專利名稱：脂肪酸合成酶抑制劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及化合物作為脂肪酸合成酶FabH抑制劑的用途。
背景技術(shù)：
飽和脂肪酸的生物合成途徑特別類似于原核生物和真核生物的合成途徑。但是，盡管化學(xué)反應(yīng)不能變化，但是生物合成器的結(jié)構(gòu)可以是極不相同的。脊椎動(dòng)物和酵母具有I型脂肪酸合成酶(FASs)，其中全部的酶活性都分別編碼在一條或兩條多肽鏈上。酰基載體蛋白(ACP)是該復(fù)合物的主要部分。相反，在大多數(shù)細(xì)菌和植物FSSs(II型)中，每種反應(yīng)均是由截然不同的單功能酶催化的，而且ACP為分離的蛋白。分枝細(xì)菌的獨(dú)特性在于它們同時(shí)具有I型和II型的FASs；前者涉及基本脂肪酸的生物合成而后者涉及復(fù)合的細(xì)胞包膜脂如分枝菌酸的合成。因此，極有可能通過廣譜抗菌劑選擇性抑制細(xì)菌體系(Jackowski，S.1992.In Emerging Targets in Antibacterialand Antifungal Chemotherapy.Ed.J.Sutcliffe & N.Georgopapadakou.Chapman& Hall，New York；Jackowski，S.et al.(1989).J.Biol.Chem.264，7624-7629)。
生物合成循環(huán)中的第一步驟是通過FabH使丙二酰基-ACP與乙酰-CoA縮合。在隨后的幾輪中，丙二酰基-ACP與鏈增長的酰基-ACP縮合(FabB和FabF，分別為I型和II型合成酶)。延長循環(huán)中的第二步驟是通過NADPH-依賴的β-酮酰基-ACP還原酶(FabG)還原酮酯。隨后通過β-羥基酰基-ACP脫水酶(或者FabA或者FabZ)脫水，產(chǎn)生反-2-烯酰基-ACP，其反過來通過NADH-依賴的烯酰基-ACP還原酶(FabI)轉(zhuǎn)化成酰基-ACP。該循環(huán)的其它輪次，每個(gè)循環(huán)增加兩個(gè)碳原子，最終產(chǎn)生棕櫚酰-ACP，該循環(huán)因此而停止，主要原因是棕櫚酰-ACP對FabH和FabI的反饋抑制(Heath，et al，(1996)，J.Boil.Chem.271，1833-1836)。因此，F(xiàn)ab H是主要的生物合成酶，其還是整個(gè)合成途徑中的關(guān)鍵調(diào)節(jié)點(diǎn)(Heath，R.J.and Rock，C.O.1996.J.Boil.Chem.271，1833-1836；Heath，R.J.and Rock，C.O.1996.J.Boil.Chem.271，10996-11000)。
抗菌素硫代放線菌素內(nèi)酯酶(thiolactomycin)在體內(nèi)和體外具有廣譜的抗菌活性，并且表明專門抑制全部三種縮合酶。其是無毒的并且不抑制哺乳動(dòng)物的FASs(Hayashi，T.et al.，1984.J.Antibiotics 37，1456-1461；Miyakawa，S.et al.，1892.J.Antibiotics 35，411-419；Nawata，Y et al.，1989.Acta Cryst.C45，978-979；Noto，T.et al.