-四氫吡嗪-1-基、1，4-二氫吡啶-1-基、1，2，5，6-四氫吡啶-1-基、高哌啶基(Homopiperidinyl)；可提及的具有飽和與不飽和單環基團、并且單環基團具有兩個或更多個氮原子作為雜原子的環狀氨基的實例有1-咪唑烷基、1-咪唑基、1-吡唑基、1-三唑基、1-四唑基、1-哌嗪基、1-高哌嗪基、1，2-二氫噠嗪-1-基、1，2-二氫嘧啶-1-基、全氫嘧啶-1-基、1，4-二氮雜環庚烷-1-基；具有飽和與不飽和單環基團、并且單環基團具有1或2個氧原子和1-3個氮原子作為雜原子的環狀氨基的實例有例如噁唑烷-3-基、2，3-二氫異噁唑-2-基、異噁唑-2-基、1，2，3-噁二嗪-2-基、嗎啉基，可提及的具有飽和與不飽和單環基團、并且單環基團具有1-3個氮原子和1-2個硫原子作為雜原子的環狀氨基的實例有噻唑烷-3-基、異噻唑啉-2-基、硫代嗎啉基、或二氧代硫代嗎啉基；可提及的具有飽和與不飽和稠合環狀基團的環狀氨基的實例有吲哚-1-基、1，2-二氫苯并咪唑-1-基、全氫吡咯并[1，2-a]吡嗪-2-基；可提及的具有螺環基團的環狀氨基的實例有2-氮雜螺[4，5]癸烷-2-基；可提及的具有橋雜環基團的環狀氨基的實例有2-氮雜二環[2，2，1]庚烷-7-基。
合適的單價氨基保護基是優選具有1-6個、特別是1-4個碳原子的酰基例如甲酰基、乙酰基、丙酰基、新戊酰基、己酰基，或含有一個(或二個或三個)鹵素的酰基例如2-氯-、2-溴-、2-碘-、2，2-二氯乙酰基、2，2，2-三氟乙酰基或2，2，2-三氯乙酰基，優選具有1-14個、特別是1-4個碳原子的烷氧基羰基例如甲氧基羰基、乙氧基羰基、丙氧基羰基、叔丁氧基羰基(Boc)，叔戊氧基羰基(Aoc)、己氧基羰基、甲基磺酰基乙氧基羰基、金剛烷基氧基羰基(Adoc)和1-[1-金剛烷基]-1-甲基乙氧基羰基(Adpoc)、氨基甲酰基，芳酰基例如苯基乙酰基和苯基丙酰基，芳氧基羰基例如苯氧基羰基和萘氧基羰基，芳氧基鏈烷酰基例如苯氧基乙酰基、和苯氧基丙酰基，芳基乙醛酰基例如苯基乙醛酰基和萘基乙醛酰基，具有常規取代基的烷氧基羰基例如芐氧基羰基(Cbo-或Cbz、Z)、4-甲氧基芐氧基羰基、3，5-二甲氧基芐氧基羰基、4-苯基偶氮基芐氧基羰基、苯乙氧基羰基、硝基芐氧基羰基、氯芐氧基羰基、α，α-二甲基-3，5-二甲氧基芐氧基羰基、2-硝基-4，5-二甲氧基芐氧基羰基(Nvoc)、芴基-9-甲氧基羰基(Fmoc)，取代或未取代的亞烷基例如亞芐基、羥基亞芐基、含有一個(或二個或三個)苯基烷基的烷基例如芐基、苯乙基、二苯甲基或三苯基甲基(三苯甲基)等。合適的二價氨基保護基可以是一-或二取代的亞甲基，例如1-低級烷氧基(例如甲氧基或乙氧基)-低級亞烷基(例如亞乙基或1-亞正丁基)，例如＝C(CH3)(O-C2H5)，此外例如＝C(CH3)2或＝CH-苯基，特別是二酰基，例如鄰苯二甲酰基，鄰苯二甲酰基與被保護的氮原子一起形成1H-異吲哚-1，3(2H)-二酮(鄰苯二甲酰亞胺基團)。
氨基保護基及其引入和除去是已知的，并且描述在例如J.F.W.McOmie，“有機化學中的保護基”，Plenum Press，London，New York，1973，和T.W.Greene，“有機合成中的保護基”，Wiley，New York，1984中。
合適的羥基保護基是優選具有1-6個、特別是1-4個碳原子的任選取代的烷基例如叔丁基、甲硫基甲基和三甲基甲硅烷基，包含苯基烷基的烷基例如芐基或二苯基甲基，雜環基團例如四氫吡喃基等。
合適的硫羥基保護基是優選具有1-6個、特別是1-4個碳原子的任選取代的烷基例如乙酰氨基甲基和氯乙酰氨基甲基，含有芳基烷基的烷基例如芐基、4-甲氧基芐基、二苯基甲基、三苯基甲基和吡啶基二苯基甲基等。
上述進一步提及的保護基具有肽化學中已知的功能以臨時保護氨基、羥基或硫羥基。
在本發明環狀縮肽的固相合成中用作聚合物載體的合適的合成樹脂是適當官能化的基礎聚合物(在大多數情況下是在氯甲基化的聚苯乙烯上形成得到)，例如氨基氧基或肼基官能化的Merrifield型樹脂。特別合適的是產自Novabiochem的市售DHP HM樹脂，這樣的樹脂通過使用羥基氨基或肼基官能團而容許簡單的錨合，并由此使得能提供本發明環狀縮肽。
通式(Ia)化合物及其旋光異構體、外消旋體和生理可接受鹽是特別優選的 其中R1、R4、R7和R10代表甲基，R2、R5、R8和R11代表異丁基，R6和R12代表甲基，R3和R9彼此獨立地代表任選取代的芐基，其中可提及的取代基有氫，鹵素，特別是溴、氟、氯或碘，氰基，氨基甲酰基，攜帶保護基的羥基或未保護的羥基，C1-8-烷氧基，特別是甲氧基、叔丁氧基，C1-4-烷氧基-C1-4-烷氧基，特別是甲氧基甲氧基、2-甲氧基乙氧基，C2-4-鏈烯氧基，特別是烯丙氧基，雜芳基-C1-4-烷氧基、特別是呋喃-2-基-甲氧基、四氫呋喃-2-基-甲氧基、N-Boc-吡咯烷-2-基-甲氧基、吡咯烷-2-基-甲氧基、5-仲丁基-1，2，4-噁二唑-3-基-甲氧基、5-環丙基-1，2，4-噁二唑-3-基-甲氧基、咪唑-5-基-甲氧基、噻唑基甲氧基、四唑-5-基-甲氧基、噻吩基甲氧基、硝基，或選自-O-CH2-CH2-NR23R24，-CH2-NR23R24，-NR23R24和-SO2-NR23R24的基團，R23和R24彼此獨立地各代表氫、C1-4-烷基，特別是甲基、乙基，雜芳基-C1-4-烷基，特別是呋喃-2-基-甲基、四氫呋喃-2-基-甲基、吡咯烷-2-基-，R23和R24與它們所連接的氮原子一起代表雜芳基，特別是N-吡咯烷基、N-哌嗪基、N-嗎啉基、N-硫代嗎啉基、N-哌啶基、N-咪唑基、2-氧代吡咯烷基、苯二甲酰亞氨基或四氫苯二甲酰亞氨基，A代表氫、氰基或任選代表基團A1-Y-R13A1)其中Y代表氧或或-N-R14，其中R13和R14彼此獨立地代表氫，直鏈或支鏈C1-4-烷基，特別是甲基、乙基、丙基、異丙基、異丁基、仲丁基、叔丁基，C1-C4-烷基羰基，特別是甲基羰基、乙基羰基，氰基-C1-C4-烷基，氨基-C1-C4-烷基，羥基-C1-C4-烷基，C1-4-烷基磺酰基、特別是甲基磺酰基，C1-2-鹵代烷氧基-C1-2-烷基磺酰基、特別是1，1，1-三氟乙氧基乙基磺酰基，直鏈或支鏈C1-4-烷氧基羰基，特別是甲氧基羰基、乙氧基羰基、丙氧基羰基、異丙氧基羰基、異丁氧基羰基、仲丁氧基羰基、叔丁氧基羰基，直鏈或支鏈C1-4-烷基氨基羰基，特別是甲基氨基羰基、乙基氨基羰基，C2-4-鏈烯基，特別是乙烯基、2-丙烯基、2-丁烯基，C2-4-鏈烯氧基羰基，特別是乙烯氧基羰基、2-丙烯氧基羰基、2-丁烯氧基羰基，C2-4-鹵代鏈烯氧基羰基，特別是1，1，2-三氟丁-1-烯-4-基氧基羰基，C2-4-鏈烯基氨基羰基、特別是2-丙烯基氨基羰基，C2-4-鏈炔基、特別是2-丙炔基，C2-4-鏈炔氧基羰基、特別是2-丙炔氧基羰基，氰基甲基，羥基乙基，氨基乙基，芳基-C1-2-烷基、特別是任選取代的芐基，雜芳基-C1-2-烷基，特別是任選取代的雜芳基甲基，特別是任選取代的四氫呋喃基甲基、呋喃基甲基、噻吩基甲基、噻二唑基甲基、四唑基甲基、吡啶基甲基，芳氧基-C1-2-烷基、特別是任選取代的苯氧基乙基，任選取代的雜芳基羰基，其中可提及的取代基是氫，硝基，氨基，鹵素，特別是溴、氯或氟，C1-4-烷基、特別是甲基，C1-4-鹵代烷基、特別是三氟甲基，苯基，C1-4-烷氧基、特別是甲氧基，C1-4-烷氧基羰基、特別是甲氧基羰基，N-嗎啉基，或雜芳基羰基甲基、特別是N-嗎啉基羰基甲基、N-吡咯烷基羰基甲基，或任選代表基團B4， 其中 代表可選擇性地被除去的保護基，例如乙酰基(Ac)、烯丙氧基羰基(Alloc)、芐氧基羰基(Z)或叔丁氧基羰基(Boc)，R19代表氫，R20代表氫、丙基、異丙基、異丁基、芐基、4-羥基芐基、咪唑-4-基甲基、吲哚-3-基甲基、苯基、2-羥基乙基、1-羥基乙基、2-甲硫基乙基、2-氨基甲酰基乙基，R21代表氫或C1-C4-烷基。
下述通式(Ia)化合物及其旋光異構體、外消旋體和生理可接受鹽是非常特別優選的 其中R1、R4、R7和R10代表甲基，R2、R5、R8和R11代表異丁基，R6和R12代表甲基，R3和R9代表芐基，A代表-NHMe或基團A1-Y-R13(A1)其中Y代表氧，R13代表氫，直鏈或支鏈C1-4-烷基，特別是甲基、乙基、丙基、叔丁基，C1-4-烷基磺酰基、特別是甲基磺酰基，C1-C4-烷基羰基、特別是甲基羰基，氰基-C1-C4-烷基，羥基-C1-C4-烷基，氨基-C1-C4-烷基，C1-2-鹵代烷氧基-C1-2-烷基磺酰基、特別是1，1，1-三氟乙氧基乙基磺酰基，直鏈或支鏈C1-4-烷氧基羰基，特別是甲氧基羰基、乙氧基羰基、丙氧基羰基、異丙氧基羰基、異丁氧基羰基、仲丁氧基羰基、叔丁氧基羰基，C2-4-鏈烯基，2-丙烯基，C2-4-鏈烯氧基羰基，特別是乙烯氧基羰基、2-丙烯氧基羰基，C2-4-鹵代鏈烯氧基羰基、特別是1，1，2-三氟丁-1-烯-4-基氧基羰基，C2-4-鏈烯基氨基羰基、特別是2-丙烯基氨基羰基，C2-4-鏈炔氧基羰基、特別是2-丙炔氧基羰基，芳基-C1-2-烷基、特別是任選取代的芐基，N-嗎啉基羰基甲基，N-吡咯烷基羰基甲基，雜芳基-C1-2-烷基，特別是任選取代的四氫呋喃基甲基、呋喃基甲基、5-氯噻二唑-4-基甲基、N-甲基四唑-5-基甲基、吡啶基甲基、2-氯吡啶-5-基甲基，芳氧基-C1-2-烷基，特別是任選取代的苯氧基乙基、三氟甲基苯氧基乙基，任選取代的雜芳基羰基，特別是任選取代的呋喃基羰基、吡啶基羰基，其中可提及的取代基是氫，硝基，氨基，鹵素，特別是溴、氯或氟，甲基、三氟甲基、苯基、甲氧基、甲氧基羰基、N-嗎啉基，或任選代表基團B4， 其中 代表可選擇性地被除去的保護基，例如乙酰基(Ac)、烯丙氧基羰基(Alloc)、芐氧基羰基(Z)或叔丁氧基羰基(Boc)，R19代表氫，R20代表氫、甲基、丙基、異丙基、異丁基，R21氫或甲基。
一般或優選的基團定義或上述舉例說明可彼此組合在一起，即包括各個范圍與優選范圍的組合。它們適用于終產物，并相應地適用于前體和中間體。
依據本發明使用的通式(I)環亞氨基縮肽及其鹽還包含一個或多個手性中心，并因此可以作為純的立體異構體存在或以各種對映體和非對映體混合物的形式存在，如果需要的話，它們可通過其自身已知的方法分離或通過立體選擇性反應使用立體化學純的原料制得。
然而，依據本發明，優選使用通式(I)化合物及其鹽的旋光立體異構形式。特別優選使用由作為環結構單元的(S)-構型氨基酸(L-型)和D-構型羥基羧酸(D-型)構成的環狀縮肽。
因此，本發明涉及用于控制體內寄生蟲，特別是在醫療和獸醫領域中控制體內寄生蟲的純對映體和非對映異構體及其混合物。
可提及的通式(I)環亞氨基縮肽的合適的鹽是常規非毒性鹽，即與不同堿形成的鹽和酸加成鹽。可提及的優選鹽有與無機堿形成的鹽，例如堿金屬鹽如鈉鹽、鉀鹽或銫鹽，堿土金屬鹽例如鈣鹽或鎂鹽，銨鹽，與有機堿以及與無機胺形成的鹽，例如三乙銨鹽、二環己基銨鹽、N，N’-二芐基乙二銨鹽、吡啶鹽、甲基吡啶鹽或乙醇銨鹽，與無機酸形成的鹽例如鹽酸鹽、氫溴酸鹽、二氫硫酸鹽、三氫硫酸鹽、或磷酸鹽，與有機羧酸或有機磺酸形成的鹽，例如甲酸鹽、乙酸鹽、三氟乙酸鹽、馬來酸鹽、酒石酸鹽、甲磺酸鹽、苯磺酸鹽或對甲苯磺酸鹽，與氨基酸形成的鹽例如精氨酸鹽、天冬氨酸鹽或谷氨酸鹽等。
將任選取代的亞氨基引入到合成多肽或有藥用價值雜環中的方法是文獻中已知的。
適于用作原料的是相應的內硫代肽或雜環硫代內酰胺。例如，可提及的有從內硫代肽合成趨化肽的偕胺肟、氰脒和氨基腙類似物(G.Sauve等人，Can.J.Chem.61，1985，3089頁)。H.A.Moynihan等人已經描述了由Nα-叔丁氧基羰基-δ-(N-甲基硫脲基)-(R)-正纈氨酸叔丁酯制備Nω-羥基-Nω-甲基-(R)-精氨酸變型(J.Chem.Soc.Perkin Trans.I 1994，769頁)。同樣，可以將雜環硫代內酰胺轉化成脒(吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜-5，11-二酮M.Robba等人，Tetrahedron Lett.33(20)，1992，2803頁)，或毫無困難地將氮雜環丁烷-2-硫酮轉化成氮雜環丁烷-2-亞胺(β-內酰胺L.Ghosez等人，J.Chem.Soc.，Chem.Commun.1983，818頁)。
令人驚奇的是，現在已經發現，本發明通式(I)環亞氨基縮肽還可以這樣制得使用通式(II)氨基化合物，通過反應一個或多個硫代酰胺基團由相應的環硫代縮肽制得。依據本發明，特別優選反應一個硫代酰胺基團。
通式(I)化合物是新的，它們可通過例如在上文標題2和3下描述的方法制得。
下文中通過所選的實施例舉例說明本發明方法(還參見制備實施例)。
如果，在制備通式(Ia)新環亞氨基縮肽的本發明方法2a中，使用的通式(Ib)化合物是環硫代縮肽環(-N-甲基-L-亮氨酰基-D-硫代乳酰基-N-甲基-L-亮氨酰基-D-苯基-乳酰基-N-甲基-L-亮氨酰基-D-乳酰基-N-甲基-L-亮氨酰基-D-苯基乳酰基-)，通式(II)氨基化合物是O-甲基羥基胺(A-O-Me；參見途徑A)或N-甲基肼(A-NH-Me；參見途徑B)，所述方法可由下述反應方案I代表反應方案I 順式/反式異構體混合物A)H2N-O-Me·HCl，Hg(O-Ac)2，堿B)H2N-NH-Me，Hg(O-Ac)2，堿在本發明方法2a中，如果使用的是通式(II)氨基化合物，則通式(I)化合物可作為順式和反式異構體混合物形成。
