專利名稱：：脂肪酸合成酶抑制劑及其制藥用途的制作方法
技術領域：
：本發明涉及作為脂肪酸合成酶抑制劑(FabH)的吡咯衍生物及其可藥用鹽，其制備方法，含有它們的藥物組合物，以及所述化合物用于制備脂肪酸合成酶抑制劑的用途。
背景技術：
：在所有的生物有機體中，脂肪酸生物合成(fattyacidbiosynthesis)都是一個必需的過程。原核生物和真核生物的脂肪酸生物合成是由脂肪酸合成酶(fattyacidsynthase,FAS)催化完成的，盡管它們的合成途徑基本一致，但是生物合成器的結構卻各不相同。催化脂肪酸生物合成的酶系具有兩種類型(FASI和FASII)。FASI存在于哺乳動物和酵母中，其中全部的酶活性都分別編碼在一條多肽鏈上，每一步脂肪酸合成反應都是由這個大的蛋白的不同功能域催化完成。FASII存在于細菌和植物中，它是由一系列小的分離的蛋白組成，每一步脂肪酸合成反應均是由截然不同的單功能酶催化完成的。分枝桿菌的獨特性就在于它同時具有FASI和FASII，FASI涉及基本脂肪酸的生物合成，而FASII涉及復合的細胞包膜脂(如分枝菌酸)的合成。因此，選擇性抑制FASII系統單功能酶的抑制劑，有可能發展成為廣諳抗菌藥物(PayneDJ，WarrenPV，HolmesDJ，efa人DrugDiscovDevelop,2001，6(10):537-544;HeathRJ，WhitebSW，RockCO.ProgLipidRes，2001，40:467-497)。FASII系統的單功能酶FabH以乙酰-CoA為底物，是脂肪酸合成碳鏈延長循環的起始因子，廣泛存在于細菌中。同時，該循環的最終產物棕櫚酰-ACP對FabH又產生反饋抑制。因此，FabH是重要的脂肪酸生物合成酶，同時還是整個合成途徑中的關鍵調節點。可見，FabH在細菌脂肪酸生物合成中起著必要和調節的作用(HeathRJ，RockCO.JBiolChem，1996，271(4):1833-1836;RevillWP，BibbMJ，ScheuAK，a/.JBacteriol，2001，183:3526-3530)。由于病菌耐藥性的出現，迫切需要開發與現有藥物作用機理不同的新型抗菌藥物。市場上尚沒有作用于脂肪酸生物合成途徑的抗菌藥，因此，脂肪酸合成酶抑制劑有望發展成為新型的廣鐠抗菌藥物。
發明內容根據本發明的一個方面，本發明涉及通式I的化合物、或其所有可能的異構體或可藥用鹽或水合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage7</formula>其中Q為CH20或NH;R,為芳基；R2為芳基，Cw。烷基或Cw環烷基。本發明所用的術語"芳基"是指苯基，或被羥基、卣素、硝基、CF3、亞曱二氧基、CH烷基、CH烷氧基等取代基一或多取代的苯基。本發明所用的術語"C3—,。烷基"是指具有3-IO個碳原子的直鏈或支鏈烷基，其包括但不限于正丙基、異丙基、正丁基、仲丁基、異丁基、叔丁基、正戊基、正己基、正庚基、正辛基等。該基團任選被選自羥基、羧基、卣素和CH烷氧基的取代基取代。本發明所用的術語"環烷基"是指具有4-8個碳原子的環，其包括但不限于環戊基、環己基、環庚基、環辛基等。本發明的化合物可以包含一個或多個不對稱中心，并且可以以外消旋體和光學活性形式存在。所有這些外消旋體或對映體均包括在本發明的范圍之內。本發明的一些化合物可以用溶劑結晶或重結晶，在這種情況下可以形成溶劑化物，它們均包括在本發明的范圍之內。本發明的化合物是以藥用為目的的，可以理解它們最好以純的形式提供，例如至少60%的純度，更合適的75%，更好的85%,最好至少98%的純度(％是指重量百分比)。根據本發明的另一個方面，本發明涉及含有上述通式I化合物的藥物組合物，其包含本發明通式I的化合物、或其所有可能的異構體或可藥用鹽或水合物，以及至少一種可藥用栽體或賦形劑。根據本發明的另一個方面，本發明還涉及制備上述通式I化合物的方法。根據本發明的進一步的方面，本發明涉及所述化合物用于制備脂肪酸合成酶抑制劑的用途，該脂肪酸合成酶抑制劑可用作治療革蘭氏陽性菌和陰性菌感染的抗菌藥。