，1982.J.Antibiotics 35，401-410；Oishi，H.et al.，1982.J.Antibiotics 35，391-396.)。同樣，淺藍(lán)菌素是有效的FabB & F抑制劑，并且是殺菌劑，但其對真核生物是有毒的，因?yàn)樗偁巸深怓AS共同的脂肪-酰基結(jié)合部位(D′Agnolo，G.et al.，1973.Biochim.Biophys.Acta.326，155-166)。對這些抑制劑的深入研究證實(shí)，這些酶是生存能力所必需的。在革蘭氏陽性細(xì)菌方面的研究開展的很少。
存在一種未滿足的需要，即需要開發(fā)新類型的與現(xiàn)有阻斷機(jī)理不同的抗生化合物。市場上沒有針對抗脂肪酸生物合成的抗生素，因此，不可能通過已知的抗生素阻斷機(jī)理說明本類型的新抗生素不具有活性。而且，該抗生素的效能是廣譜的。因此，F(xiàn)abH抑制劑能夠滿足該未滿足的需要。
發(fā)明概述本發(fā)明包括肉桂酸鹽衍生物和包含這些化合物的藥物組合物以及它們作為FabH抑制劑的用途，該FabH抑制劑可以用作治療革蘭氏陽性和陰性菌感染的抗生素。
本發(fā)明還包括治療動(dòng)物包括人的革蘭氏陰性和陽性菌感染的方法，該方法包括對需要治療的動(dòng)物給藥有效量的本發(fā)明的化合物。
發(fā)明詳述本發(fā)明的化合物由下面的式(I)來表示
其中R1為芳基或雜芳基；R2選自O(shè)(CH2)m芳基，O(CH2)m雜芳基，N(R5)(CH2)m芳基，N(R5)(CH2)m雜芳基，N(R6)CO芳基，N(R6)CO雜芳基，N(R6)SO2芳基，N(R6)SO2雜芳基；R3選自H，C1-8烷基，C1～3烷基-芳基，CO(C1-8)烷基及CO芳基；R4選自H，C1～8烷基及C1～3烷基-芳基；X和Y獨(dú)立地選自H，Cl，CH3及OCH3；和m為0～3的整數(shù)。
本發(fā)明還包括可藥用的鹽復(fù)合物。
本發(fā)明中所使用的“C1～10烷基”或“烷基”除非對鏈長度進(jìn)行另外的限定，均是指具有1至10個(gè)碳原子的直鏈或支鏈，包括但不限于甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、仲丁基、異丁基、叔丁基、正戊基等。該烷基可以具有取代基，如羥基、羧基、烷氧基等。
本發(fā)明中所使用的術(shù)語“環(huán)烷基”是指環(huán)狀的環(huán)，優(yōu)選3至8個(gè)碳的環(huán)，包括但不限于環(huán)丙基、環(huán)戊基、環(huán)己基等。
本發(fā)明中所使用的術(shù)語“芳基烷基”或“雜芳基烷基”是指C1～10烷基，該烷基如上面所定義的那樣，并且連接如下所定義的芳基、雜芳基或雜環(huán)部分，除非另外指明。
本發(fā)明中所使用的術(shù)語“芳基”是指苯基和萘基以及被羥基、羧基、鹵素、烷氧基、亞甲二氧基等取代的芳基。
本發(fā)明中所使用的術(shù)語“雜芳基”是指5至10元的芳環(huán)體系，其中一個(gè)或多個(gè)環(huán)包含一個(gè)或多個(gè)選自N、O或S的雜原子，例如但不限于吡咯、吡唑、呋喃、噻吩、喹啉、異喹啉、喹唑啉基、吡啶、嘧啶、惡唑、噻唑、噻二唑、三唑、咪唑和苯并咪唑。