式(Ib)提供了進行本發明方法2a所需的環硫代縮肽原料的一般定義。
在式(Ib)中，R1-R12優選代表在描述本發明通式(I)化合物時所提及的對于這些取代基是優選的那些基團。
用作原料的環硫代縮肽在以前的專利申請中公開過，并且相應地可通過使用合適的硫化劑將環狀縮肽硫化而制得(參見WO 98/43965，以及見制備實施例)。
通式(II)提供了進行本發明方法2a還作為起始原料所用的氨基化合物的定義。
在式(II)中，A具有在描述本發明通式(I)化合物時所提及的對于該取代基是優選的含義。
通式(II)氨基化合物部分可商購獲得，某些是已知的，并且可通過已知方法獲得(參見，例如雜芳基美速胺(methoxamine)US-Pat.5 489 680；DE-OS 2119012，烷氧基胺EP-OS 495 750；DE-OS2206890；D.Favara等人Farmaco，Ed.Sci.42(10)，1987，697頁)。
制備式(II)氨氧基化合物(A＝A1-Y-R13，Y-O-)的一般途徑包括，例如將在氮上有保護基的羥基胺衍生物(例如R’和R”一起為鄰苯二甲酰基、亞異丙基、α-羥基亞芐基)與化合物R13-E(O-烷基化)在稀釋劑中反應，然后除去相應的保護基。在化合物R13-E中，R13具有與上述相同的含義，并且E代表離核離去基團，例如脂族或芳族取代的磺酰氧基如甲磺酰氧基、磺酸鹽、對甲苯磺酰氧基(甲苯磺酰氧基)以及例如鹵素，特別是溴、氯或碘(參見O-烷基化)。在下述反應方案II中顯示了式(II)氨基化合物(A＝A1-Y-R13，Y-O-)的制備反應方案II 或者，如果使用羥基化合物(R13-OH)，可以進行例如分子間脫水反應。特別適用的是Mitsunobu反應的變型[Synthesis 1976，682頁]，其中是將羥基化合物與N-保護的羥基胺衍生物例如N-羥基鄰苯二甲酰亞胺、N-羥基-5-降冰片烯-2，3-二甲酰亞胺或乙酰基異羥肟酸乙酯以及例如三苯基膦和N，N’-偶氮二甲酸二乙酯反應。
可通過下述方法將式(II)化合物方便地釋放下來肼解可優選在稀釋劑例如醇中于沸點進行。水解可優選在水、水-醇或醇溶液中通過加熱多個小時來進行。如果R’和R”一起代表亞異丙基，則可以使用酸水解，如果R’和R”一起代表α-羥基亞芐基或者R”代表乙氧羰基，則既可以使用堿水解也可以使用酸水解(參見DE-OS 2119012；D.Favara等人Farmaco，Ed.Sci.42(10)，(1987)697頁)。
為了制備鹽，優選在乙醇或異丙醇溶液中使用無機酸例如鹽酸或硫酸。
通式(Ib)硫代縮肽與通式(II)氨基化合物的反應優選在金屬鹽或金屬氧化物存在下、并且如果適當的話在堿性反應輔助劑存在下使用稀釋劑來進行。
適用于實施本發明方法的金屬鹽或金屬氧化物是元素周期表第I和II過渡族的所有金屬的鹽。可提及的實例有銅、銀、金、鋅、鎘或汞的乙酸鹽、氯化物、溴化物、碘化物、氟化物、硝酸鹽、硫酸鹽、碳酸鹽、三氟硼酸鹽、三氟甲磺酸鹽。
但是，優選使用第I過渡族金屬、特別是銀的碳酸鹽、三氟硼酸鹽和三氟甲磺酸鹽，和第II過渡族金屬特別是汞的乙酸鹽、氧化物、鹵化物。
適于用作實施本發明方法2a的堿性反應輔助劑的物質是所有合適的酸結合劑，例如胺，特別是叔胺，和堿金屬以及堿土金屬化合物。
可提及的實例有鋰、鈉、鉀、鎂、鈣和鋇的氫氧化物、氧化物和碳酸鹽，以及其它堿性化合物例如脒堿或胍堿，例如7-甲基-1，5，7-三氮雜二環(4.4.0)癸-5-烯(MTBD)、二氮雜二環(4.3.0)壬烯(DBN)、二氮雜二環(2.2.2)辛烷(DABCO)、1，8-二氮雜二環(5.4.0)十一碳烯(DBU)、環己基四丁基胍(CyTBG)、環己基四甲基胍(CyTMG)、N，N，N，N-四甲基-1，8-萘二胺，五甲基哌啶，叔胺例如三乙基胺、三甲基胺、三芐基胺、三異丙基胺、三丁基胺、三芐基胺、三環己基胺、三戊基胺、三己基胺、N，N-二甲基苯胺、N，N-二甲基甲苯胺、N，N-二甲基對氨基吡啶、N-甲基吡咯烷、N-甲基哌啶、N-甲基咪唑、N-甲基吡咯、N-甲基嗎啉、N-甲基六亞甲基亞胺、吡啶、4-吡咯烷基吡啶、4-二甲基氨基吡啶、喹啉、α-甲基吡啶、β-甲基吡啶、異喹啉、嘧啶、吖啶、N，N，N’，N’-四亞甲基二胺、N，N’，N’-四亞乙基二胺、喹喔啉、N-丙基二異丙基胺、N-乙基二異丙基胺、N，N’-二甲基環己基胺、2，6-二甲基砒啶、2，4-二甲基砒啶或三亞乙基二胺。
優選使用叔胺，特別是三烷基胺例如三乙基胺、N，N-二異丙基乙基胺、N-丙基二異丙基胺、N，N’-二甲基環己基胺或N-甲基嗎啉。
有利起見，一般是在稀釋劑存在下進行本發明方法2a。稀釋劑優選以能使得反應混合物在整個期間維持易于攪拌狀態的量使用。適于進行本發明方法2a的稀釋劑是所有惰性有機溶劑。
可提及的實例有鹵代烴，特別是氯代烴，例如四氯乙烯、四氯乙烷、二氯丙烷、二氯甲烷、二氯丁烷、氯仿、四氯化碳、三氯乙烷、三氯乙烯、五氯乙烷、二氟苯、1，2-二氯乙烷、氯苯、溴苯、二氯苯、氯甲苯、三氯苯；醇，例如甲醇、乙醇、異丙醇、丁醇；醚，例如乙基丙基醚、甲基叔丁基醚、正丁基醚、苯甲醚、苯乙醚、環己基甲基醚、二甲基醚、乙醚、二丙基醚、二異丙基醚、二正丁基醚、二異丁基醚、二異戊基醚、乙二醇二甲基醚、四氫呋喃、二氧雜環己烷、二氯二乙基醚和環氧乙烷和/或環氧丙烷的聚醚；胺，例如三甲基胺、三乙基胺、三丙基胺、三丁基胺、N-甲基嗎啉、吡啶和四亞甲基二胺；硝基烴例如硝基甲烷、硝基乙烷、硝基丙烷、硝基苯、氯硝基苯、鄰硝基甲苯；腈，例如乙腈、丙腈、丁腈、異丁腈、苯基氰、間氯苯基氰，以及化合物例如四氫噻吩二氧化物和二甲亞砜、四亞甲基亞砜、二丙基亞砜、芐基甲基亞砜、二異丁基亞砜、二丁基亞砜、二異戊基亞砜；砜，例如二甲基砜、二乙基砜、二丙基砜、二丁基砜、二苯基砜、二己基砜、甲基乙基砜、乙基丙基砜、乙基異丁基砜和五亞甲基砜；脂族、脂環族或芳族烴，例如戊烷、己烷、庚烷、辛烷、壬烷，和工業烴，例如具有沸點為例如40-250℃的組分的石油溶劑，異丙基甲苯，沸點為70℃-190℃的汽油餾分，環己烷、甲基環己烷、石油醚、輕石油、辛烷、苯、甲苯、氯苯、溴苯、硝基苯、二甲苯；酯，例如乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸丁酯、乙酸異丁酯，以及碳酸二甲酯、碳酸二丁酯、碳酸亞乙酯；酰胺例如六亞甲基磷酰三胺、甲酰胺、N-甲基甲酰胺、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二丙基甲酰胺、N，N-二丁基甲酰胺、N-甲基吡咯烷、N-甲基己內酰胺、1，3-二甲基-3，4，5，6-四氫-2(1H)-嘧啶、辛基吡咯烷酮、辛基己內酰胺、1，3-二甲基-2-咪唑啉二酮、N-甲酰基哌啶、N，N’-1，4-二甲酰基哌嗪；酮例如丙酮、苯乙酮、甲基乙基酮、甲基丁基酮。
當然，對于本發明方法，也可以使用所提及的溶劑和稀釋劑的混合物。
然而，用于進行本發明方法的優選的稀釋劑是腈，例如乙腈、丙腈、丁腈、異丁腈、苯基氰或間氯苯基氰，特別是乙腈、丙腈或丁腈，醚例如乙基丙基醚、甲基叔丁基醚、正丁基醚、環己基甲基醚、二甲基醚、二乙基醚、二丙基醚、二異丙基醚、二正丁基醚、二異丁基醚、二異戊基醚、乙二醇二甲基醚、四氫呋喃或二氧雜環己烷，特別是四氫呋喃或二氧雜環己烷，鹵代烴，特別是氯代烴，例如四氯乙烯、四氯乙烷、二氯丙烷、二氯甲烷、二氯丁烷、氯仿、四氯化碳、三氯乙烷、三氯乙烯或五氯乙烷，特別是二氯甲烷、氯仿或四氯化碳。
依據方法2a，通式(II)氨基化合物的反應是這樣進行的在通式(II)氨基化合物存在下，在一種所提及的元素周期表第I和II過渡族金屬鹽或金屬氧化物存在下，并且如果適當的話在一種所提及的堿性反應輔助劑存在下，在一種所提及的稀釋劑中，將通式(Ib)環硫代縮肽反應。
反應時間為10分鐘-48小時。該反應在-10℃-+200℃、優選+10℃-+180℃、特別優選在室溫進行。該反應一般是在常壓下進行。優選在常壓或最高達15巴的壓力下進行，如果適當的話在保護氣體(氮氣或氦)的氣氛下進行。
為了進行本發明方法2a，一般是每摩爾在通式(Ib)環硫代縮肽中存在的硫代酰胺基團使用0.5-7.0Mol、優選1.0-5.0Mol、特別優選2.0-3.0Mol通式(II)氨基化合物。
此外，為了進行本發明方法2a，一般是每摩爾在通式(Ib)化合物中存在的硫代酰胺基團使用0.5-6.0Mol、優選1.0-4.0Mol、特別優選1.5-2.5Mol金屬鹽或金屬氧化物。
反應結束后，將整個反應混合物與沉淀出來的金屬硫化物分離開，如果適當的話洗滌。可通過重結晶、減壓蒸餾或柱色譜法以常規方式純化所得產物(還參見制備實施例)。
在用于制備通式(Ia)新的環亞氨基縮肽的本發明方法2b和2c中，如果所用的式(Ic)化合物是例如環亞氨基縮肽環[-N-甲基-L-亮氨酰基-D-(羥基亞氨基)-乳酰基-N-甲基-L-亮氨酰基-D-苯基乳酰基-N-甲基-L-亮氨酰基-D-乳酰基-N-甲基-L-亮氨酰基-D-苯基乳酰基)，并且所用的通式(III)化合物是氯甲酸乙烯酯(參見途徑C)，所用的通式(IV)化合物是乙酸酐(參見途徑D)，則所述方法可由下述合成方案III代表。合成方案III 順式/反式異構體混合物C)Cl-CO-O-CH＝CH2，堿D)(CH3-CO)2O
式(Ic)提供了進行本發明方法2b和2c特別用作原料所需的環亞氨基縮肽及其鹽的一般定義。
在式(Ic)中，R1-R12優選代表在描述本發明通式(I)化合物時所提及的對于這些取代基是優選的那些基團。
用作原料的通式(Ic)環亞氨基縮肽(Y-O-)是新的，并可通過上述方法2a或下述方法3獲得。
依據方法2a，通式(Ic)環亞氨基縮肽(Y-OH)可由通式(Ib)環硫代縮肽和作為通式(II)化合物的羥基胺制得(參見反應方案IV)。反應方案IV 式(III)和(IV)提供了還用于進行本發明方法2b和2c的原料化合物的一般定義。
在式(III)和(IV)中， W、Q和Y具有在描述本發明通式(I)化合物時所提及的關于這些取代基的含義。
式(III)化合物通常是有機化學中的已知化合物，或它們中的一些可商購獲得或通過文獻中的已知方法獲得(例如Houben Weyl，Methoden der organischen Chemie[有機化學方法]，Volume E4)。
環亞氨基縮肽(Ic)與通式(III)化合物的反應優選在堿性反應輔助劑存在下使用稀釋劑來進行。
適于進行本發明方法2b的堿性反應輔助劑是在方法2a中提及的所有酸結合劑，例如胺，特別是叔胺。
在方法2b中，優選使用叔胺，特別是三烷基胺例如三乙基胺、N，N-二異丙基乙基胺、正丙基二異丙基胺、N，N’-二甲基環己基胺或N-甲基嗎啉以及吡啶衍生物、特別是吡啶。
在本發明方法2b中，當然也可以使用所提及的酸結合劑的混合物。
適于進行本發明方法2b的稀釋劑是在方法2a中提及的惰性非質子傳遞溶劑，例如二氧雜環己烷、乙腈或四氫呋喃，以及鹵代烴，特別是氯代烴如二氯甲烷或氯仿。
方法2b是這樣進行的在堿性反應輔助劑存在下，如果適當的話在一種所提及的稀釋劑中，將通式(Ic)化合物與通式(III)化合物反應。
或者并優選的是，方法2b可不使用稀釋劑而在合適的堿性反應輔助劑中直接進行。
通式(IV)提供了用于進行本發明方法2c的羧酸酐原料的一般定義。
反應時間為4-72小時。反應在-10℃-+150℃、優選-5℃-+80℃、特別是0℃-室溫進行。反應在常壓下進行。
為了進行本發明方法2b，一般每摩爾式(Ic)化合物使用2.0-8.0Mol、優選2.0-4.0Mol乙酰化劑。
為了進行本發明方法2c，一般每摩爾式(Ic)化合物使用1.0-3.0Mol、優選1.0-1.5Mol羧酸酐。
或者，方法2c也可以不使用稀釋劑而使用過量式(IV)羧酸酐來進行，只要反應混合物保持易于攪拌即可。
反應結束后，將反應溶液洗滌，并分離出有機相，干燥并減壓濃縮。可通過重結晶、減壓蒸餾或柱色譜法以常規方式純化所得產物(還參見制備實施例)。
在用于制備通式(Ia)新的環亞氨基縮肽的方法2dα)和β)中，如果所用的式(Ic)化合物是例如環亞氨基縮肽環[-N-甲基-L-亮氨酰基-D-(羥基亞氨基)-乳酰基-N-甲基-L-亮氨酰基-D-苯基乳酰基-N-甲基-L-亮氨酰基-D-乳酰基-N-甲基-L-亮氨酰基-D-苯基乳酰基-)，所用的通式(V)化合物是(S)-N-叔丁氧基羰基-N-甲基苯胺((S)-Boc-MeAla-OH；參見途徑E)，所用的通式(VI)化合物是異氰酸烯丙酯(參見途徑F)，則所述方法可由下述反應方案V代表。反應方案V 順式/反式異構體混合物E)(S)-Boc-MeAla-OH，BOP，堿F)O＝C＝N-CH2-CH＝CH2，堿式(Ic)提供了用于進行本發明方法2dα)和β)所需的環亞氨基縮肽原料的一般定義。
在這些式(Ic)中，R1-R12優選代表在描述本發明通式(I)化合物時所提及的對于這些取代基是優選的那些基團。
式(V)提供了用作尤其用于進行本發明方法2dα)的原料的化合物的一般定義。
在式(V)中， Q1、R16、R17和R18具有在描述本發明通式(I)化合物時所提及的關于這些取代基的含義。
用作原料的天然或合成氨基酸如果是手性的話，可以以(S)-或(R)-形式(或L-或D-形式)存在.