本發明還涉及治療動物和人的革蘭氏陽性菌和陰性菌感染的方法，該方法包括給予有此需要的動物、包括人治療有效量的本發明化合物。優選的本發明化合物選自1-芐基-4-[4-(2，6-二氯-千氧基)-千氧基]-5-氧代-2，5-二氫-1#-吡咯-3-羧酸；4-[4-(2，6-二氯-千氧基)-千氧基]-l-庚基-5-氧代-2，5-二氫-1#-吡咯-3-羧酸；4-[4-(2，6-二氯-節氧基)-千氧基]-l-辛基-5-氧代-2，5-二氫-1#-吡咯-3-羧酸；4-[4-(2，6-二氯-芐氧基)-芐氧基]-1-己基-5-氧代-2，5-二氫吡咯-3-羧酸；4-[4-(2，6-二氯-千氧基)-千氧基]-1-呋喃-2-基曱基-5-氧代-2，5-二氫-1#-吡咯-3-羧酸；1-(2-氯-千基)-4-[4-(2，6-二氯-千氧基)-千氧基]-5-氧代-2，5-二氫-1#-吡咯-3-羧酸；1-(3-氯-芐基)-4-[4-(2，6-二氯-芐氧基)-千氧基]-5-氧代-2，5-二氫-1#-吡咯-3-羧酸；1-(3-三氟甲基-芐基)-4-[4-(2，6-二氯-節氧基)-千氧基]-5-氧代-2，5-二氫-吡咯-3-羧酸；1-(4-氯-芐基)-4-[4-(2，6-二氯-芐氧基)-千氧基]-5-氧代-2，5-二氫-1#-吡咯-3-羧酸；1-環己基甲基-4-[4-(2，6-二氯-芐氧基)-芐氧基]-5-氧代-2，5-二氫-吡咯-3-羧酸；l-苯并[1，3]二噁茂烷-5-基甲基-4-[4-(2，6-二氯-爺氧基)-爺氧基]-5-氧代-2，5-二氫-lF吡咯-3-羧酸；l-芐基-4-[4-(3，5-二氟-芐氧基)-芐氧基]-5-氧代-2，5-二氫-1^-吡咯-3-羧酸；1-(3-氯-芐基)-4-[4-(3，5-二氟-千氧基)-千氧基]-5-氧代-2，5-二氫-1#-吡咯-3-羧酸；1-苯并[1，3]二喁茂烷-5-基甲基-4-[4-(3，5-二氟-節氧基)-千氧基]-5-氧代-2，5-二氫-l"-吡咯-3-羧酸；4-[4-(3，5-二氟-芐氧基)-芐氧基]-1-庚基-5-氧代-2，5-二氫-1#-吡咯-3-羧酸；1-(2-氯-芐基)-4-[4-(3,5-二氟-千氧基)-卡氧基]-5-氧代-2，5-二氫-1#-吡咯-3-羧酸；1-環己基甲基-4-[4-(3，5-二氟-芐氧基)-芐氧基]-5-氧代-2，5-二氫-l"-吡咯-3-羧酸；4-[4-(3，5-二氟-千氧基)-千氧基]-l-辛基-5-氧代-2，5-二氬-1#-吡咯-3-羧酸；l-(3-三氟甲基-芐基)-4-[4-(3，5-二氟-千氧基)-千氧基]-5-氧代-2,5-二氫-吡咯-3-羧酸；4-[4-(3，5-二氟-千氧基)-節氧基]-l-呋喃-2-基甲基-5-氧代-2，5-二氫-吡咯-3-羧酸；1-(4-氯-芐基)-4-[4-(3,5-二氟-芐氧基)-爺氧基]-5-氧代-2，5-二氫-1#-吡咯-3-羧酸；l-芐基-4-[4-(2，6-二氯-爺氧基)-苯胺]-5-氧代-2，5-二氬吡咯-3-羧酸；4-[4-(2，6-二氯-芐氧基)-苯胺]-5-氧代-1-(3-三氟甲基-節基)-2，5-二氫吡咯-3-羧酸；1-苯并[1，3]二喁茂烷-5-基甲基-4-[4-(2，6-二氯-千氧基)-苯胺]-5-氧代-2，5-二氫吡咯-3-羧酸；l-環己基曱基-4-[4-(2，6-二氯-芐氧基)-苯胺]-5-氧代-2，5-二氫吡咯-3-羧酸；和4-[4-(2，6-二氯-芐氧基)-苯胺]-1-辛基-5-氧代-2，5-二氫吡咯-3-羧酸；或其可藥用鹽或水合物。根據本發明，其中Q為CH20的式(I)化合物可由以下方案1所描述的合成路線制備方案1a)NaH，,;b)NaBH4，CH30H;c)C2H5ONa，C2H5OH;d)Ph3P，DEAD,THF;e)NaOH，CH30H。