如本發(fā)明中所使用的，優(yōu)選的芳基取代基包括鹵素，如氯、氟、溴和碘及其任意組合；C1～10烷基；C1～10烷氧基；芳氧基或雜芳氧基。
本發(fā)明的化合物可以包含一個(gè)或多個(gè)不對稱的碳原子，并且可以以外消旋和旋光形式存在。所有這些化合物和對應(yīng)體均預(yù)期包括在本發(fā)明的范圍之內(nèi)。
本發(fā)明的一些化合物可以用溶劑如有機(jī)溶劑結(jié)晶或重結(jié)晶。這種情況下，可以形成溶劑化物。在其范圍內(nèi)，本發(fā)明包括化學(xué)計(jì)量的溶劑化物，包括水合物及含有可變量水的化合物，其可以通過如凍干法等方法來制備。
由于預(yù)計(jì)將本發(fā)明的抗生素化合物用于藥物組合物，因此容易理解它們的每一個(gè)都是以基本上純的方式提供的，例如至少60％的純度，至少75％的純度更合適，優(yōu)選至少85％的純度，更優(yōu)選至少95％的純度，最優(yōu)選至少98％的純度(百分比為重量/重量百分比)。化合物的不純制劑可用于制備藥物組合物中所使用的更純的制劑；這些化合物的更不純的制劑應(yīng)該包含至少1％，更適宜的至少5％，并優(yōu)選10～49％的式(I)的化合物或其鹽。
優(yōu)選的本發(fā)明的化合物包括；E-2′-[4-(2，6-二氯芐氧基)芐基]-3，4-亞甲二氧基肉桂酸；及E-2′-[3，5-二氯-4-(2，6-二氯芐氧基)芐基]-3，4-亞甲基二氧基肉桂酸。
其中的X和Y為H的式(I)的化合物由方案1中所描述的方法制備方案1 a)NaH，DMF；b)乙酸，哌啶，苯；c)NaBH4，EtOH；d)KOH，EtOH；e)6-氯胡椒醛，NaH，DMF；f)KOH，EtOH。
將羥基苯甲醛1-方案-1和芐基鹵(如2，6-二氯芐基溴)用堿(如氫氧化鈉)在溶劑(如DMF)中處理并攪拌(6～30小時(shí)，優(yōu)選16小時(shí))，得到3-方案-1。在回流溫度下，利用催化劑(如哌啶和乙酸)使芐氧基苯甲醛3-方案-4[如4-(2，6-二氯芐氧基)苯甲醛]與4-方案-1在溶劑中(如苯)進(jìn)行Knoevenagel縮合并除去共沸水，得到5-方案-1。用氫化物還原劑(如硼氫化鈉)在溶劑(如乙醇)中還原5-方案-1，得到6-方案-1。在回流溫度下，利用催化劑(如哌啶和乙酸)使苯甲醛(如6-氯胡椒醛)與6-方案-1在溶劑中(如苯)進(jìn)行Knoevenagel縮合并除去共沸水，得到7-方案-1。7-方案-1與堿(如氫氧化鉀)在溶劑(如乙醇)中皂化，得到8-方案-4。
其中的X和Y為Cl的式(I)的化合物由方案2中所描述的方法制備 a)DEC，DAMP，CH2Cl2，Wang樹脂；b)胡椒醛，HOAc，哌啶，苯；c)NaBH3CN，HOAc，THF；d)3，5-二氯-4-(2，6-二氯芐氧基)苯甲醛，KOt-Bu，t-BuOH，THF；e)TFA，CH2Cl2，Et3SiH。