可提及的實例有Aad，Abu，γAbu，Abz，2Abz，εAca，Acp，Adpd，Ahb，Aib，βAib，Ala，βAla，ΔAla，Alg，All，Ama，Amt，Ape，Apm，Apr，Arg，Asn，Asp，Asu，Aze，Azi，Bai，Bph，Can，Cit，Cys，(Cys)2，Cyta，Daad，Dab，Dadd，Dap，Dapm，Dasu，Djen，Dpa，Dtc，Fel，Gln，Glu，Gly，Guv，hAla，hArg，hCys，hGln，hGlu，His，hIle，hLeu，hLys，hMet，hPhe，Pro，hSer，hThr，hTrp，hTyr，HyI，Hyp，3Hyp，Ile，Ise，Iva，Kyn，Lant，Lcn，Leu，Lsg，Lys，βLys，ΔLys，Met，Mim， Min，nArg，Nle，Nva，Oly，Orn，Pan，Pec，Pen，Phe，Phg，Pic，Pro，ΔPro，Pse，Pya，Pyr，Pza，Qin，Ros，Sar，Sec，Sem，Ser，Thi，βThi，Thr，Thy，Thx，Tia，Tle，Tly，Trp，Trta，Tyr，Val，Nal，Tbg，Npg，Chg，Thia(參見例如Houben-Weyl，Methoden der Organischen Chemie，Band XV/1和2 Stuttgart，1974)某些通式(V)化合物可商購獲得，或者通過文獻中的已知方法獲得(參見例如，N-甲基氨基酸R.Bowmann等人，J.Chem.Soc.1950，1346頁；J.R.McDermott等人，Can J.Chem.51(1973)，1915頁；H.Wurziger等人，Kontakte(Merck，Darmstadt)3(1987)，8頁)。
通式(Ic)環亞氨基縮肽與式(V)氨基酸衍生物的反應優選在偶聯劑存在下以及在堿性反應輔助劑存在下使用稀釋劑進行。
適用于進行方法2dα的偶聯劑是適于形成酰胺鍵的所有偶聯劑[參見例如Houben-Weyl，Methoden der organischen Chemie，Band15/2；Bodanszky等人，Peptide Synthesis 2nd ed.(Wiley & Sons，New York 1976)或Gross，Meienhofer，The PeptidesAnalysisSynthesis，Biology(Academic Press，New York 1979)]。優選使用下述方法活化酯方法，其中使用五氯苯酚(Pcp)和五氟苯酚(Pfp)、N-羥基琥珀酰亞胺(HOSu)、N-羥基-5-降冰片烯-2，3-二甲酰胺(HONB)、1-羥基-苯并三唑(HOBt)或3-羥基-4-氧代-3，4-二氫-1，2，3-苯并三嗪作為醇組分，依據DCC加成法用碳二亞胺例如二環己基碳二亞胺(DCCI)偶聯，或使用正丙烷膦酸酐(PPA)和混合酸酐方法，其中使用新戊酰基氯、氯甲酸乙酯(EEDQ)和氯甲酸異丁酯(IIDQ)，或者用鏻試劑例如苯并三唑-1-基氧基三(二甲基氨基鏻)六氟膦酸鹽(BOP)、二(2-氧代-3-噁唑烷基)鏻酰氯(BOP-Cl)、苯并三唑-1-基三吡咯烷基磷六氟膦酸鹽(PyBOB)、苯并三唑-1-基-三吡咯烷基鏻六氟膦酸鹽(PyBOB)、溴三吡咯烷基鏻六氟膦酸鹽(PyBroP)或使用膦酸酯試劑例如氰基膦酸二乙酯(DEPC)和二苯基磷酰基疊氮化物(DPPA)或脲鎓(Uronium)試劑例如2-(1H-苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲鎓四氟硼酸鹽(TBTU)、2-(5-降冰片烯-2，3-二甲酰氨基)-1，1，3，3-四甲基脲鎓四氟硼酸鹽(TNTU)、2-(2-氧代-1(2H)-吡啶基-1，1，3，3-二-五亞甲基-四甲基脲鎓四氟硼酸鹽(TSTU)或例如2-(1H-苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲鎓六氟膦酸鹽(HBTU)偶聯。
優選使用鏻試劑例如二(2-氧代-3-噁唑烷基)鏻酰氯(BOP-Cl)、苯并三唑-1-基氧基三(二甲基氨基鏻)六氟膦酸鹽(BOP)、苯并三唑-1-基三吡咯烷基鏻六氟膦酸鹽(PyBOB)、溴三吡咯烷基鏻六氟膦酸鹽(PyBroP)和膦酸酯試劑例如氰基膦酸二乙酯(DEPC)和二苯基磷酰基疊氮化物(DPPA)進行偶聯。
適用于進行本發明方法2dα)的堿性反應輔助劑同樣是適用于方法2a的所有酸結合劑。
優選適用的是叔胺，特別是三烷基胺例如三乙基胺、N，N-二異丙基胺、N-丙基二異丙基胺、N，N’-二甲基環己基胺或N-甲基嗎啉。
適用于進行方法2dα)的稀釋劑是在方法2a中提及的溶劑，例如鹵代烴，特別是氯代烴，例如二氯甲烷、氯仿或1，2-二氯乙烷以及它們與其它所提及的溶劑的混合物。
該方法一般是這樣進行的在一種所提及的堿性反應輔助劑存在下，在一種所提及的溶劑中，將通式(Ic)化合物與通式(V)化合物反應。
反應時間為4-72小時。反應在-10℃-+120℃、優選-5℃-+50℃、特別是0℃-室溫進行。反應在常壓下進行。
為了進行本發明方法2d，一般每摩爾式(Ic)化合物使用1.0-3.0Mol、優選1.0-1.5Mol偶聯劑。
式(VI)或(VII)提供了用作尤其用于進行本發明方法2dβ)的原料的化合物的一般定義。在這些式(VI)或(VII)中， Y和R15具有在描述本發明通式(I)化合物時所提及的對于這些取代基是優選的含義。
有些通式(VI)或(VII)化合物可商購獲得，或者通過文獻中的已知方法制得(參見例如Houben-Weyl，Methoden der OrganischenChemie，Band E4)。
通式(Ic)環亞氨基縮肽與通式(VI)或(VII)化合物的反應優選在稀釋劑存在下、如果適當的話在堿性反應輔助劑存在下進行。
適用于進行本發明方法2dβ)的稀釋劑是在方法2a中提及的溶劑，例如鹵代烴，特別是氯代烴，例如二氯甲烷、氯仿或1，2-二氯乙烷，腈例如乙腈、丙腈、丁腈，特別是乙腈，醚例如乙基丙基醚、正丁基醚、乙醚、二丙基醚、二異丙基醚、四氫呋喃或二氧雜環己烷，特別是四氫呋喃或二氧雜環己烷，脂族或芳族烴例如正己烷、正庚烷、苯、甲苯或二甲苯，和這些稀釋劑與其它所提及的稀釋劑的混合物。
方法2dβ)也可以在堿性反應輔助劑存在下進行。適于進行本發明方法2e的堿性反應輔助劑是所有上述酸結合劑，但是優選為叔胺，特別是三烷基胺例如三乙基胺、N，N-二異丙基乙胺或N-甲基嗎啉，和脒堿或胍堿例如二氮雜二環(4.3.0)壬烯(DBN)、二氮雜二環(2.2.2)辛烷(DABCO)、1，8-二氮雜二環(5.4.0)十一碳烯(DBU)，特別是1，8-二氮雜二環(5.4.0)十一碳烯(DBU)。
方法2dβ)一般是這樣進行的如果適當的話在一種所提及的堿性反應輔助劑存在下，在一種所提及的稀釋劑中，將通式(Ic)化合物與通式(VI)或(VII)化合物反應。
反應時間為4-72小時。反應在-10℃-+180℃、優選-5℃-+120℃、特別優選是在0℃-所用稀釋劑的沸點溫度下進行。該反應一般在常壓下進行；然而，也可以在升壓或降壓條件下進行。優選在常壓或最高達15巴的壓力下進行。
為了進行本發明方法2dβ)，一般每摩爾式(Ic)化合物使用1.0-3.0Mol、優選1.0-1.5Mol通式(VI)或(VII)化合物。
本發明還涉及制備通式(Ic)環亞氨基縮肽的新方法。
通式(Ic)環亞氨基縮肽(Y-O-)可依據方法2a由通式(Ib)硫代縮肽和作為通式(II)化合物的羥基胺制得，或者可依據方法3由合適的通式(Ia)環亞氨基縮肽獲得。
例如，在方法3a中，如果使用新的環亞氨基縮肽環[-N-甲基-L-亮氨酰基-D-(芐氧基亞氨基)-乳酰基-N-甲基-L-亮氨酰基-D-苯基-乳酰基-N-甲基-L-亮氨酰基-D-乳酰基-N-甲基-L-亮氨酰基-D-苯基乳酰基-)作為通式(Ia)化合物(A＝A1＝-Y-R13-O-CH2-苯基)，并進行氫化，則可以形成相應的環亞氨基縮肽環[-N-甲基-L-亮氨酰基-D-(羥基亞氨基)-乳酰基-N-甲基-L-亮氨酰基-D-苯基-乳酰基-N-甲基-L-亮氨酰基-D-乳酰基-N-甲基-L-亮氨酰基-D-苯基-乳酰基-)(參見反應方案VI，途徑G)。
式(Ia)提供了進行本發明方法3a所需的環亞氨基縮肽原料的一般定義。在這些式(Ia)中，A、R1-R12優選代表在描述通式(I)化合物時所提及的對于這些取代基是優選的那些基團。
通式(Ia)環亞氨基縮肽可依據上述方法2a由通式(Ib)硫代縮肽和通式(II)化合物制得，其中A代表具有可選擇性地被除去的O保護基R13的基團-Y-R13(A1)，所述保護基是例如芐基-、芐氧基羰基-、烯丙基-、叔丁氧基羰基-、四氫吡喃基羥基胺。
根據在通式(Ia)化合物中的保護基R13，該基團可通過在合適的氫化催化劑存在下氫解或者在質子酸存在下水解而被選擇性地除去。
根據本發明，特別優選的是在氫化催化劑存在下、在稀釋劑存在下、和如果適當的話在酸反應輔助劑存在下將通式(Ia)環亞氨基縮肽氫解(反應方案VI，途徑G、H、I)。反應方案VI 順式/反式異構體混合物GH2，10％Pd(OH)-碳，H+/Me-OH(R13-芐基)HH+(R13-THP)THP＝四氫吡喃基I吡啶-對-甲苯磺酸(R13＝-THP-CH2-O-CH2-C6H4-聚合物)適用于該催化氫化的催化劑是所有常用的氫化催化劑，例如鉑催化劑(鉑箔、鉑綿、鉑黑、膠態鉑、氧化鉑、鉑絲等)、鈀催化劑(例如鈀綿、鈀黑、氧化鈀、鈀/碳、膠態鈀、鈀/硫酸鋇、鈀/碳酸鋇、氫氧化鈀等)、鎳催化劑(例如還原的鎳、氧化鎳、蘭尼鎳等)、釕催化劑、鈷催化劑(例如還原的鈷、蘭尼鈷等)、鐵催化劑(例如還原的鐵、蘭尼鐵等)、銅催化劑(例如還原的銅、蘭尼銅、Ullmann銅等)。然而，優選使用貴金屬催化劑，例如適當的話在合適的載體如碳或硅上的鉑和鈀或釕催化劑。
為了氫化通式(Ia)環亞氨基縮肽，使用在方法2a中提及的惰性有機溶劑，例如醇，特別是甲醇或乙醇。
可提及的酸反應輔助劑有例如無機酸。無機酸優選包括氫鹵酸例如氫氟酸、氫溴酸、鹽酸或氫碘酸，以及硫酸、磷酸(Phosphorsure)、磷酸(Phosphorige Sure)和硝酸。
依據本發明，為了進行氫化反應，在合適的氫化催化劑存在下、和如果適當的話在酸反應輔助劑存在下，將通式(Ia)環狀芐氧基亞氨基縮肽的醇溶液反應。
優選使用的氫化催化劑是鈀催化劑，特別是鈀或氫氧化鈀/碳。
優選使用的酸反應輔助劑是無機酸，特別是氫鹵酸例如鹽酸。
反應時間為5分鐘-20小時。氫化在-5℃-+100℃、優選0℃-+30℃溫度下進行。
或者，通式(Ic)環狀羥基亞氨基縮肽(Y-O-)也可以通過在甲酸三乙銨和三苯基膦存在下進行乙酸鈀(II)催化的裂解反應由通式(Ia)環狀烯丙氧基亞氨基縮肽(A-O-CH2-CH＝CH2)制得(T.Yamada等人，Tetrahedron Lett.28，1987，4557頁)。
當然并按照本發明，通式(Ic)環亞氨基縮肽(Y-O-)也可以通過酸催化除去四氫吡喃基氧基(A-O-THP，參見途徑H)或通過將錨合基團R13從通式(Ia)聚合物-O-鍵合的環亞氨基縮肽(例如A＝A1＝Y-R13＝-O-具有可選擇性地除去的錨合基團)上除去而制得(參見反應方案VI，途徑I)。
如果例如在用于選擇性除去的方法3a中使用聚合物鍵合的環亞氨基縮肽環[-N-甲基-L-亮氨酰基-D-(聚合物-THP-氧基-亞氨基)-乳酰基-N-甲基-L-亮氨酰基-D-苯基-乳酰基-N-甲基-L-亮氨酰基-D-乳酰基-N-甲基-L-亮氨酰基-D-苯基乳酰基-)作為通式(Ia)化合物(A＝A1＝-Y-R13＝-O-具有可選擇性地除去的錨合基團)，則形成了相應的環亞氨基縮肽環[-N-甲基-L-亮氨酰基-D-(羥基-亞氨基)-乳酰基-N-甲基-L-亮氨酰基-D-苯基-乳酰基-N-甲基-L-亮氨酰基-D-乳酰基-N-甲基-L-亮氨酰基-D-苯基-乳酰基-)(參見反應方案VI，途徑I)。
式(Ia)提供了進行本發明方法3b所需的環亞氨基縮肽原料的一般定義。
在這些式(Ia)中，A和R1-R12優選代表在描述通式(I)化合物時所提及的對于這些取代基是優選的那些基團。
通式(Ia)聚合物鍵合的環亞氨基縮肽可依據上述方法2a由通式(Ib)環硫代縮肽和具有對于通式(II)的A＝-Y-R13(A1)可選擇性除去的錨合基團的聚合載體制得(參見反應方案VII)。反應方案VII 用作原料并具有對于通式(II)的A＝-Y-R13(A1)可選擇性除去的錨合基團的某些聚合載體是文獻中已知的(參見例如合成異羥肟酸使用N-羥基鄰苯二甲酰亞胺在Wang樹脂上進行的Mitsunobu反應D.Floyd等人Tetrahedron Lett.37(44)，1996，8045頁；三苯甲基氯樹脂與N-羥基鄰苯二甲酰亞胺的反應U.Bauer等人Tetrahedron Lett.38(41)，1997，7233頁)，或者可通過文獻中的已知方法獲得(參見酮的合成用DHP HM樹脂反應O.B.WallaceTetrahedron Lett.38(28)，1997，4939頁；醇偶聯J.A.Ellmann等人J.Org.Chem.60，1995，7712頁；J.A.Ellmann等人Tetrahedron Lett.35(50)，9333頁)(參見反應方案VIII)。反應方案VIII 為了進行本發明方法3a，優選使用依據反應方案VIII獲得的6-(氨基氧基)-3，4，5，6-四氫-2H-吡喃-2-基-甲氧基甲基-聚苯乙烯樹脂(參見制備實施例)。
通過常規方法，例如通過色譜純化來處理以該方式形成的環狀羥基亞氨基縮肽(也參見制備實施例)。然而，它們可直接依據方法2b反應(不進一步純化)。
通過本發明方法2獲得的通式(I)化合物亞氨基縮肽可作為順式和反式異構體存在；然而，在方法2的給定反應條件下，優選形成這兩種異構體的混合物。
在前面方法變型2中提及的“惰性溶劑”在各種情況下是指在各自的反應條件下呈惰性、但并不是必須在任何反應條件下都呈惰性的溶劑。
本發明活性化合物適于控制在人和畜牧業以及家畜飼養、在生產性牲畜、飼養牲畜、動物園動物、實驗室動物、實驗用動物、和寵物中發生的病原體內寄生蟲，并且對恒溫動物的毒性很小。它們能有效地對付耐藥和通常敏感的害蟲，并且能抗所有或某些發育階段的害蟲。通過控制病原寄生蟲，其能減輕疾病、死亡率和不斷下降的產值(例如在肉、奶、羊毛、毛皮、蛋、蜂蜜等)，因此通過使用本發明活性化合物可實現更經濟和更簡單的動物產值。病原體內寄生蟲包括絳蟲、吸蟲和線蟲，特別是假葉目(Pseudophyllidea)，例如裂頭屬(diphyllobothriumspp.)、迭宮絳蟲屬(Spirometra spp.)、裂頭絳蟲屬(Schistocephalus spp.)、舌狀絳蟲屬(Ligula spp.)、突盤絳蟲屬(Bothridium spp.)、diplogonorus spp.。
圓葉目(Cyclophyllidea)，例如中殖孔絳蟲屬(Mesocestoidesspp.)、裸頭絳蟲屬(Anoplocephala spp.)、副裸頭絳蟲屬(Paranoplocephala spp.)、蒙尼絳蟲屬(Moniezia spp.)、Thysanosma spp.、曲子宮絳蟲屬(Thysaniezia spp.)、無卵黃腺絳蟲屬(Avitellina spp.)、斯絳蟲屬(Stilesia spp.)、鳴絳蟲屬(Cittotaenia spp.)、Anhyra spp.、伯特絳蟲屬(Bertiella spp.)、Taenia spp.、棘球屬(Echinococcus spp.)、無頸絳蟲屬(Hydatigeraspp.)、戴文氏絳蟲屬(Davainea spp.)、瑞立絳蟲屬(Raillietinaspp.)、膜殼絳蟲屬(Hymenolepis spp.)、棘鱗絳蟲屬(Echinolepisspp.)、Echinocotyle spp.、無睪絳蟲屬(diorchis spp.)、復孔絳蟲屬(dipylidium spp.)、約優克斯絳蟲屬(Joyeuxiella spp.)、復孔屬(diplopylidium spp.)。
單殖亞綱(Monogenea)，例如弓趾壁虎屬(Gyrodactylus spp.)、指環蟲屬(Dactylogyrus spp.)、多盤吸蟲屬(Polystoma spp.)。
復殖亞綱(Digenea)，例如雙穴吸蟲屬(Diplostomum spp.)、莖穴吸蟲屬(Posthodiplostomum spp.)、裂體吸蟲屬(Schistosomaspp.)、毛血吸蟲屬(trichobilharzia spp.)、鳥畢吸蟲屬(Ornithobilharzia spp.)、澳畢吸蟲屬(Austrobilharzia spp.)、巨畢吸蟲屬(Gigantobilharzia spp.)、彩蚴吸蟲屬(Leucochloridium spp.)、短咽吸蟲屬(Brachylaima spp.)、棘口吸蟲屬(Echinostoma spp.)、棘緣吸蟲屬(Echinoparyphium spp.)、棘隙吸蟲屬(Echinochasmus spp.)、低莖吸蟲屬(Hypoderaeumspp.)、片形吸蟲屬(Fasciola spp.)、Fasciolides spp.、姜片蟲屬(Fasciolopsis spp.)、環腔吸蟲屬(cyclocoelum spp.)、盲腔吸蟲屬(Typhloccelum spp.)、同盤吸蟲屬(Paramphistomun spp.)、杯殖吸蟲屬(Calicophoron spp.)、殖盤吸蟲屬(Cotylophoronspp.)、巨孔吸蟲屬(Gigantocotyle spp.)、Fischoederius spp.、Gastrothylacus spp.、背孔吸蟲屬(Notocotylus spp.)、牛角瓜屬(Catatropis spp.)、斜睪吸蟲屬(Plagiorchis spp.)、Prosthogonismus spp.、雙腔吸蟲屬(Dicrocoelium spp.)、表孔吸蟲屬(Collyriclum spp.)、侏形吸蟲屬(Nanophyetus spp.)、后睪吸蟲屬(Opisthorchis spp.)、支睪吸蟲屬(Clonorchis spp.)、次睪吸蟲屬(Metorchis spp.)、異形吸蟲屬(Heterophyes spp.)、后殖吸蟲屬(Metagonimus spp.).