利用標(biāo)準(zhǔn)的偶聯(lián)劑(如1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二酰亞胺與APDM)在適當(dāng)?shù)娜軇?如二氯甲烷)中使二乙基膦酰基乙酸偶聯(lián)到適宜的聚合物載體(如Wang樹脂)上，得到2-方案-2。在回流溫度下，利用催化劑(如哌啶和乙酸)使2-方案-2與胡椒醛在溶劑中(如苯)進(jìn)行Knoevenagel縮合并除去共沸水，得到3-方案-2。用適宜的還原劑(如氰基硼氫化鈉)在溶劑(如THF與HOAc)中還原3-方案-2，得到4-方案-2。利用堿(如叔丁醇鉀)在溶劑(如THF)中使4-方案-2與3，5-二氯-4-(2，6-二氯芐氧基)苯甲醛進(jìn)行Wittig反應(yīng)，得到5-方案-2。在酸性條件下(如二氯甲烷中的TFA與三乙基硅烷)進(jìn)行樹脂解離，得到雙鍵異構(gòu)體的混合物，其通過制備HPLC分離，得到7-方案-2。
合成實(shí)施例本發(fā)明將參照下列實(shí)施例進(jìn)行描述，這些實(shí)施例僅是解釋性的并不是對本發(fā)明范圍的限制。所有的溫度均為攝氏度，所有的溶劑均是可得到的最高純度的溶劑，除非另外說明。
實(shí)施例1E-2′-[4-(2，6-二氯芐氧基)芐基]-3，4-亞甲二氧基肉桂酸的制備a)4-(2，6-二氯芐氧基)苯甲醛0℃下，向4-羥基苯甲醛(3.59g，24.39mmol)與2，6-二氯芐基溴(7.05g，29.39mmol)的二甲基甲酰胺(20ml)溶液中加入60％的氫化鈉(1.176g，29.39mmol)。室溫下攪拌16小時(shí)之后，將反應(yīng)混合物在乙酸乙酯和水之間進(jìn)行分配。有機(jī)層用氯化鈉水溶液洗滌并干燥(MgSO4)。通過快速柱色譜(硅膠，己烷/乙酸乙酯)純化，得到標(biāo)題化合物，其為灰白色固體(7.38g，89％)。b)[4-(2，6-二氯芐氧基)亞芐基]丙二酸二乙酯向4-(2，6-二氯芐氧基)苯甲醛(5.62g，20mmol)與丙二酸二乙酯(3.52g，22mmol)的苯(75mL)溶液中加入哌啶(90L)和冰乙酸(0.25mL)。在回流24小時(shí)同時(shí)除去共沸水之后，將冷卻后的反應(yīng)物在真空中濃縮，然后在醚和水之間分配。有機(jī)萃取物用1N的鹽酸、飽和的碳酸氫鈉水溶液、水和鹽水連續(xù)洗滌并干燥(MgSO4)。在真空中除去揮發(fā)物，得到粗的標(biāo)題化合物(8.35g，97％)，其無須進(jìn)一步純化就可用于下一步驟。c)[4-(2，6-二氯芐氧基)芐基]丙二酸二乙酯于0℃和氬氣氛下，向攪拌著的[4-(2，6-二氯芐氧基)亞芐基]丙二酸二乙酯(8.35g，19.2mmol)的乙醇溶液中分小部分地加入硼氫化鈉。加完之后，立即用乙酸將反應(yīng)混合物的pH調(diào)節(jié)至6。將該混合物過濾、真空濃縮，然后分配于醚和水之間。有機(jī)萃取物用1N的鹽酸、飽和的碳酸氫鈉水溶液、水和鹽水連續(xù)洗滌并干燥(MgSO4)。在真空中除去揮發(fā)物，得到標(biāo)題化合物(7.47g，88％)。d)4-(2，6-二氯芐氧基)芐基丙二酸單乙酯室溫下，攪拌[4-(2，6-二氯芐氧基)芐基]丙二酸二乙酯(3.02g，7.1mmol)的乙醇(70ml)溶液與氫氧化鉀(0.48g，7.4mmol)18小時(shí)。將反應(yīng)混合物用水(100ml)稀釋，然后真空濃縮至原來體積的一半。將所得到的水溶液用乙醚洗滌，然后以3N HCl酸化，并將產(chǎn)物萃取到乙酸乙酯中。有機(jī)萃取物依次用水和鹽水洗滌并干燥(Na2SO4)。在真空中除去溶劑，得到標(biāo)題化合物(2.86g，100％)。