Enoplida，例如鞭蟲屬(Trichuris spp.)、毛細線蟲屬(Capillaria spp.)、Trichlomosoides spp.、毛線蟲屬(Trichinellaspp.)。
Rhabditida，例如Micronema spp.、類圓線蟲屬(Strongyloidesspp.)。
圓線蟲目(Strongylida)，例如圓線蟲屬(Stronylus spp.)、三齒線蟲屬(Triodontophorus spp.)、食管齒線蟲屬(Oesophagodontus spp.)、Trichonema spp.、似六齒線蟲屬(Gyalocephalus spp.)、Cylindropharynx spp.、Poteriostromumspp.、Cyclococercus spp.、杯冠線蟲屬(Cylicostephanus spp.)、結節線蟲屬(Oesophagostomum spp.)、夏柏特線蟲屬(Chabertiaspp.)、冠線蟲屬(Stephanurus spp.)、鉤口線蟲屬(Ancylostomaspp.)、鉤蟲屬(Uncinaria spp.)、仰口線蟲屬(Bunostomum spp.)、球頭線蟲屬(Globocephalus spp.)、比翼線蟲屬(Syngamus spp.)、Cyathostomum spp.、后圓線蟲屬(Metastrongylus spp.)、網尾線蟲屬(dictyocaulus spp.)、苗氏線蟲屬(Muellerius spp.)，原圓線蟲(Protostrongylus spp.)、新圓線蟲屬(Neostrongylus spp.)、囊尾屬(Cystocaulus spp.)、肺圓線蟲屬(Pneumostrongylusspp.)、Spicocaulus spp.、麂圓線蟲屬(Elaphostrongylus spp.)、擬馬鹿圓線蟲屬(Parelaphostrongylus spp.)、環體線蟲屬(Crenosoma spp.)、Paracrenosoma spp.、管圓線蟲屬(Angiostrongylus spp.)、貓圓線蟲屬(Aelurostrongylus spp.)、類絲蟲屬(Filaroides spp.、Parafilaroides spp.)、毛圓線蟲屬(Trichostrongylus spp.)、血茅線蟲屬(Haemonchus spp.)、胃線蟲屬(Ostertagia spp.)、馬歇爾線蟲屬(Marshallagia spp.)、Cooperia spp.、細頸屬(Nematodirus spp.)、豬園型線蟲屬(Hyostrongylus spp.)、尖柱線蟲屬(Obeliscoides spp.)、裂口線蟲屬(Amidostomum spp.)、沃魯線蟲屬(Ollulanus spp.)、杯環[線蟲]屬(Cylicocyclus spp.)、雙冠屬(Cylicodontophorus spp.)。
尖尾目(Oxyurida)，例如尖尾線蟲屬(Oxyuris spp.)、蟯蟲屬(Enterobius spp.)、栓尾線蟲屬(Passalurus spp.)、管狀線蟲屬(Syphacia spp.)、無刺線蟲屬(Aspiculuris spp.)、異刺線蟲屬(Heterakis spp.)。
蛔蟲目(Ascaridia)，例如蛔蟲屬(Ascaris spp.)、弓蛔線蟲屬(Toxascaris spp.)、弓蛔蟲屬(Toxocara spp.)、副蛔蟲屬(Parascaris spp.)、Anisakis spp.、雞蛔蟲屬(Ascaridia spp.)。
旋尾目(Spirurida)，例如顎口線蟲屬(Gnathostoma spp.)，泡翼線蟲屬(Physaloptera spp.)、吸吮線蟲屬(Thelazia spp.)、筒線蟲屬(Gongylonema spp.)、麗線蟲屬(Habronema spp.)、Parabronema spp.、Draschia spp.、龍線屬(Dracunculus spp.)。
絲蟲目(Filariida)，例如冠絲蟲屬(Stephanofilaria spp.)、副絲蟲屬(Parafilaria spp.)、腹腔絲蟲屬(Setaria spp.)、羅阿絲蟲屬(Loa spp.)、惡絲蟲屬(dirofilaria spp.)，鼠絲蟲屬(Litomosoides spp.)、布魯絲蟲屬(Brugia spp.)、吳策線蟲屬(Wuchereria spp.)、盤尾屬(Onchocerca spp.)。
棘頭蟲目(Gigantohynchida)，例如細頸棘頭蟲屬(Filicollisspp.)、念珠棘頭蟲屬(Moniliformis spp.)、巨吻棘頭蟲屬(Macracanthorhynchus spp.)、前睪棘頭蟲屬(Prosthenorchisspp.)。
生產性牲畜和飼養性牲畜包括哺乳動物，例如牛、馬、綿羊、豬、山羊、駱駝、水牛、驢、兔子、棕鹿、馴鹿，毛皮產出動物例如貂、灰鼠或浣熊，鳥，例如雞、鵝、火雞或鴨，淡水和咸水魚類例如鱒魚、鯉魚、鰻魚，爬行動物，昆蟲例如蜜蜂和蠶。
實驗室和實驗用動物包括小鼠、大鼠、豚鼠、金色倉鼠、狗和貓。
寵物包括狗和貓。
其應用可以是預防性和治療性的。
本發明活性化合物可直接或者以合適的制劑形式經腸、非胃腸道給、經皮、經鼻施用，其中是通過處理棲所或借助于含有活性化合物的制品例如磨帶、盤子、帶子、頸圈、耳標、肢翼索圈和標記裝置施用。
活性化合物經腸施用是通過例如以粉劑、栓劑、片劑、膠囊、糊劑、飲用劑、粒劑、獸用頓服藥、大丸劑、加藥食品或飲用水的形式口服給藥來實現的。經皮施用是例如以浸漬、噴霧、沐浴、洗、澆注(傾倒和點用)、和搽粉的形式進行的。非胃腸道施用是例如以注射(肌內、皮下、靜脈內或腹膜內)的形式或通過植入來進行的。
合適的制劑包括溶液，例如注射用溶液、口服溶液、用于稀釋后口服給藥的濃縮物、用于在皮膚上或體腔中使用的溶液、澆注制劑、凝膠劑；口服或透皮給藥和注射用乳液和懸浮液；半固體制劑；其中活性組分摻入到膏劑基質或水包油或油包水乳液基質中的制劑；固體制劑，例如粉劑、預混合物或濃縮物、粒劑、丸劑、片劑、大丸劑、膠囊劑；氣霧劑和吸入劑、含有活性化合物的制品。
注射用溶液是靜脈內、肌內和皮下給藥。
注射用溶液是通過將活性化合物溶于合適的溶劑，并且如果需要的話加入添加劑例如助溶劑、酸、堿、緩沖鹽、抗氧化劑、或防腐劑而制得的。將這樣的溶液無菌過濾或傾瀉到容器中。
合適的溶劑包括生理可接受溶劑，例如水，醇如乙醇、丁醇、苯甲醇、甘油、烴、丙二醇、聚乙二醇，和N-甲基吡咯烷酮及其混合物。
如果需要的話，也可將活性化合物溶于適于注射的生理可接受植物或合成油中。
合適的助溶劑包括促進活性化合物在主要溶劑中的溶解或者阻止活性化合物沉淀的溶劑。助溶劑的實例有聚乙烯吡咯烷酮、聚氧乙基化蓖麻油、和聚氧乙基化脫水山梨醇酯。
防腐劑是苯甲醇、三氯甲醇、對羥基苯甲酸酯、正丁醇。
口服溶液是直接給藥。首先將濃縮物稀釋至給藥濃度，然后口服給藥。按照如上所述制備注射用溶液的方法制備口服溶液和濃縮物，但是滅菌操作不是必需的。
在皮膚上使用的溶液是通過一滴一滴地、涂、擦、潑、或噴霧來施用的，或者通過浸、浴或洗來施用。這些溶液是按照如上所述制備注射用溶液的方法制備的。
在制備過程中加入增稠劑可能是有利的。
增稠劑是無機增稠劑例如膨潤土、膠態二氧化硅、一硬脂酸鋁，或無機增稠劑例如纖維素衍生物、聚乙烯醇及其共聚物、丙烯酸酯和異丁烯酸酯。
凝膠劑是施用在皮膚上或涂在或加到體腔中。凝膠劑是這樣制得的將一定量的增稠劑加到按照如上所述制備注射用溶液的方法制備的溶液中，以由此形成具有膏劑狀稠度的澄清組合物中。所用增稠劑是上文中進一步描述的增稠劑。
澆注和點用制劑是澆在或潑在皮膚的有限區域上，活性化合物穿透皮膚并全身起作用或者分布在身體表面上。
澆注和點用制劑是通過將活性化合物溶解、懸浮或乳化在合適的皮膚可耐受溶劑或溶劑混合物中而制得的。如果適當的話，加入其它輔料例如著色劑、生物吸收促進劑、抗氧化劑、光穩定劑或增粘劑。
合適的溶劑包括水，鏈烷醇、二醇、聚乙二醇、聚丙二醇、甘油、芳族醇例如苯甲醇、苯乙醇或苯氧基乙醇，酯例如乙酸乙酯、乙酸丁酯或苯甲酸芐酯，醚，例如烷二醇烷基醚如一縮二丙二醇一甲醚或二甘醇一丁醚，酮例如丙酮或甲基乙基酮，芳族和/或脂族烴、植物油或合成油、DMF、二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、2，2-二甲基-4-氧亞甲基-1，3-二氧戊環。
著色劑是可溶解或懸浮、并且被允許可用于動物中的所有著色劑。
生物吸收促進劑的實例有DMSO、涂布油例如肉豆蔻酸異丙酯、一縮二丙二醇壬酸酯、硅油、脂肪酸酯、甘油三酯或脂肪醇。
抗氧化劑是亞硫酸鹽或偏亞硫酸氫鹽例如偏亞硫酸氫鉀、抗壞血酸、丁基羥基甲苯、丁基羥基茴香醚或生育酚。
光穩定劑的實例是選自二苯甲酮或Novantisolsure。
增粘劑是例如纖維素衍生物、淀粉衍生物、聚丙烯酸酯或天然聚合物例如藻酸鹽或明膠。
乳液可口服、透皮或作為注射劑給藥。
乳液是油包水型或水包油型。
它們是這樣制得的將活性化合物溶于疏水相或親水相中，并借助于合適的乳化劑用另一相的溶劑將該相均化，如果適當的話，還使用其它輔料例如著色劑、生物吸收促進劑、防腐劑、抗氧化劑、光穩定劑、增加粘度的物質。
合適的疏水相(油)包括石蠟油，硅油，天然植物油例如芝麻油、杏仁油或蓖麻油，合成甘油三酯例如辛酸/癸酸甘油二酯，具有鏈長C8-12的植物脂肪酸或其它具體選擇的天然脂肪酸的甘油三酯混合物，還含有羥基的飽和或不飽和脂肪酸的偏甘油酯的混合物，C8/C10-脂肪酸的甘油一酯和甘油二酯。
脂肪酸酯，例如硬脂酸乙酯、己二酸二正丁酯、月桂酸己酯、一縮二丙二醇壬酸酯、具有中等鏈長的支鏈脂肪酸與鏈長C16-C18飽和脂肪醇的酯、肉豆蔻酸異丙酯、棕櫚酸異丙酯、鏈長C12-C18飽和脂肪醇的辛酸酯/癸酸酯、硬脂酸異丙酯、油酸油醇酯、油酸癸酯、油酸乙酯、乳酸乙酯、蠟狀脂肪酸酯例如人工鴨尾羽腺脂肪、鄰苯二甲酸二丁酯、己二酸二異丙酯、涉及后者的酯混合物等。
脂肪醇，例如異十三烷醇、2-辛基十二烷醇、十六烷基硬脂醇、油醇。
脂肪酸例如油酸及其混合物。
合適的親水相包括水，醇例如丙二醇、甘油、山梨醇及其混合物。
合適的乳化劑包括非離子表面活性劑，例如聚氧乙基化蓖麻油、聚氧乙基化脫水山梨醇一油酸酯、脫水山梨醇一硬脂酸酯、甘油一硬脂酸酯、聚氧乙基硬脂酸酯、或烷基苯酚聚乙二醇醚；兩性表面活性劑，例如N-月桂基-β-亞氨基二丙酸二鈉或卵磷脂；陰離子表面活性劑，例如十二烷基硫酸鈉、脂肪醇醚硫酸鹽、和一/二烷基聚乙二醇醚正磷酸酯的一乙醇胺鹽；陽離子表面活性劑例如氯化十六烷基三甲銨。
其它合適的輔料包括增加粘度和穩定乳液的物質，例如羧甲基纖維素、甲基纖維素和其它纖維素以及淀粉衍生物，聚丙烯酸酯、藻酸鹽、明膠、阿拉伯膠、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇、甲基乙烯基醚/馬來酸酐共聚物、聚乙二醇、蠟、膠態二氧化硅、或上述物質的混合物。
懸浮液可口服、透皮或作為注射劑給藥。它們是這樣制得的將活性化合物懸浮在液體載體中，如果適當的話，加入其它輔料例如潤濕劑、著色劑、生物吸收促進劑、防腐劑、抗氧化劑、光穩定劑。
合適的液體載體包括所有均勻溶劑和溶劑混合物。
合適的潤濕劑(分散劑)包括上述表面活性劑。其它合適的輔料包括上文中進一步描述的那些。
半固體制劑口服或透皮給藥。它們僅通過其較高粘度與上述懸浮液和乳液區分開來。
為了制備固體制劑，將活性化合物與合適的載體混合，如果適當的話加入輔料，并按照需要配制該混合物成所需形式。
合適的載體包括所有生理可接受固體惰性物質。它們是無機或有機物質。無機物質是例如食鹽、碳酸鹽例如碳酸鈣、碳酸氫鹽、氧化鋁、二氧化硅、粘土、沉淀或膠態二氧化碳、和磷酸鹽。
有機物質是例如糖、纖維素、食品和動物飼料，例如奶粉、動物粉、谷類食物粉、谷類食物粗粉和淀粉。
輔料是上述防腐劑、抗氧化劑和著色劑。
其它合適的助劑是潤滑劑和助流劑，例如硬脂酸鎂、硬脂酸、滑石粉、膨潤土，崩解劑例如淀粉或交聯聚乙烯吡咯烷酮，粘合劑例如淀粉、明膠或直鏈聚乙烯吡咯烷酮、和干燥粘合劑例如微晶纖維素。
本發明活性化合物可以作為與其它活性化合物例如殺蟲劑、滅菌劑(Sterilantien)、殺菌劑、殺螨劑、殺線蟲劑或殺真菌劑的混合物存在于制劑和用這些制劑制備的其使用形式中。這些殺蟲劑包括例如磷酸酯、氨基甲酸酯、羧酸酯、氯代烴、苯基脲、煙堿(Nicotinyle)、新煙堿、和由特別是微生物產生的物質。
混合物中聯合使用組分的特別合適的實例是下述化合物殺真菌劑Aldimorph、Ampropylfos、Ampropylfos-Kalium、Andoprim、敵菌靈、氧環唑、Azoxystrobin、苯霜靈、麥銹靈、苯菌靈、Benzamacril、Benzamacry1-異丁基、雙丙氨磷、樂殺螨、聯苯、聯苯三唑醇、殺稻瘟菌素-S、糠菌唑、乙嘧酚磺酸酯、丁硫啶、鈣多硫化物、卡巴西霉素、敵菌丹、克菌丹、多菌靈、萎銹靈、Carvon、喹甲硫酯、Chlobenthiazon、Chlorofenazol、地茂散、氯化苦、百菌清、乙菌利、Clozylacon、Cufraneb、霜脲氰、環丙唑醇、嘧菌環胺、酯菌胺、咪菌威、二氯芬、芐氯三唑醇、Diclofluanid、噠菌酮、氯硝胺、乙霉威、苯醚甲環唑、甲菌定、烯酰嗎啉、烯唑醇、烯唑醇-M、消螨普、二苯基胺、雙硫氧吡啶、滅菌磷、二氰蒽醌、嗎菌靈、多果定、腙菌酮、敵瘟磷、氟環唑、乙環唑、乙嘧醇、土菌靈、Famoxadon、菌拿靈、氯苯嘧啶醇、腈苯唑、甲呋酰胺、種衣酯、拌種咯、苯銹啶、丁苯嗎啉、三苯基乙酸錫、三苯基氫氧化錫、福美鐵、嘧菌腙、氟啶胺、Flumetover、氟氯菌核利、氟喹唑、氟嘧醇、氟硅唑、磺菌胺、氟酰胺、粉唑醇、滅菌丹、三乙膦酸鋁、三乙膦酸鈉、Fthalid、麥穗寧、氟霜靈、Furametpyr、二甲呋酰胺、呋菌唑、呋醚唑、Furmecyclox、雙胍辛乙酸鹽、六氯苯、己唑醇、噁霉靈、抑霉唑、亞胺唑、雙胍辛胺、雙胍辛胺albesilate、雙胍辛胺乙酸鹽、Iodocarb、種菌唑、異稻瘟凈(IBP)、異丙二酮、Irumamycin、稻瘟靈、isovaledione、春日霉素、Kresoxim-甲基，銅制劑例如氫氧化銅、環烷酸銅、氯氧化銅、硫酸銅、氧化銅、羥基喹啉銅和波爾多液，代森錳銅、代森錳鋅、代森錳、Meferimzone、嘧菌胺、滅銹胺、甲霜靈、葉菌唑、磺菌威、呋菌胺、Metiram、Metomeclam、噻菌胺、滅粉霉素、腈菌唑、甲菌利、二甲基硫代氨基甲酸鎳、酞菌酯、氟苯嘧啶醇、呋酰胺、噁霜靈、Oxamocarb、喹菌酮、氧化萎銹靈、Oxyfenthiin、多效唑、稻瘟酯、戊菌唑、戊菌隆、氯瘟磷、多馬徽素、粉病靈、多氧菌素、多抗霉素、烯丙苯噻唑、咪鮮胺、腐霉利、霉霜威、Propanosine-鈉、丙環唑、甲基代森鋅、吡菌磷、啶斑肟、嘧霉胺、咯喹酮、Pyroxyfur、Quinconazol、五氯硝基苯(PCNB)、硫和硫制劑、戊唑醇、葉枯酞、四氯硝基苯、Tetcyclacis、四氟醚唑、噻菌靈、噻菌腈、噻呋酰胺、甲基硫菌靈、福美雙、Tioxymid、甲基立枯磷、甲苯氟磺胺、三唑酮、唑菌醇、Triazbutil、咪唑嗪、水楊菌胺、三環唑、十三嗎啉、氟菌唑、嗪氨靈、滅菌唑、烯效唑、有效霉素A、烯菌酮、Viniconazol、氰菌胺、代森鋅、福美鋅以及Dagger G、OK-8705、OK-8801、α-(1，1-二甲基乙基)-β-(2-苯氧基乙基)-1H-1，2，4-三唑-1-乙醇、α-(2，4-二氯苯基)-β-氟-b-丙基-1H-1，2，4-三唑-1-乙醇、α-(2，4-二氯苯基)-β-甲氧基-a-甲基-1H-1，2，4-三唑-1-乙醇、α-(5-甲基-1，3-二氧雜環己烷-5-基)-β-4-[[(三氟甲基)苯基]亞甲基]-1H-1，2，4-三唑-1-乙醇、(5RS，6RS)-6-羥基-2，2，7，7-四甲基-5-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-3-辛酮、(E)-a-(甲氧基亞氨基)-N-甲基-2-苯氧基苯基乙酰胺、{2-甲基-1-[[[1-(4-甲基苯基)乙基]氨基]羰基]丙基}氨基甲酸-1-異丙酯、1-(2，4-二氯苯基)-2-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-乙酮-O-(苯基甲基)肟、1-(2-甲基-1-萘基)-1H-吡咯-2，5-二酮、1-(3，5-二氯苯基)-3-(2-丙烯基)-2，5-吡咯烷二酮、1-[(二碘甲基)磺酰基]-4-甲基苯、1-[[2-(2，4-二氯苯基)-1，3-二氧雜環戊烷-2-基]甲基]-1H-咪唑、1-[[2-(4-氯苯基)-3-苯基環氧乙烷基]甲基]-1H-1，2，4-三唑、1-[1-[2-[(2，4-二氯苯基)甲氧基]苯基]乙烯基]-1H-咪唑、1-甲基-5-壬基-2-(苯基甲基)-3-吡咯烷醇、2’，6’-二溴-2-甲基-4’-三氟甲氧基-4’-三氟甲基-1，3-噻唑-5-甲酰苯胺、2，2-二氯-N-[1-(4-氯苯基)-乙基]-1-乙基-3-甲基-環丙烷甲酰胺、2，6-二氯-5-(甲硫基)-4-嘧啶基硫氰酸酯2，6-二氯-N-(4-三氟甲基芐基)苯甲酰胺、2，6-二氯-N-[[4-(三氟甲基)苯基]甲基]苯甲酰胺、2-(2，3，3-三碘-2-丙烯基)-2H-四唑、2-[(1-甲基乙基)磺酰基]-5-(三氯甲基)-1，3，4-噻二唑、2-[[6-去氧-4-O-(4-O-甲基-β-D-吡喃葡萄糖基)-a-D-吡喃葡萄糖基]氨基-4-甲氧基-1H-吡咯[2，3-d]嘧啶-5-甲腈、2-氨基丁烷、2-溴-2-(溴甲基)戊二腈、2-氯-N-(2，3-二氫-1，1，3-三甲基-1H-茚-4-基)-3-吡啶甲酰胺、2-氯-N-(2，6-二甲基苯基)-N-(異硫氰酸根合甲基)乙酰胺、2-苯基苯酚(OPP)、3，4-二氯-1-[4-(二氟甲氧基)苯基]-1H-吡咯-2，5-二酮、3，5-二氯-N-[氰基(1-甲基-2-丙炔基)氧基]甲基]苯甲酰胺、3-(1，1-二甲基丙基-1-氧代-1H-茚-2-甲腈、3-[2-(4-氯苯基)-5-乙氧基-3-異噁唑烷基]吡啶、4-氯-2-氰基-N，N-二甲基-5-(4-甲基苯基)-1H-咪唑-1-磺酰胺、4-甲基四唑并[1，5-a]喹唑啉基-5(4H)-酮、8-(1，1-二甲基乙基)-N-乙基-N-丙基-1，4-二氧雜螺[4.5]癸-2-甲胺、8-羥基喹啉硫酸鹽、9H-呫噸-2-[(苯基氨基)羰基]-9-甲酰肼、二-(1-甲基乙基)-3-甲基-4-[(3-甲基苯甲酰基)氧基]-2，5-噻吩二甲酸酯、順式-1-(4-氯苯基)-2-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-環庚醇、順式-4-[3-[4-(1，1-二甲基丙基)苯基-2-甲基丙基]-2，6-二甲基嗎啉鹽酸鹽、[(4-氯苯基)偶氮]氰基乙酸乙酯、碳酸氫鉀、甲四硫醇鈉鹽、1-(2，3-二氫-2，2-二甲基-1H-茚-1-基)-1H-咪唑-5-甲酸甲酯、N-(2，6-二甲基苯基)-N-(5-異噁唑基羰基)-DL-丙氨酸甲酯、N-(氯乙酰基)-N-(2，6-二甲基苯基)-DL-丙氨酸甲酯、N-(2，3-二氯-4-羥基苯基)-1-甲基-環己烷甲酰胺、N-(2，6-二甲基苯基)-2-甲氧基-N-(四氫-2-氧代-3-呋喃基)乙酰胺、N-(2，6-二甲基苯基)-2-甲氧基-N-(四氫-2-氧代-3-噻吩基)乙酰胺、N-(2-氯-4-硝基苯基)-4-甲基-3-硝基苯磺酰胺、N-(4-環己基苯基)-1，4，5，6-四氫-2-嘧啶胺、N-(4-己基苯基)-1，4，5，6-四氫-2-嘧啶胺、N-(5-氯-2-甲基苯基)-2-甲氧基-N-(2-氧代-3-噁唑烷基)乙酰胺、N-(6-甲氧基)-3-吡啶基)環丙烷甲酰胺、N-[2，2，2-三氯-1-[(氯乙酰基)氨基]乙基]苯甲酰胺、N-[3-氯-4，5-二-(2-丙炔氧基)苯基]-N’-甲氧基亞甲二胺(methanimidamid)、N-甲酰基-N-羥基-DL-丙氨酸鈉鹽、O，O-二乙基[2-(二丙基氨基)-2-氧代乙基]乙基硫代氨基磷酸酯、O-甲基S-苯基苯基丙基硫代氨基磷酸酯、S-甲基1，2，3-苯并噻二唑-7-硫代羥酸酯、螺[2H]-1-苯并吡喃-2，1’(3’H)-異苯并呋喃]-3’-酮。殺菌劑溴硝丙二醇、二氯芬、三氯甲基吡啶、二甲基二硫代氨基甲酸鎳、春日霉素、辛異噻啉酮、呋喃甲酸、土霉素、烯丙苯噻唑、鏈霉素、葉枯酞、硫酸銅和其它銅制劑、喹諾酮例如環丙沙星、Danofloxacin、雙氟哌酸、恩氟沙星、氟甲喹、Ibafloxacin、Marbofloxacin、氟哌酸、氧氟沙星、Orbifloxacin、Premafloxacin、沙氟沙星。殺蟲劑/殺螨劑/殺線蟲劑阿巴美丁、高滅磷、啶蟲脒、氟丙菊酯、棉鈴威、涕滅威、惕滅砜威、α-氯氰菊酯、順式氯氰菊酯、蟲螨脒、阿維菌素、AZ 60541、印苦楝子素、甲基吡噁磷、谷硫磷A、谷硫磷M、三唑錫、日本甲蟲芽胞桿菌、圓形芽胞桿菌、枯草桿菌、蘇云金芽孢桿菌、桿狀病毒、白僵菌、Beauveria tenella、卓蟲威、丙硫克百威、殺蟲磺、苯螨特、高效氟氯氰菊酯、Bifenazate、聯苯菊酯、Bioethanomethrin、生物氯菊酯、BPMC、溴硫磷A、丁苯氨酯、噻嗪酮、Butathiofos、丁酮威、丁基噠螨靈、硫線磷、甲萘威、呋喃丹、二硫磷、丁硫克百威、殺螟丹、Chlorethocarb、氯氧磷、chlorfenapyr、殺螟威、氟啶脲、氯甲硫磷、毒死蜱、毒死蜱M、Chlovaporthrin、Cis-Resmethrin、Cispermethrin、Clocythrin、除線威、四螨嗪、蠅毒磷、殺螟腈、Cycloprene、乙氰菊酯、氟氯氰菊酯、格林奈、三環錫、氯氰菊酯、環丙三氨三嗪、畜蜱磷、Chlothianidin、溴氰菊酯、內吸磷M、內吸磷S、甲基內吸磷、丁醚脲、二嗪磷、敵敵畏、Dicyclanil、伏蟲脲、樂果、甲基毒蟲畏、苯蟲醚、乙拌磷、多庫脂鈉、Dofenapyn、Dinotefuran、Eflusilanate、Emamectin、右旋烯炔菊酯、硫丹、Eprinometin、S-氰戊菊酯、殺蟲丹、乙硫磷、Ethiprole、滅線磷、醚菊酯、Etoxazole、乙嘧硫磷、苯線磷、喹螨醚、殺螨錫、殺螟松、苯硫威、Fenoxacrim、苯氧威、甲氰菊酯、Fenpyrad、Fenpyrithrin、唑螨酯、倍硫磷、殺滅菊酯、氟蟲腈、氟啶胺、啶蜱脲、Flubrocythrinate、氟環脲、氟氰戊菊酯、氟蟲脲、氟氨苯菊酯、Flutenzine、氯氟胺氰戊菊酯、地蟲硫磷、丁苯硫磷、噻唑磷、Fubfenprox、呋線威、Flupyrazofos、顆粒體病毒、Halofenozide、HCH、蚜螨磷、氟鈴脲、噻螨酮、烯蟲乙酯、吡蟲啉、Indoxacarb、氯唑磷、異丙胺磷、噁唑磷、伊維菌素、核型多角體病毒、λ-格林奈、虱螨脲、馬拉硫磷、減蚜磷、聚乙醛、甲胺磷、Metharhiziumanisopliae、Metharhizium flavoviride、殺撲磷、滅蟲威、滅多蟲、甲氧普林、Methoxyfenozide、Metolcarb、惡蟲酮、Metrifonat、速滅磷、Milbemectin、久效磷、Moxidectin、二溴磷、烯啶蟲胺、Nithiazine、Novaluron、NEEM、氧樂果、草氨酰、亞砜磷M、Paecilomyces fumosoroseus、對硫磷A、對硫磷M、撲滅司林、稻豐散、甲拌磷、伏殺磷、亞胺硫磷、大滅蟲、肟硫磷、抗蚜威、蟲螨磷A、蟲螨磷M、丙溴磷、猛殺威、殘殺威、丙硫磷、發硫磷、吡蚜酮、吡唑硫磷、Pyresmethrin、除蟲菊、Pyridaben、Pyridathion、嘧螨醚、吡丙醚、Protrifenbute、喹硫磷、利巴韋林、蔬果磷、Sebufos、氟硅菊酯、Spinosad、治螟靈、硫滅克磷、氯氟胺氰戊菊酯、蟲酰肼、吡螨胺、Tebupirimiphos、氟苯脲、七氟菊酯、雙硫磷、Temivinphos、特丁磷、殺蟲畏、Thetacypermethrin、Thiamethoxam、噻丙腈、Thiatriphos、殺蟲環草酸氫鹽、硫雙卡、久效威、Thuringiensin、溴氯氰菊酯、四溴菊酯、苯螨噻、唑蚜威、三唑磷、Triazuron、Trichlophenidine、敵百蟲、殺鈴脲、混殺威、Thiacloprid、蚜減多、Vaniliprole、Verticillium lecanii、YI 5302、ζ-氯氰菊酯、Zolaprofos、(1R-順式)-[5-(苯基甲基)-3-呋喃基]甲基-3-[(二氫-2-氧代-3(2H)-亞呋喃基)甲基]-2，2-二甲基環丙烷甲酸酯、(3-苯氧基苯基)甲基2，2，3，3-四甲基環丙烷甲酸酯、1-[(2-氯-5-噻唑基)甲基]四氫-3，5-二甲基-N-硝基-1，3，5-三嗪-2(1H)-亞胺、2-(2-氯-6-氟苯基)-4-[4-(1，1-二甲基乙基)苯基]-4，5-二氫噁唑、2-(乙酰氧基)-3-十二烷基-1，4-萘二酮2-氯-N-[[[4-(1-苯基乙氧基)苯基]氨基]羰基]苯甲酰胺、2-氯-N-[[[4-(2，2-二氯-1，1-二氟乙氧基)苯基]氨基]羰基]苯甲酰胺、3-甲基苯基丙基氨基甲酸酯4-[4-(4-乙氧基苯基)-4-甲基戊基]-1-氟-2-苯氧基苯、4-氯-2-(1，1-二甲基乙基)-5-[[2-(2，6-二甲基-4-苯氧基苯氧基)乙基]硫基]-3(2H)-噠嗪酮、4-氯-2-(2-氯-2-甲基丙基)-5-[(6-碘-3-吡啶基)甲氧基]-3(2H)-噠嗪酮、4-氯-5-[(6-氨-3-吡啶基)甲氧基]-2-(3，4-二氯苯基)-3(2H)-噠嗪酮、蘇云金芽孢桿菌株EG-2348、苯甲酸[2-苯甲酰基-1-(1，1-二甲基乙基)-肼、2，2-二甲基-3-(2，4-二氯苯基)-2-氧代-1-氧雜螺[4.5]癸-3-烯-4-基丁酸酯、[3-[(6-氯-3-吡啶基)甲基]-2-亞噻唑烷基]氨腈、二氫-2-(硝基亞甲基)-2H-1，3-噻嗪-3(4H)-甲醛、[2-[[1，6-二氫-6-氧代-1-(苯基甲基)-4-噠嗪基]氧基]乙基]氨基甲酸乙酯、N-(3，4，4-三氟-1-氧代-3-丁烯基)甘氨酸、N-(4-氯苯基)-3-[4-(二氟甲氧基)苯基]-4，5-二氫-4-苯基-1H-吡唑-1-甲酰胺、N-[(2-氯-5-噻唑基)甲基]-N’-甲基-N″-硝基胍、N-甲基-N’-(1-甲基-2-丙烯基)-1，2-肼二硫代甲酰胺、N-甲基-N’-2-丙烯基-1，2-肼二硫代甲酰胺、O，O-二乙基[2-(二丙基氨基)-2-氧代乙基]乙基硫代氨基磷酸酯。
本發明化合物還可以作為與協同劑的混合物存在于其市售制劑和用這些制劑制備的其使用形式中。協同劑是能提高活性化合物作用的化合物，所加入的協同劑自身無需有活性。