e)E-2′-[4-(2，6-二氯芐氧基)芐基]-3，4-亞甲二氧基肉桂酸乙酯向6-氯胡椒醛(0.252g，1.36mmol)和4-(2，6-二氯芐氧基)芐基丙二酸單乙酯(0.93g，2.34mmol)的苯(30mL)溶液中加入哌啶(68L)和催化的苯甲酸。回流18小時(shí)同時(shí)除去共沸水之后，用乙酸乙酯稀釋冷卻的反應(yīng)混合物。將該溶液用3N鹽酸、碳酸氫鈉水溶液和鹽水連續(xù)洗滌并干燥(MgSO4)。通過制備HPLC純化得到標(biāo)題化合物，其為清澈的玻璃狀固體(0.454g，64％)。f)E-2′-[4-(2，6-二氯芐氧基)芐基]-3，4-亞甲二氧基肉桂酸回流溫度下，攪拌E-2′-[4-(2，6-二氯芐氧基)芐基]-3，4-亞甲二氧基肉桂酸乙酯(340mg，0.66mmol)和氫氧化鉀(0.126g，1.97mmol)的乙醇(25mL)溶液36小時(shí)。將該溶液用水稀釋并用乙醚洗滌該水溶液。用3N HCl酸化該水溶液并將產(chǎn)物萃取到乙酸乙酯中。有機(jī)萃取物用水和鹽水洗滌并干燥(Na2SO4)。在真空下從乙醇中除去所有揮發(fā)物，得到標(biāo)題化合物(134mg，42％)。元素分析(C24H17Cl3O5)，計(jì)算值C，58.62；H，3.48；Cl，21.63。實(shí)測值C，58.23；H，3.63；Cl，21.68。
實(shí)施例2E-2′-[3，5-二氯-4-(2，6-二氯芐氧基)芐基]-3，4-亞甲二氧基肉桂酸的制備a)載于Wang樹脂上的二乙基膦酰基乙酸酯在攪拌和氬氣鼓泡下，向Wang樹脂(10g，17mmol)的二氯甲烷(100mL)懸浮液中加入4-二甲基氨基丙基吡啶(0.25g，2.14mmol)和二乙基膦酰基乙酸(16.67g，85mmol)。將該混合物冷卻至0℃，然后加入1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亞胺(16.29g，85mmol)，并將該懸浮液加熱至室溫，且在氬氣鼓泡下混合18小時(shí)。將反應(yīng)物的溶液排除，并用二氯甲烷(2X)、DMF(1X)、1∶1的DMF/水(2X)、水(1X)、1∶1的DMF/水(1X)、DMF(2X)和甲醇(3X)連續(xù)洗滌所得到的樹脂，得到標(biāo)題化合物。b)載于Wang樹脂上的2′-二乙基膦酰基-3，4-亞甲二氧基肉桂酸酯向載于Wang樹脂上的二乙基膦酰基乙酸酯(3.0g，3.9mmol)與胡椒醛(8.78g，58.5mmol)的苯(50mL)懸浮液中加入哌啶(0.36mL)和冰乙酸(0.89mL)。在回流18小時(shí)同時(shí)除去共沸水之后，將冷卻后的反應(yīng)物溶液由樹脂中排出，并依次用DMF(3X)、甲醇(3X)和THF(3X)洗滌所得到的樹脂，得到標(biāo)題化合物。c)載于Wang樹脂上的2-二乙基膦酰基-3-亞甲二氧基苯基丙酸酯將載于Wang樹脂上的2′-二乙基膦酰基-3，4-亞甲二氧基肉桂酸酯(3.9mmol，上述反應(yīng)的產(chǎn)物)與氰基硼氫化鈉(2.58g，39mmol)的THF(50mL)溶液和乙酸(0.5mL)的混合物搖動(dòng)18小時(shí)。將該反應(yīng)物溶液由樹脂中排出，并依次用DMF(3X)、甲醇(3X)和THF(3X)洗滌所得到的樹脂，得到標(biāo)題化合物。d)載于樹脂上的E-3，5-二氯-4-(2，6-二氯芐氧基)-2′-胡椒基肉桂酸酯向載于Wang樹脂上的2-二乙基膦酰基-3-亞甲二氧基苯基丙酸酯(200mg，0.21mmol)的THF(2ml)懸浮液中加入叔丁醇鉀(0.42mL 1M的叔丁醇溶液，0.42mmol)。將其搖動(dòng)1小時(shí)，然后加入3，5-二氯-4-(2，6-二氯芐氧基)苯甲醛(220mg，0.63mmol)的THF(0.75mL)溶液。在另外搖動(dòng)18小時(shí)之后，將該反應(yīng)溶液由樹脂中排出，并依次用DMF(3X)、甲醇(3X)和THF(3X)洗滌所得到的樹脂，得到標(biāo)題化合物。e)E-2′-[3，5-二氯-4-(2，6-二氯芐氧基)芐基]-3，4-亞甲二氧基肉桂酸攪拌在20∶75∶5的TFA/二氯甲烷/三乙基硅烷混合物中的載于Wang樹脂上的E-3，5-二氯-4-(2，6-二氯芐氧基)-2′-胡椒基肉桂酸酯(0.21mmol，上面的產(chǎn)物)1小時(shí)。通過過濾除去樹脂，并在真空中濃縮濾液，得到標(biāo)題化合物與E-3，5-二氯-4-(2，6-二氯芐氧基)-2′-胡椒基肉桂酸的混合物(45mg)。該混合物通過制備色譜分離，得到標(biāo)題化合物，其為白色的固體(10mg)。MS m/e525.0[M+H]+。生物學(xué)評價(jià)FabH是以偶合的形式利用組氨酸標(biāo)記的金黃色葡萄球菌FabD和購自Sigma的酰基載體蛋白(ACP)評價(jià)的。用β-巰基乙醇在磷酸鹽緩沖液中還原凍干的ACP。將丙二酸單酰-CoA和FabD加到還原的ACP中，由此生成丙二酸單酰-ACP。待FabD反應(yīng)達(dá)到平衡后，加入[14C]乙酰-CoA和抑制劑，而且該反應(yīng)通過加入FabH而開始。利用TCA沉淀和過濾使[14C]乙酰-CoA底物與乙酰乙酰基-ACP產(chǎn)物分離。
為了進(jìn)行基本的篩分，具有適宜重現(xiàn)性、靈敏度、處理量和分析能力的二次和三次篩分是特征化的和有效的，并且是目前采用的。化合物依靠純化的哺乳動(dòng)物脂肪酸生物合成酶，大腸桿菌FabH、FabB及人類肺細(xì)胞細(xì)胞毒性評價(jià)來評價(jià)的。
另外，全細(xì)胞的抗菌活性是利用標(biāo)準(zhǔn)的和新的以熒光為基礎(chǔ)的技術(shù)，依靠臨床有關(guān)的野生型和益出的受傷細(xì)菌的范圍而測定的。FabH評價(jià)的動(dòng)力學(xué)特征已完全確立，且反應(yīng)機(jī)理也已經(jīng)提出。詳細(xì)的研究已經(jīng)給出有關(guān)工具化合物包括thiolactomycin抑制機(jī)理的新數(shù)據(jù)。用途篩分與治療目標(biāo)-從感染部位根除細(xì)菌(“治愈”)直接相關(guān)。幾種現(xiàn)有技術(shù)的細(xì)菌感染動(dòng)物模型在這里及其它大量的SB研究中是可以采用的、有意義的和正在使用的。對已知抗菌藥的廣泛現(xiàn)有經(jīng)驗(yàn)確認(rèn)，體外及動(dòng)物模型中的殺菌是體內(nèi)殺菌和治療感染的良好標(biāo)志。
本發(fā)明還提供一種藥物組合物，該組合物包含式(I)的化合物或其可藥用的鹽或其在體內(nèi)可水解的酯，以及可藥用的載體。本發(fā)明的組合物包含那些適于口腔、局部或非經(jīng)胃腸使用形式的組合物，并且可用于治療哺乳動(dòng)物包括人的細(xì)菌感染。