即時使用(Anwendungsfertig/e)制劑包含濃度為10ppm-20％重量、優選0.1-10％重量的活性化合物。
在使用前稀釋的制劑包含濃度為0.5-90％重量、優選5-50％重量的活性化合物。
據發現，為了獲得有效結果，每天施用約1-100mg活性化合物/千克體重的量是有利的。制備實施例實施例1環[-N-甲基-L-亮氨酰基-D-(羥基-亞氨基)-乳酰基-N-甲基-L-亮氨酰基-D-苯基乳酰基-N-甲基-L-亮氨酰基-D-乳酰基-N-甲基-L-亮氨酰基-D-苯基乳酰基-] a)依據方法2a使用乙酸汞(II)將在5ml乙腈中的200.0mg(0.20mmol)環(-N-甲基-L-亮氨酰基-D-硫代乳酰基-N-甲基-L-亮氨酰基-D-苯基乳酰基-N-甲基-L-亮氨酰基-D-乳酰基-N-甲基-L-亮氨酰基-D-苯基乳酰基-)(參見WO 98/43 965)依次用43.6mg(0.62mmol)羥基胺鹽酸鹽、145.0mg(0.45mmol)乙酸汞(II)和162.2mg(1.25mmol)乙基二異丙基胺(″Hünig’s堿″)處理，并將該混合物在室溫攪拌18小時。為了使反應進行完全，再加入21.8mg(0.31mmol)羥基胺鹽酸鹽、72.5mg(0.45mmol)乙酸汞(II)和107.4mg(1.25mmol)乙基二異丙基胺(″Hünig’s堿″)，并將該混合物在室溫再攪拌6小時。然后將整個反應混合物攪拌到約20ml NH4Cl水溶液中，并用15ml氯仿萃取4次。使用硅膠柱(硅膠60-Merck，粒徑0.04-0.063mm)將剩余粗產物進行色譜純化，使用環己烷∶丙酮(4∶1)作為流動相。獲得了70.4mg(產率35％)環[-N-甲基-L-亮氨酰基-D-(羥基亞氨基)-乳酰基-N-甲基-L-亮氨酰基-D-苯基乳酰基-N-甲基-L-亮氨酰基-D-乳酰基-N-甲基-L-亮氨酰基-D-苯基乳酰基-]，為反式-/順式-異構體混合物。b)依據方法2a使用氯化汞(II)/乙酸汞(II)與羥基胺鹽酸鹽的該反應是按照類似于實施例1的反應方法(變型a)使用下述試劑進行的500.0mg(0.52mmol)環(-N-甲基-L-亮氨酰基-D-硫代乳酰基-N-甲基-L-亮氨酰基-D-苯基乳酰基-N-甲基-L-亮氨酰基-D-乳酰基-N-甲基-L-亮氨酰基-D-苯基乳酰基-)107.9mg(1.55mmol)羥基胺鹽酸鹽422.0mg(1.55mmol)氯化汞(II)230.2mg(1.81mmol)乙基二異丙基胺(″Hünig’s堿″)30ml四氫呋喃在50℃攪拌20小時后，再加入180.0mg(0.56mmol)乙酸汞(II)，再50℃繼續攪拌24小時。然后將整個反應混合物過濾，并如實施例所述進行后處理(變型a)。產量250mg(理論產率的50％)。b)依據3a氫化衍生物17將400.0mg(0.37mmol)環[-N-甲基-L-亮氨酰基-D-(芐氧基亞氨基)-乳酰基-N-甲基-L-亮氨酰基-D-苯基乳酰基-N-甲基-L-亮氨酰基-D-乳酰基-N-甲基-L-亮氨酰基-D-苯基乳酰基-]17(參見表1)在40ml甲醇中攪拌，并在200mg Pd/碳[鈀含量為10％]和0.7ml濃鹽酸存在下于室溫氫化直至氫氣吸收停止(約20分鐘)。過濾出催化劑，然后將整個反應溶液減壓濃縮，用RP-18柱將剩余粗產物進行色譜純化，使用乙腈水作為流動相。產量110mg(理論產率的30％)。c)依據方法3b從聚合物樹脂載體上解封將100mg含有環縮肽的聚苯乙烯樹脂、3.0ml正丁醇和3.0ml1，2-二氯乙烷的混合物用8.5mg吡啶對甲苯磺酸處理，并在60℃攪拌1小時。然后過濾出聚苯乙烯樹脂，并用二氯甲烷洗滌5次。減壓濃縮，獲得了9.4mg粗產物，可通過APCI-MS證實其是實施例1產物。LC-MS(酸性)m/z(％)964(M+，100)。C52H77N5O12(964.2)Rt-值(HPLC柱125×2.1 Kromasil，C-18)17.54；17.66分鐘；反式-/順式-異構體混合物(20∶80)。實施例2環[-N-甲基-L-亮氨酰基-D-(O-甲基-亞氨基)-乳酰基-N-甲基-L-亮氨酰基-D-苯基-乳酰基-N-甲基-L-亮氨酰基-D-乳酰基-N-甲基-L-亮氨酰基-D-苯基乳酰基-] 與O-取代的胺組分的該反應是按照類似于實施例1的反應方法使用下述試劑進行的200.0mg(0.20mmol)(-N-甲基-L-亮氨酰基-D-硫代乳酰基-N-甲基-L-亮氨酰基-D-苯基乳酰基-N-甲基-L-亮氨酰基-D-乳酰基-N-甲基-L-亮氨酰基-D-苯基乳酰基-)52.4mg(0.62mmol)O-甲基-羥基胺鹽酸鹽145.0mg(0.45mmol)乙酸汞(II)162.2mg(1.25mmol)乙基二異丙基胺(″Hünig’s堿″)5ml乙腈使用硅膠柱(硅膠60-Merck，粒徑0.04-0.063mm)對剩余粗產物進行色譜純化，首先使用環己烷∶丙酮(4∶1)作為流動相。獲得了170mg(理論產率的83％)環[-N-甲基-L-亮氨酰基-D-(O-甲基-亞氨基)-乳酰基-N-甲基-L-亮氨酰基-D-苯基乳酰基-N-甲基-L-亮氨酰基-D-乳酰基-N-甲基-L-亮氨酰基-D-苯基乳酰基-]。1H-NMR(600MHz，CDCl3，δ)2.85；2.87；2.90；3.04(4xN-CH3)；3.65[-O-CH3，肟)ppm.13C-NMR(100 MHz，CDCl3，δ)29.3；30.2；30.9；31.0(4xN-CH3)；61.3(-O-CH3，肟)；66.9；68.1；69.7；71.1；(4x-CH-O-)；56.9；53.9；53.9；59.5(4x-CH-N-)；170.3；170.3；172.5；(3x-N-C＝O)；152.9(1x-C＝N-O，肟)；170.2；170.7；171.1；172.5(4x-O-C＝O)ppm.LC-MS(酸性)m/z(％)978(M+，100).C53H79N5O12(978.2)Rt-值(HPLC-柱125×2.1 Kromasil，C-18)18.34分鐘實施例3環[-N-甲基-L-亮氨酰基-D-(O-乙酰基-亞氨基)-乳酰基-N-甲基-L-亮氨酰基-D-苯基-乳酰基-N-甲基-L-亮氨酰基-D-乳酰基-N-甲基-L-亮氨酰基-D-苯基乳酰基-] 將200.0mg(0.20mmol)1(見實施例1)在1ml乙酸酐中處理，并在70℃攪拌約30分鐘。然后將整個反應混合物用飽和NaHCO3溶液處理，并用15ml乙酸乙酯萃取3次。分離出有機相，用硫酸鎂干燥，并減壓濃縮。使用硅膠柱(硅膠60-Merck，粒徑0.04-0.063mm)對剩余粗產物進行色譜純化，使用環己烷∶丙酮(10∶1)作為流動相。獲得了125.8mg(理論產率的60％)粗產物，制備HPLC(RP-18)純化后，獲得了80mg(理論產率的38％)純的環[-N-甲基-L-亮氨酰基-D-(O-乙酰基-亞氨基)-乳酰基-N-甲基-L-亮氨酰基-D-苯基乳酰基-N-甲基-L-亮氨酰基-D-乳酰基-N-甲基-L-亮氨酰基-D-苯基乳酰基-]，為反式-/順式-異構體混合物(純度98.7％)。LC-MS(酸性)m/z(％)1006(M+，100).C54H79N5O13(1006.2)Rt-值(HPLC柱125×2.1 Kromasil，C-18)7.35分鐘。實施例4環[-N-甲基-L-亮氨酰基-D-(O-乙烯氧基羰基-亞氨基)-乳酰基-N-甲基-L-亮氨酰基-D-苯基乳酰基-N-甲基-L-亮氨酰基-D-乳酰基-N-甲基-L-亮氨酰基-D-苯基乳酰基-] 在0℃，將300.0mg(0.31mmol)1(見實施例1)在10ml無水吡啶中攪拌，并用99.4mg(0.93mmol)氯甲酸乙烯酯處理。然后繼續在0℃攪拌6小時。之后將整個反應混合物減壓濃縮，把殘余物置于氯仿中，并用1N HCl洗滌1次，用NaHCO3溶液洗滌2次。分離出有機相，用硫酸鎂干燥，然后減壓濃縮，使用硅膠柱(硅膠60-Merck，粒徑0.04-0.063mm)對剩余粗產物進行色譜純化，使用環己烷∶乙酸乙酯(2∶1)作為流動相。獲得了188.7mg(理論產率的58.7％)環[-N-甲基-L-亮氨酰基-D-(O-乙烯氧基羰基-亞氨基)-乳酰基-N-甲基-L-亮氨酰基-D-苯基乳酰基-N-甲基-L-亮氨酰基-D-乳酰基-N-甲基-L-亮氨酰基-D-苯基乳酰基-]，為反式-/順式-異構體混合物。LC-MS(酸性)m/z(％)1037(MH+，100).C55H81N5O14(1036.2)Rt-值(HPLC柱125×2.1 Kromasil，C-18)17.82分鐘實施例5環[-N-甲基-L-亮氨酰基-D-(O-甲基磺酰基-亞氨基)-乳酰基-N-甲基-L-亮氨酰基-D-苯基乳酰基-N-甲基-L-亮氨酰基-D-乳酰基-N-甲基-L-亮氨酰基-D-苯基乳酰基-] 與甲磺酰氯的該反應是按照類似于實施例4的反應方法使用下述試劑進行的200.0mg(0.20mmol)環[-N-甲基-L-亮氨酰基-D-(羥基-亞氨基)-乳酰基-N-甲基-L-亮氨酰基-D-苯基-乳酰基-N-甲基-L-亮氨酰基-D-乳酰基-N-甲基-L-亮氨酰基-D-苯基乳酰基-](實施例1)71.3mg(0.62mmol)甲磺酰氯8ml無水吡啶使用硅膠柱(硅膠60-Merck，粒徑0.04-0.063mm)對剩余粗產物進行色譜純化，首先使用環己烷∶乙酸乙酯(3∶2)作為流動相。獲得了81.8mg(理論產率的38％)環[-N-甲基-L-亮氨酰基-D-(O-甲基磺酰基-亞氨基)-乳酰基-N-甲基-L-亮氨酰基-D-苯基乳酰基-N-甲基-L-亮氨酰基-D-乳酰基-N-甲基-L-亮氨酰基-D-苯基乳酰基-]，為反式-/順式-異構體混合物。LC-MS(酸性)m/z(％)1042(MH+，100).C53H79N5O14S(1042.3)Rt-值(HPLC柱125×2.1 Kromasil，C-18)17.18分鐘實施例6環[-N-甲基-L-亮氨酰基-D-(O-烯丙基氨基羰基-亞氨基)-乳酰基-N-甲基-L-亮氨酰基-D-苯基乳酰基-N-甲基-L-亮氨酰基-D-乳酰基-N-甲基-L-亮氨酰基-D-苯基乳酰基-] 將在10ml無水甲苯中的300.0mg(0.31mmol)環[-N-甲基-L-亮氨酰基-D-(羥基-亞氨基)-乳酰基-N-甲基-L-亮氨酰基-D-苯基-乳酰基-N-甲基-L-亮氨酰基-D-乳酰基-N-甲基-L-亮氨酰基-D-苯基-乳酰基-](實施例1)依次用30.4mg(0.36mmol)異氰酸烯丙酯和2滴1，8-二氮雜二環[5.4.0]十一碳-7-烯(″DBU″)處理，并在室溫攪拌33小時。然后將整個反應混合物減壓濃縮。首先用硅膠柱(硅膠60-Merck，粒徑0.04-0.063mm)對剩余粗產物進行色譜純化，使用環己烷∶丙酮(3∶1)作為流動相，然后再用第二硅膠柱(硅膠60-Merck，粒徑0.04-0.063mm)進行色譜純化，使用環己烷∶乙酸乙酯(2∶1-1∶1)作為流動相。獲得了52.4mg(理論產率的16.1％)環[-N-甲基-L-亮氨酰基-D-(O-烯丙基氨基羰基-亞氨基)-乳酰基-N-甲基-L-亮氨酰基-D-苯基乳酰基-N-甲基-L-亮氨酰基-D-乳酰基-N-甲基-L-亮氨酰基-D-苯基乳酰基-]，為反式-/順式-異構體混合物。LC-MS(酸性)m/z(％)1047(M+，100).C56H82N6O13(1047.3)Rt-值(HPLC柱125×2.1 Kromasil，C-18，pH2.3)17.09；17.39分鐘。實施例7環[-N-甲基-L-亮氨酰基-D-(O-N-叔丁氧基羰基-N-甲基-丙氨酰基-亞氨基)-乳酰基-N-甲基-L-亮氨酰基-D-苯基乳酰基-N-甲基-L-亮氨酰基-D-乳酰基-N-甲基-L-亮氨酰基-D-苯基乳酰基-] 在0℃，將184.0mg(4.1mmol)苯并三唑-1-基氧基-三(二甲基氨基鏻)六氟磷酸鹽(BOP)和124.0mg(0.95mmol)N，N-二異丙基乙基胺(″Hünigs堿″)加到300.0mg(0.31mmol)環[-N-甲基-L-亮氨酰基-D-(羥基-亞氨基)-乳酰基-N-甲基-L-亮氨酰基-D-苯基-乳酰基-N-甲基-L-亮氨酰基-D-乳酰基-N-甲基-L-亮氨酰基-D-苯基-乳酰基-](實施例1)和75.7mg(0.37mmol)N-叔丁氧基羰基-N-甲基丙氨酸在10ml無水乙腈內的溶液中，將該混合物在0℃攪拌30分鐘，然后在室溫攪拌24小時。之后將整個反應混合物減壓濃縮，把殘余物置于氯仿中，并用水提取2次，分離出有機相，用硫酸鈉干燥，然后減壓濃縮。通過制備HPLC純化剩余的粗產物。獲得了15.6mg(理論產率的4.4％)環[-N-甲基-L-亮氨酰基-D-(O-N-叔丁氧基羰基-N-甲基-丙氨酰基-亞氨基)-乳酰基-N-甲基-L-亮氨酰基-D-苯基乳酰基-N-甲基-L-亮氨酰基-D-乳酰基-N-甲基-L-亮氨酰基-D-苯基乳酰基-]，為反式-/順式-異構體混合物。LC-MS(酸性)m/z(％)1150(MH+，100).C61H92N6O15(1149.4)Rt-值(HPLC柱125×2.1 Kromasil，C-18)7.69；7.76分鐘。
在表1中列出的式(Ia)化合物(R1、R3、R4、R7、R9、R10-Me；R2、R5、R8、R11-異丁基；X2＝N-A；X2-X4＝O)可通過類似方法制得。表1
表1(續)
表1(續)
表1(續)
表1(續)