本發(fā)明的抗菌化合物同其它抗生素一樣可以任何便于在人或獸藥中使用的方式配制并用于給藥。
該組合物可以配制成按任何途徑給藥，如經(jīng)口腔、局部或非經(jīng)胃腸給藥，特別是經(jīng)口腔給藥。該組合物可以是藥片、膠囊、粉劑、顆粒、錠劑、乳劑或液體制劑，如口服或無菌注射溶液或懸浮液。
本發(fā)明的局部制劑可以是例如藥膏、乳劑或洗劑、眼膏、眼或耳滴液、浸漬的敷料和氣溶膠，并且可以包含適宜的常規(guī)添加劑如防腐劑，幫助藥物滲透的溶劑及藥膏和乳劑中的潤膚劑。
該制劑還可以包含相容的常規(guī)載體，如乳基或膏基和用于洗劑的乙醇或油醇。這種載體可以占該制劑的從約1高至約98％。它們更經(jīng)常地站該制劑高至約80％。
口腔給藥的藥片和膠囊可以是單位劑量的形式，并且可以包含常規(guī)的賦形劑，例如粘結(jié)劑，如糖漿、阿拉伯樹膠、凝膠、山梨糖醇、黃芪膠或聚乙烯吡咯烷酮；填充劑，如乳糖、食糖、玉米淀粉、磷酸鈣、山梨糖醇或甘氨酸；壓片潤滑劑，如硬脂酸鎂、滑石、聚乙二醇或硅石；崩解劑，如馬鈴薯淀粉；或可接受的潤濕劑，如十二烷基硫酸鈉。藥片可以根據(jù)一般藥學(xué)實(shí)踐中熟知的方法進(jìn)行包衣。口服液體制劑可以是例如水性或油性懸浮液、溶液、乳液、糖漿或酏劑的形式，也可以為使用前用水或其它適宜載體再造的干產(chǎn)物。這種液體制劑可以包含常規(guī)的添加劑，例如懸浮劑，如山梨糖醇、甲基纖維素、葡萄糖糖漿、明膠、羥乙基纖維素、羧甲基纖維素、硬脂酸鋁凝膠體或氫化可食用脂肪；乳化劑，如卵磷脂、山梨糖醇酐單油酸酯或阿拉伯樹膠；非水載體(其可包括可食用油)，如杏仁油、油性酯如甘油、丙二醇或乙醇；防腐劑，如對羥基苯甲酸甲酯或丙酯或山梨酸，以及需要時(shí)的常規(guī)調(diào)味劑或著色劑。
栓劑包括常規(guī)的栓劑基，如可可油或其它甘油酯。
對于非經(jīng)腸胃給藥，利用化合物和無菌載體優(yōu)選水來制備單位劑量的液體形式。該化合物依據(jù)所使用的載體和濃度可以懸浮或溶解在載體中。在制備溶液中，該化合物在裝填到小瓶或安瓿中并密封之前，可以溶解于注射用水并進(jìn)行無菌過濾。該溶液優(yōu)選包含緩沖液(如磷酸鹽)以保持約3.5～7的pH范圍。也可以加入DMSO或醇溶劑(濃度為如0.01～10mL/L)以幫助式(I)化合物的溶解和滲透。有利的是局部麻醉、防腐和緩沖劑等藥劑能夠溶解于載體。為了增強(qiáng)穩(wěn)定性，該組合物可以在裝填到小瓶中之后冷凍并于真空下除去水。然后將凍干的粉末密封在小瓶中并且可以一同提供一小瓶注射用水以在使用前再造該液體。注射用懸浮液基本上是按相同的方式制備的，只是化合物懸浮在載體中而不是溶解在載體中，且無菌化不能通過過濾來實(shí)現(xiàn)。該化合物可以在懸浮于無菌載體中之前通過暴露于氧化乙烯而滅菌。有利的是，該組合物中包含表面活性劑和潤濕劑以促進(jìn)該化合物的均勻分布。