表1(續) 表1(續) a)1H-NMR(400 MHz，δ，ppm)；13C-NMR(100 MHz，δ，ppm)；LC-MS(酸性)m/z(％)；Rt-value(分鐘，HPLC 柱125×2.1 Kromasil，C-18)實施例I-56聚合物結合的羥基胺與環[-N-甲基-L-亮氨酰基-硫代乳酰基-N-甲基-L-亮氨酰基-D-苯基乳酰基-N-甲基-L-亮氨酰基-D-乳酰基-N-甲基-L-亮氨酰基-D-苯基乳酰基-]的反應按照類似于實施例1的反應方法(變型a)使用下述試劑進行6-(氨基-氧基)-3，4，5，6-四氫-2H-吡喃-2-基-甲氧基甲基聚苯乙烯與環硫代縮肽的反應500.0mg(0.52mmol)環(-N-甲基-L-亮氨酰基-D-硫代乳酰基-N-甲基-L-亮氨酰基-D-苯基乳酰基-N-甲基-L-亮氨酰基-D-乳酰基-N-甲基-L-亮氨酰基-D-苯基乳酰基-)200.0mg 6-(氨基-氧基)-3，4，5，6-四氫-2H-吡喃-2-基-甲氧基-甲基-聚苯乙烯181.0mg(1.55mmol)乙酸汞(II)15ml二氯甲烷首先將6-(氨基-氧基)-3，4，5，6-四氫-2H-吡喃-2-基-甲氧基甲基-聚苯乙烯在二氯甲烷中于室溫攪拌30分鐘，然后用環硫代縮肽與乙酸汞(II)處理。之后分離出聚苯乙烯，并各依次用二氯甲烷、二甲基甲酰胺/水(1∶1)、二甲基甲酰胺各洗滌3次，并在高度真空下干燥。產量180mg聚苯乙烯IR(KBr)1730cm-1(νC＝O；環縮肽)式(Ib)原料實施例(Ib-1)環[-N-甲基-L-亮氨酰基-D-硫代乳酰基-N-甲基-L-亮氨酰基-D-苯基乳酰基-N-甲基-L-亮氨酰基-D-硫代乳酰基-N-甲基-L-亮氨酰基-D-苯基硫代乳酰基-) 將在20ml甲苯中的1.0g(1.05mmol)環(-N-甲基-L-亮氨酰基-D-乳酰基-N-甲基-L-亮氨酰基-D-苯基-乳酰基-N-甲基-L-亮氨酰基-D-乳酰基-N-甲基-L-亮氨酰基-D-苯基乳酰基-)PF 1022A(參見EP-OS 382173，US專利5116815)用1.4g(3.5mmol)2，4-二(4-甲氧基苯基)-2，4-二硫代-1，3，2，4-二硫雜二磷雜環戊烷(dithiadiphosphetan)(″Lawesson’s試劑″)處理，并在回流溫度下攪拌3.5小時。然后將整個反應混合物冷卻至0℃，過濾，并將所得濾液減壓濃縮。用硅膠柱(硅膠60-Merck，粒徑0.04-0.063mm)對剩余粗產物進行色譜純化，首先用二氯甲烷作為流動相，然后用環己烷∶丙酮(3∶1)作為流動相。獲得了0.46g(理論產率的43.6％)環(-N-甲基-L-亮氨酰基-D-硫代乳酰基-N-甲基-L-亮氨酰基-D-苯基硫代乳酰基-N-甲基-L-亮氨酰基-D-硫代乳酰基-N-甲基-L-亮氨酰基-D-苯基硫代乳酰基-)。1H-NMR(CDCl3，δ)2,99，3.06，3.26，3.42(4x-N-Me)；4.86，6.42，6.61(4x-N-CH2-)；5.31，5.55，5.81，5.89(4x-O-CH2-)；7.26(苯基-H)ppm.LC-MS(酸性)m/z(％)1013(M+，100)；310(21)；274(30)；198(42).C52H76N4O8S4(1013.4)實施例(Ib-2)環(-N-甲基-L-亮氨酰基-D-硫代乳酰基-N-甲基-L-亮氨酰基-D-苯基乳酰基-N-甲基-L-亮氨酰基-D-乳酰基-N-甲基-L-亮氨酰基-D-苯基乳酰基-) 在0℃，將在15ml四氫呋喃中的1.0g(1.05mmol)環(-N-甲基-L-亮氨酰基-D-乳酰基-N-甲基-L-亮氨酰基-D-苯基-乳酰基-N-甲基-L-亮氨酰基-D-乳酰基-N-甲基-L-亮氨酰基-D-苯基乳酰基-)PF 1022A(參見EP-OS 382173，US專利5116815)用0.26g(0.05mmol)2，4-二(4-苯氧基苯基)-2，4-二硫代-1，3，2，4-二硫雜二磷雜環戊烷(″Belleau’s試劑″)處理，并在室溫攪拌18小時。然后將整個反應混合物減壓濃縮，用硅膠柱(硅膠60-Merck，粒徑0.04-0.063mm)對剩余粗產物進行色譜純化兩次，使用環己烷∶丙酮(3∶1)作為流動相。獲得了0.12g(理論產率的11.8％)環(-N-甲基-L-亮氨酰基-D-硫代乳酰基-N-甲基-L-亮氨酰基-D-苯基乳酰基-N-甲基-L-亮氨酰基-D-乳酰基-N-甲基-L-亮氨酰基-D-苯基乳酰基-)。LC-MS(酸性)m/z(％)965(M+，100)；200(45).C52H76N4O11S(965.2)在下表2中列出的式(Ib)化合物(R1、R3、R4、R7、R9、R10-Me；R2、R5、R8、R11-異丁基)可通過類似方法制得。表2 表2(續) 表2(續) a)1H-NMR(400 MHz，δ，ppm)；13C-NMR(100 MHz，δ，ppm)；LC-MS(酸性)m/z(％)式(II)原料實施例(II-1)a)(S)-N-[(四氫呋喃-2-基)甲氧基]鄰苯二甲酰亞胺(參見S.Bailey等人，J.Med.Chem.34，1991，57-65頁) 將1.5g(14.7mmol)(S)-四氫呋喃-2-基甲醇(A.Mravik等人，TetrahedronAsymmetry 7(5)，1996，1477-1484頁)、2.4g(14.7mmol)N-羥基鄰苯二甲酰亞胺和3.85(14.7mmol)三苯基膦在50ml THF中攪拌，并在0℃(保護氣氛下)用3.4g(19.5mmol)偶氮二甲酸二乙酯處理，在室溫攪拌18小時。然后將整個反應混合物減壓濃縮，把殘余物置于乙醚中，并用水萃取2次。用硅膠柱(硅膠60-Merck，粒徑0.04-0.063mm)對剩余粗產物進行色譜純化，使用環己烷∶丙酮(6∶1)作為流動相。獲得了1.7g(理論產率的46.8％)(S)-N-[(四氫呋喃-2-基)甲氧基]鄰苯二甲酰亞胺。LC-MS-LOOP m/z(％)248(MH+，100)；C13H13NO4(247.2)Rt-值(HPLC柱125×2.1 Kromasil，C-18)7.56分鐘b)(S)-四氫呋喃-2-基甲氧基胺 將1.6g(6.47mmol)(S)-[N-(四氫呋喃-2-基)甲氧基]鄰苯二甲酰亞胺在30ml二氯甲烷中攪拌，在0℃加入0.6g(12.9mmol)N-甲基肼，并將該混合物在室溫攪拌18小時。然后將整個反應混合物過濾，并將濾液減壓濃縮。用硅膠柱(硅膠60-Merck，粒徑0.04-0.063mm)對剩余粗產物進行色譜純化，使用乙酸乙酯作為流動相。獲得了130mg(理論產率的17.2％)(S)-四氫呋喃-2-基甲氧基胺。LC-MS(酸性)m/z(％)118(MH+，100).C52H76N4O11S(117.1)實施例(II-2)a)N-叔丁氧基羰基氨基氧基乙酰基嗎啉 將2.0g(10.5mmol)N-叔丁氧基羰基氨基氧基乙酸(Novabiochem01-63-0060)在75ml二氯甲烷中攪拌，并在0℃用3.1g(24.0mmol)N，N-二異丙基乙胺(Hünig’s堿)、3.1g(12.0mmol)二(2-氧代-3-氧氮雜環戊烷基)鏻酰氯(BOP-Cl)處理，并攪拌30分鐘。然后加入1.05g(12.0mmol)嗎啉，繼續在0℃攪拌6小時。將該反應溶液用水萃取2次，分離出有機相，用硫酸鈉干燥，然后減壓濃縮。用硅膠柱(硅膠60-Merck，粒徑0.04-0.063mm)對剩余粗產物進行色譜純化，使用環己烷∶丙酮(3∶1)作為流動相。獲得了1.0g(理論產率的37％)N-叔丁氧基羰基氨基氧基乙酰基嗎啉。1H-NMR(CDCl3，δ)1.47(s，9H，C(CH3)3)；3.37-3.72(3m，8H，2x-N-CH2-；2x-O-CH2-；)；4.54(s，2H，-O-CH2-)；8.06(s，1H，N-H)ppm.LC-MS(酸性)m/z(％)205(M+-H2C＝CMe2，12)，161(100).C11H20N2O5(260.3)Rt-值(HPLC-柱125×2.1 Kromasil，C-18)5.22分鐘b)氨基氧基乙酰基嗎啉的鹽酸鹽 向0.65g(2.5mmol)N-叔丁氧基羰基氨基氧基乙酰基嗎啉在220ml無水二氯甲烷內的冷卻至0℃的溶液中通入30分鐘無水氯化氫氣體。然后將該混合物在室溫攪拌約16小時，并將該整個反應混合物減壓濃縮。獲得了380mg(理論產率的77％)氨基氧基乙酰基嗎啉的鹽酸鹽。LC-MS(酸性)m/z(％)161(MH+-HCl，100)，146(12)，129(45).C6H13ClN2O3(196.6)實施例(II-3)a)6-(N-琥珀酰亞氨基氧基)-3，4，5，6-四氫-2H-吡喃-2-基甲氧基甲基-聚苯乙烯樹脂 將1.0g(0.51mmol)DHP HM樹脂(Novabiochem01-64-0192)在8.0ml 1，2-二氯乙烷中膨脹約30分鐘。然后加入293.5mg(2.5mmol)N-羥基琥珀酰亞胺和261.4mg(1.0mmol)吡啶鎓對甲苯磺酸鹽(PPTS)，并將該混合物在80℃攪拌16小時。然后分離出樹脂，并用二氯甲烷洗滌1次，用二甲基甲酰胺/水(1∶1)洗滌4次，用二甲基甲酰胺洗滌3次，用二氯甲烷洗滌3次。將純化的6-(N-琥珀酰亞氨基氧基)-3，4，5，6-四氫-2H-吡喃-2-基-甲氧基甲基-聚苯乙烯樹脂在高度真空下干燥，并可用于隨后的反應步驟。IR(KBr)1730cm-1(νC＝O；琥珀酰亞氨基)b)6-(氨基氧基)-3，4，5，6-四氫-2H-吡喃-2-基甲氧基甲基聚苯乙烯 在保護氣氛下(氬氣氛下)，將1.0g 6-(N-琥珀酰亞氨基氧基)-3，4，5，6-四氫-2H-吡喃-2-基甲氧基甲基-聚苯乙烯樹脂在20ml苯中用127.7mg(2.55mmol)肼水合物處理，并在回流條件下攪拌20小時。然后分離出樹脂，用二氯甲烷洗滌5次，并在高度真空下干燥。IR(KBr)1630cm-1(νN-H變形；-O-NH2)；3300cm-1(νN-H變形；-O-NH2)在下表3中列出的式(II)化合物(A＝-Y-R13)可通過類似于實施例II-1和II-2的方法制得。表3 a)1H-NMR(400 MHz，δ，ppm)；13C-NMR(100 MHz，δ，ppm)；LC-MS(酸性)m/z(％)生物實施例實施例A體內線蟲測試海綿異刺線蟲(Heterakis spumosa)/小鼠用海綿異刺線蟲種線蟲將小鼠進行實驗感染。為了感染小鼠，將海綿異刺線蟲作為90個含胚卵口服施用。
潛伏期結束后，在感染后第46天腹膜內施用懸浮的活性化合物。確定活性在感染后第54天選擇小鼠。用顯微鏡計數結腸和盲腸中的成熟寄生蟲。比較給藥組與未治療對照組中的成功治療。
測試的活性化合物與有效劑量(有效劑量)如下表所示。
a)參見EP-OS 382173，EP-OS 503538；b)參見WO 98/43965MeLeu＝N-甲基-L-亮氨酸，D-Lac＝D-乳酸，D-PhLac＝D-苯基乳酸，D-Lact＝D-硫代乳酰基實施例B體內線蟲測試Nematospiroides dubius/小鼠用Nematospiroides dubius種線蟲將小鼠進行實驗感染。為了感染小鼠，將Nematospiroides dubius作為90個含胚卵口服施用。
潛伏期結束后，在感染后第46天腹膜內施用懸浮的活性化合物。確定活性在感染后第54天選擇小鼠。用顯微鏡計數結腸和盲腸中的成熟寄生蟲。比較給藥組與未治療對照組中的成功治療。
測試的活性化合物與有效劑量(有效劑量)如下表所示。
a)參見EP-OS 382173，EP-OS 503538；b)參見WO 98/43965MeLeu＝N-甲基-L-亮氨酸，D-Lac＝D-乳酸，D-PhLac＝D-苯基乳酸，D-Lact＝D-硫代乳酰基實施例C體內線蟲測試捻轉血茅線蟲(Haemonchus contortus)/綿羊用捻轉血茅線蟲在該寄生蟲的潛伏期結束后對綿羊進行實驗感染。將活性化合物作為純的活性化合物口服給藥和/或靜脈內給藥。
通過定量計數治療之前和之后糞便排出的蠕蟲卵來確定效力。
治療后卵排出的完全停止是指蠕蟲已經被逐出了或者已經被嚴重地損害以至于它們不再能產生任何卵(有效劑量)測試的活性化合物與有效劑量(有效劑量)如下表所示。
a)參見EP-OS 382173，EP-OS 503538；MeLeu＝N-甲基-L-亮氨酸，D-Lac＝D-乳酸，D-PhLac＝D-苯基乳酸
權利要求
1.式(I)的化合物、和其純旋光異構體、外消旋體和生理可接受鹽 其中R1、R4、R7和R10彼此獨立地代表氫、直鏈或支鏈烷基，R2、R5、R8和R11彼此獨立地代表氫、任選取代的直鏈或支鏈烷基、鏈烯基、環烷基、環烷基烷基、芳基烷基、雜芳基烷基以及芳基或雜芳基，R10和R11與它們所連接的原子一起代表任選取代的5-元或6-元環，所述環可任選被氧、硫、亞砜基或磺酰基間斷，R6和R12彼此獨立地代表氫、任選取代的烷基或芳基烷基、以及任選取代的環烷基烷基，R3和R9彼此獨立地代表氫、任選取代的直鏈或支鏈烷基、鏈烯基、環烷基、烷氧基羰基烷基、環烷基烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、芳基或雜芳基，且C＝X1、C＝X2、C＝X3和C＝X4彼此獨立地代表一個基團C＝O、C＝S或CH2或基團C＝N-A，其中C＝X1、C＝X2、C＝X3和C＝X4當中至少有一個代表C＝N-A，其中A代表氫、任選取代的烷基、鏈烯基、鏈炔基、烷基羰基、烷基磺酰基、以及氰基、硝基、氨基甲酰基、烷氧基羰基、甲酰基、-(C＝NH)-NH2、-P(O)-O-烷基、-P(S)-O-烷基或任選代表基團A1-Y-R13(A1)其中Y代表氧、硫或-N-R14，R13和R14彼此獨立地代表氫、任選取代的直鏈或支鏈烷基、鏈烯基、鏈炔基、環烷基、環烷基烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、芳基或雜芳基以及代表甲酰基、烷氧基二羰基、烷基磺酰基、鹵代烷氧基烷基磺酰基、烷氧基羰基、烷基氨基羰基、鏈烯氧基羰基、鏈炔氧基羰基、芳氧基烷基、雜芳基羰基、烷基羰基或任選代表選自B1、B2、B3和B4的基團， 其中Q代表任選取代的直鏈或支鏈烷基、鏈烯基、鏈炔基、環烷基、烷氧基、鏈烯氧基、鏈炔氧基、環烷氧基、芳氧基、芳基烷氧基、雜芳氧基、雜芳基烷氧基、烷硫基、鏈烯硫基、鏈炔硫基、環烷硫基、芳硫基、芳基烷硫基、雜芳硫基、雜芳基烷硫基、烷基氨基、鏈烯基氨基、鏈炔基氨基、環烷基氨基、芳基氨基、芳基烷基氨基、雜芳基氨基、雜芳基烷基氨基、二烷基氨基、二鏈烯基氨基、芳基、芳基烷基、雜芳基或雜芳基烷基、氰基、氨基或經由氮連接的任選取代的環狀氨基， 代表羧基、硫代羧基、亞砜基、磺酰基、-P(O)-O-烷基、-P(S)-O-烷基或-C＝N-R15，R15代表氫、羥基、烷氧基、烷基羰基、烷氧基羰基、鹵代烷基羰基、烷基磺酰基、硝基或氰基，R16代表氫或烷基，n代表0、1或2，Y1代表氧、硫或-N-R17，如果Y1代表氮，則R18代表經由氮原子連接的環狀氨基，R17和R18彼此獨立地代表氫、任選取代的直鏈或支鏈烷基、鏈烯基、鏈炔基、環烷基、環烷基烷基、烷氧基羰基、芳基、芳基烷基、雜芳基或雜芳基烷基，或者R17和R18與相鄰的氮原子一起代表任選取代的雜環4-元、5-元、6-元或7-元環系或代表任選取代的7-元-10-元二環環系，所述環系也可以任選被氧、硫、亞砜基、磺酰基、羰基、-N-O、-N＝、-NR22或季氮間斷，R19和R20彼此獨立地代表氫、直鏈或支鏈烷基、鏈烯基、環烷基以及任選取代的芳基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基，或者R19和R20一起代表任選取代的螺環，R20和R21與它們所連接的原子一起代表任選取代的5-元、6-元或7-元環，所述環可任選被氧、硫、亞砜基或磺酰基間斷，R21代表氫、任選取代的直鏈或支鏈烷基、環烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、以及芳基或雜芳基，R22代表氫、任選取代的直鏈或支鏈烷基、鏈烯基、鏈炔基、環烷基、環烷基烷基、烷氧基羰基、烷基羰基、環烷基羰基、氰基、芳基烷基、雜芳基烷基、以及芳基或雜芳基，R13還可以代表可選擇性地被除去的保護基、或經由可選擇性地被除去的錨合基團連接在Y上的聚合物載體。
2.權利要求1的通式(I)環亞氨基縮肽、及其旋光異構體、外消旋體和生理可接受鹽 其中R1、R4、R7和R10代表直鏈或支鏈C1-4-烷基、特別是甲基，R2、R5、R8和R11彼此獨立地代表C1-4-烷基、特別是異丁基，R6和R12彼此獨立地代表任選取代的C1-4-烷基或芳基-C1-2-烷基，特別是任選取代的芐基，R3和R9彼此獨立地代表任選的C1-4-烷基、雜芳基-C1-2-烷基、C1-C4-烷氧基羰基甲基、芳基-C1-2-烷基，特別是任選取代的芐基，其中，可提及的取代基是氫、鹵素、氰基、氨基甲酰基、C1-4-烷基、攜帶保護基的羥基或未保護的羥基、C1-8-烷氧基、C1-4-烷氧基-C1-4-烷氧基、C2-4-鏈烯氧基、其中雜環部分可再被取代的雜芳基-C1-4-烷氧基、硝基，或選自R23R24N-C1-C6-烷氧基、R23R24N-C1-C8-烷基、NR23R24和-SO2-NR23R24的基團，其中R23和R24彼此獨立地各代表氫、C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基、C3-C7-環烷基、C3-C7-環烷基氨基-C1-C6-烷基，其中所述環烷基環上的一個或多個碳原子可以被氮、氧或硫原子替代，雜芳基-C1-C4-烷基或保護基，或者R23和R24與它們所連接的氮原子一起代表雜芳基或雜環烷基，特別是N-吡咯烷基、N-哌嗪基、N-嗎啉基、N-硫代嗎啉基、N-哌啶基、N-咪唑基、2-氧代吡咯烷基、苯二甲酰亞氨基或四氫苯二甲酰亞氨基，且(i)C＝X1代表基團C＝N-A，C＝X2、C＝X3和C＝X4代表C＝O、C＝S或CH2，或(iii)C＝X3代表基團C＝N-A，C＝X1、C＝X2和C＝X4代表C＝O、C＝S或CH2，或(iv)C＝X1和C＝X3代表基團C＝N-A，C＝X2和C＝X4代表C＝O，C＝S或CH2，其中A代表氫、任選取代的C1-4-烷基、C2-4-鏈烯基、C2-4-鏈炔基、C1-C4-烷基羰基、C1-6-烷基磺酰基以及氰基、硝基、氨基甲酰基、C2-6-烷氧基羰基、甲酰基、-(C＝NH)-NH2，-P(O)-O-C1-3-烷基、-P(S)-O-C1-3-烷基或任選代表A1-Y-R13(A1)，其中Y代表氧或-N-R14，R13和R14彼此獨立地代表氫、任選取代的直鏈或支鏈C1-8-烷基、C2-8-鏈烯基、C2-8-鏈炔基、C3-7-環烷基、C3-7-環烷基-C1-2-烷基、芳基-C1-2-烷基、雜芳基-C1-2-烷基、芳基或雜芳基以及甲酰基、C1-C8-烷基磺酰基、C1-C2-鹵代烷氧基-C1-2-烷基磺酰基、C1-C8-烷基羰基、C1-C8-烷氧基羰基、C1-C8-烷基氨基羰基、C2-C8-鏈烯氧基羰基、C2-C8-鏈炔氧基羰基、芳氧基-C1-C2-烷基、雜芳基羰基、C1-4-烷氧基二羰基或任選代表選自B1、B2、B3和B4的基團 其中Q代表任選取代的直鏈或支鏈C1-8-烷基、C2-8-鏈烯基、C2-8-鏈炔基、C3-7-環烷基、C1-6-烷氧基、C2-6-鏈烯氧基、C2-6-鏈炔氧基、C3-7-環烷氧基、芳氧基、芳基-C1-2-烷氧基、雜芳氧基、雜芳基-C1-2-烷氧基、C1-6-烷硫基、C2-6-鏈烯硫基、C2-6-鏈炔硫基、C3-7-環烷硫基、芳硫基、芳基-C1-2-烷硫基、雜芳硫基、雜芳基-C1-2-烷硫基、C1-6-烷基氨基、C2-6-鏈烯基氨基、C2-6-鏈炔基氨基、C3-6-環烷基氨基、芳基氨基、芳基-C1-2-烷基氨基、雜芳基氨基、雜芳基-C1-2-烷基氨基、二-C1-4-烷基氨基、二-C2-4-鏈烯基氨基、芳基、芳基-C1-2-烷基、雜芳基、雜芳基-C1-C2-烷基以及氰基、氨基或經由氮連接的任選取代的環狀氨基， 代表硫代羧基或羧基，R15代表氫、羥基、C1-4-烷氧基、C1-4-烷基羰基、C1-4-烷氧基羰基、鹵代-C1-4-烷基羰基、C1-4-烷基磺酰基、硝基或氰基，R16代表氫或C1-4-烷基，n代表0、1或2，Y1代表氧、硫或-N-R17，如果Y1代表氮，則R18代表經由氮原子連接的環狀氨基，R17和R18彼此獨立地代表氫、任選取代的直鏈或支鏈C1-6-烷基、C2-6-鏈烯基、C2-6-鏈炔基、C3-7-環烷基、C3-7-環烷基-C1-6-烷基、C1-6-烷氧基羰基、芳基、芳基-C1-2-烷基、雜芳基、雜芳基-C1-2-烷基，或者R17和R18與相鄰的氮原子一起代表任選取代的雜環4-元、5-元、6-元或7-元環系或代表任選取代的7-元-10-元二環環系，所述環系也可以任選被氧、硫、亞砜基、磺酰基、羰基、-N-O、-N＝、-NR22或季氮間斷，R19和R20彼此獨立地代表氫、任選取代的直鏈或支鏈C1-6-烷基、C2-6-鏈烯基、C3-7-環烷基以及任選取代的芳基、芳基-C1-2-烷基、雜芳基、雜芳基-C1-2-烷基，或者R19和R20一起代表任選取代的螺環，R20和R21與它們所連接的原子一起代表任選取代的5-元、6-元或7-元環，所述環可任選被氧、硫、亞砜基或磺酰基間斷，R21代表氫、任選取代的直鏈或支鏈C1-6-烷基、C3-7-環烷基、芳基-C1-2-烷基、雜芳基-C1-2-烷基、以及芳基或雜芳基，R22代表氫、任選取代的直鏈或支鏈C1-6-烷基、C2-6-鏈烯基、C2-6-鏈炔基、C3-7-環烷基、C3-7-環烷基-C1-6-烷基、C1-6-烷氧基羰基、C1-6-烷基羰基、C3-7-環烷基羰基、氰基、芳基-C1-2-烷基、雜芳基-C1-2-烷基、以及芳基或雜芳基，R13代表可選擇性地被除去的保護基，例如烯丙基、烯丙氧基羰基(Alloc)、芐基(Bn)、芐氧基羰基(Z)、叔丁氧基羰基(Boc)、四氫吡喃-2-基(THP)或芴基甲氧基羰基(Fmoc)，以及代表經由可選擇性地被除去的錨合基團連接在Y上的聚合物載體。
3.制備權利要求1的通式(I)新化合物的方法 其中R1-R12以及基團C＝X1-C＝X4具有在權利要求1中給出的含義，其特征在于，在合適的金屬鹽或金屬氧化物，特別是乙酸汞(II)、氯化汞(II)和氧化汞(II)存在下，在堿性反應輔助劑存在下，以及在合適的稀釋劑存在下，將通式(I)環硫代縮肽及其鹽 其中R1-R12具有在權利要求1中給出的含義，且C＝X1、C＝X2、C＝X3和C＝X4彼此獨立地代表C＝O、C＝S或CH2，其中基團C＝X1、C＝X2、C＝X3和C＝X4當中至少有一個必須代表C＝S，與通式(II)氨基化合物反應H2N-A (II)其中A具有在權利要求1中給出的含義。
4.制備通式(Ia)化合物及其鹽的方法，且特征在于a)在合適的金屬鹽或金屬氧化物，特別是乙酸汞(II)、氯化汞(II)和氧化汞(II)存在下，在堿性反應輔助劑存在下，以及在合適的稀釋劑存在下，將通式(Ib)環硫代縮肽或其鹽 其中R1-R12具有在權利要求1中給出的含義，與通式(II)氨基化合物反應H2N-A (II)其中A具有在權利要求1中給出的含義，或b)為了制備通式(Ia)新的環亞氨基縮肽及其鹽 其中R1-R12具有在權利要求1中給出的含義，A代表基團-Y-R13(A1)，其中Y具有在權利要求1中給出的含義，R13代表選自B1-B3的基團， 其中 Q、Y1、n、R16、和R18-R20具有在權利要求1中給出的含義，將通式(Ic)化合物和其鹽 其中Y和R1-R12具有在權利要求1中給出的含義，與通式(IIIa-c)化合物反應 其中 Q、Y1、n、R16、和R18-R20具有在權利要求1中給出的含義，W代表合適的離去基團例如鹵素，如果適當的話該反應在催化劑存在下，如果適當的話在堿性反應輔助劑存在下，和如果適當的話在稀釋劑存在下進行，或者c)為了制備通式(Ia)化合物及其鹽其中A代表基團-Y-R13(A1)其中Y具有在權利要求1中給出的含義，R13代表選自B1和B3的基團 其中Q、Y1、n、R18-R20具有在權利要求1中給出的含義，n代表0，且基團 代表羧基，將通式(Ic)化合物及其鹽 其中Y和R1-R12具有在權利要求1中給出的含義，與通式(IV)羧酸酐反應(Q-CO)2O(IV)其中Q具有在權利要求1中給出的含義，或代表基團 其中Y1、R18-R20具有在權利要求1中給出的含義，如果適當的話該反應在催化劑存在下，如果適當的話在堿性反應輔助劑存在下，和如果適當的話在稀釋劑存在下進行，或者d)將通式(Ic)化合物α)與通式(V)氨基酸衍生物反應 其中 Q、和R19-R21具有在權利要求1中給出的含義，如果適當的話該反應在偶聯劑存在下，如果適當的話在堿性反應輔助劑存在下，和如果適當的話在稀釋劑存在下進行，或者β)與通式(VI)和(VII)化合物反應R15-N＝C＝Y(VI) 其中 Y和R15具有在權利要求1中給出的含義，如果適當的話該反應在堿性反應輔助劑或催化劑存在下，如果適當的話在稀釋劑存在下進行。
5.制備通式(Ic)化合物及其鹽的方法 其中Y和R1-R12具有在權利要求1中給出的含義，其特征在于a)由通式(Ia)化合物及其鹽 其中R1-R12具有在權利要求1中給出的含義，A代表基團-Y-R13(A1)，其中Y代表氧或-N-H，R13代表可選擇性地被除去的保護基例如烯丙基、烯丙氧基羰基(Alloc)、芐基(Bn)、芐氧基羰基(Z)、叔丁氧基羰基(Boc)、四氫吡喃-2-基(THP)或芴基甲氧基羰基(Fmoc)，根據可被除去的保護基，或在氫化催化劑存在下、在質子酸或堿性反應輔助劑存在下、以及在稀釋劑存在下，將基團R13選擇性地除去，或者b)由連接在聚合物載體上的通式(Ia)化合物及其鹽 其中R1-R12具有在權利要求1中給出的含義，A代表基團-Y-R13(A1)其中Y代表氧或-N-H，R13代表在聚合物載體上的可選擇性地被除去的錨合基團，在合適的催化劑存在下或在質子酸存在下和在稀釋劑存在下，通過將錨合基團從聚合載體R13上選擇性地除去而釋放出通式(Ic)化合物。
6.組合物，其特征在于，其包含至少一種權利要求1的式(I)化合物。
7.權利要求1的式(I)化合物在控制體內寄生蟲中的應用。
8.控制體內寄生蟲的方法，其特征在于，將權利要求1的式(I)化合物作用于體內寄生蟲和/或其棲所。
9.制備抗體內寄生蟲的組合物的方法，其特征在于，將權利要求1的式(I)化合物與擴展劑和/或表面活性劑混合。
10.權利要求1的式(I)化合物在制備抗體內寄生蟲組合物中的應用。
全文摘要
本發明涉及式(I)環亞氨基縮肽,特別是24－元環亞氨基縮肽。本發明還涉及所述化合物的制備方法及其在控制體內寄生蟲中的應用。
文檔編號A61K38/00GK1355794SQ00808822
公開日2002年6月26日 申請日期2000年5月30日 優先權日1999年6月11日
發明者P·杰施克, A·哈德, G·馮薩姆森－希梅爾斯特杰納, G·邦澤 申請人:拜爾公司