該組合物可以包含從0.1％重量，優(yōu)選10～60％重量的活性材料，這取決于給藥方法。如果組合物包含劑量單位，則每一單位優(yōu)選包含50～500mg的活性成分。成人治療使用的劑量優(yōu)選為1～140mg/kg體重，這取決于給藥的途徑和頻率。β-酮酰基-ACP合成酶(FabH)抑制劑可以通過靜脈、肌肉、腹膜或口腔溶液注射給藥。該溶液優(yōu)選包含緩沖劑(如磷酸鹽)以保持pH為3.7～7。也可以加入DMSO和醇溶劑(濃度為例如0.01～10mL/L)，以幫助β-酮酰基-ACP合成酶(FabH)抑制劑溶解和滲透。
當(dāng)式(I)的化合物或其可藥用的鹽或其在體內(nèi)可水解的酯按上述劑量范圍給藥時(shí)，沒有表現(xiàn)出不可接受的毒理作用。
式(I)的化合物可以單獨(dú)用作本發(fā)明組合物的治療劑，也可以與其它增強(qiáng)式(I)的化合物抗菌活性的抗生素或化合物一起使用。
本發(fā)明的抗菌化合物對很寬范圍的有機(jī)體是活性的，這些有機(jī)體包括革蘭氏陰性有機(jī)體如大腸桿菌、肺炎克雷伯氏菌，以及革蘭氏陽性有機(jī)體如金黃色葡萄球菌、肺炎鏈球菌、糞腸球菌和屎腸球菌，包括耐受現(xiàn)有抗菌素的分離物。
本說明書中所引用的所有的出版物，包括但不限于專利和專利申請均引作本文的參考文獻(xiàn)，即每個(gè)單獨(dú)的出版物均逐一單獨(dú)地全文引作本文的參考文獻(xiàn)。
上面的說明書完整地公開了本發(fā)明，其中包括優(yōu)選實(shí)施方案。對本文所具體公開的實(shí)施方案的修改和改進(jìn)包括在下面的權(quán)利要求書的范圍之內(nèi)。在無須詳細(xì)推敲的情況下，確信本領(lǐng)域的技術(shù)人員可以根據(jù)前述的說明書最大限度地利用本發(fā)明。因此，本文的實(shí)施例只能解釋成是對本發(fā)明的說明而不是對本發(fā)明范圍的限制。其中要求排他性或?qū)Ｓ行缘谋景l(fā)明的
權(quán)利要求
1.下面的式(I)的化合物或其可藥用的鹽或其可藥用的鹽復(fù)合物 其中R1為芳基或雜芳基；R2選自O(shè)(CH2)m芳基，O(CH2)m雜芳基，N(R5)(CH2)m芳基，N(R5)(CH2)m雜芳基，N(R6)CO芳基，N(R6)CO雜芳基，N(R6)SO2芳基，N(R6)SO2雜芳基；R3選自H，C1-8烷基，C1～3烷基-芳基，CO(C1～8)烷基及CO芳基；R4選自H，C1～8烷基及C1～3烷基-芳基；X和Y獨(dú)立地選自H，Cl，CH3及OCH3；和m為0～3的整數(shù)。
2.權(quán)利要求1的化合物，該化合物選自E-2′-[4-(2，6-二氯芐氧基)芐基]-3，4-亞甲二氧基肉桂酸；及E-2′-[3，5-二氯-4-(2，6-二氯芐氧基)芐基]-3，4-亞甲二氧基肉桂酸。
3.一種治療細(xì)菌感染的方法，將有效量的權(quán)利要求1的式(I)化合物給藥于需要的病人。
4.權(quán)利要求3的治療方法，其中所述的式(I)的化合物選自E-2′-[4-(2，6-二氯芐氧基)芐基]-3，4-亞甲二氧基肉桂酸；及E-2′-[3，5-二氯-4-(2，6-二氯芐氧基)芐基]-3，4-亞甲二氧基肉桂酸。
全文摘要
本發(fā)明涉及化合物作為脂肪酸合成酶FabH抑制劑的用途。
文檔編號A61P31/04GK1370158SQ00811896
公開日2002年9月18日 申請日期2000年8月23日 優(yōu)先權(quán)日1999年8月23日
發(fā)明者迪米特里·蓋塔諾波洛斯, 杰克·D·萊伯, 李玫, 約瑟夫·溫斯托克 申請人:史密絲克萊恩比徹姆公司