具體來說，以其中R,如上述通式I所定義，X為卣素的式RXHJ千基卣(方案1-1)和對羥基苯甲醛(方案1-2)為原料，在氫化鈉/DMF中處理并攪拌(-5-0'C，0.5小時)，生成化合物方案1-3;然后，用氫化物還原劑(如硼氫化鈉)在溶劑(如曱醇)中還原方案1-3,得到化合物4(方案1-4);在惰性氣體如氮氣保護下，使式R2CHJ伯胺(方案1-5)和丙烯酸乙酯(方案1-6)于室溫攪拌下發生加成反應，然后與草酸二乙酯(方案1-7)在乙醇鈉-乙醇堿性體系中于回流溫度下發生縮合反應，再經酸性水解，制得吡咯衍生物8(方案1-8)。利用催化劑(如三苯基磷和偶氮二羧酸二乙酯)使化合物4和化合物8在溶劑(如THF)中進行縮合并脫去1分子水，制得化合物9(方案l-9);使化合物9與堿(如氫氧化鈉)在溶劑(如甲醇)中皂化，得到其中R,和R2如上述通式I所定義的化合物(方案1-10)。其中Q為NH的式(I)化合物可由以下方案2中所描述的合成路線制備方案2a)C2H5ONa，C2H5OH;b)SnCl2，C2H5OH;c)C2H5ONa，C2H5OH;d)AcOH;e)NaHC03，THF,C2H5OH。具體來說，在回流溫度下，使2，6-二氯溴千(方案2-l)和對硝基苯甲醛(方案2-2)在乙醇鈉-乙醇堿性體系中反應，生成化合物3(方案2-3);然后，用還原劑(如氯化亞錫)在溶劑(如乙醇)中還原化合物3，得到化合物4(方案2-4);在惰性氣體如氮氣保護下，使式R2CH2X伯胺(方案2-5)和丙烯酸乙酯(方案2-6)于室溫攪拌下發生加成反應，然后與草酸二乙酯(方案2-7)在乙醇鈉-乙醇堿性體系中于回流溫度下發生縮合反應，再經酸性水解，制得吡咯衍生物8(方案2-8)。利用催化劑(如醋酸)使化合物4和化合物8縮合并脫去1分子水，制得化合物9(方案2-9);使化合物9與堿(如碳酸氫鈉)在溶劑(如THF和乙醇)中急化，得到其中R2如上定義的通式I化合物(方案2-10)。因此，本發明通式(I)化合物的制備方法可概述如下對于其中Q為CH20的式(I)化合物，該方法包括以下步驟(1)以其中Rj口上通式I所定義、X為閨素的式R,CH2X千基囟和對羥基苯甲醛為原料，在-5-(TC下于氫化鈉/DMF中處理并攪拌0.5小時；然后用氫化物還原劑如硼氫化鈉在溶劑如甲醇中還原方案所得產物；(2)在惰性氣體如氮氣保護下，使其中R,如上通式I所定義的式R2CH2X伯胺和丙烯酸乙酯于室溫攪拌下發生加成反應，然后與草酸二乙酯在乙醇鈉-乙醇堿性體系中于回流溫度下發生縮合反應，再使所的產物經歷酸性水解；(3)利用催化劑如三苯基磷和偶氮二羧酸二乙酯使步驟(l)和步驟(2)產物在溶劑如THF中進行縮合并脫去1分子水，并使之與堿如氫氧化鈉在溶劑如曱醇中皂化，得到其中Q為CH20，并且R,和R2如上所定義的通式I化合物；或者，對于其中Q為NH的式(I)化合物，該方法包括以下步驟(1)在回流溫度下，使2，6-二氯溴千和對硝基苯甲醛在乙醇鈉-乙醇堿性體系中反應，然后，用還原劑如氯化亞錫在溶劑如乙醇中還原所得產物；(2)在惰性氣體如氮氣保護下，使其中R2如上通式I所定義式R2CH2X伯胺和丙烯酸乙酯于室溫攪拌下發生加成反應，然后與草酸二乙酯在乙醇鈉-乙醇堿性體系中于回流溫度下發生縮合反應，再使所得產物經歷酸性水解；(3)利用催化劑如醋酸使步驟(1)和步驟(2)得到的產物縮合并脫去1分子水，再使之與堿如碳酸氫鈉在溶劑如THF和乙醇中急化，得到其中Q為NH、R,和R2如上所定義的通式(I)化合物。本發明的通式I的化合物或其可藥用的鹽可以單獨使用，或與可藥用的載體或賦形劑一起以藥物組合物的形式使用，當以藥物組合物的形式使用時，通常將有效劑量的本發明通式I化合物或其可藥用鹽或水合物以及一種或多種可藥用載體或稀釋劑結合制成適當的施用形式或劑量形式，這一程序包括通過合適的方式將組分混合、粒化、壓縮或溶解。因此，本發明提供了藥物組合物，它包含通式I的化合物、其所有可能的異構體或其可藥用鹽或水合物以及至少一種可藥用的載體。本發明化合物的藥物組合物可以以下方面的任意方式施與口服、噴霧吸入、直腸給藥、鼻腔給藥、陰道給藥、局部給藥、非腸道給藥如皮下、靜脈、肌內、腹膜內、鞘內、心室內、胸骨內或顱內注射或輸入，或借助一種外植的儲器用藥，其中優選口服、肌注、腹膜內或靜樂;K內用藥方式。本發明化合物或含有它的藥物組合物可以單位劑量形式給藥。給藥劑型可以是液體劑型、固體劑型。液體劑型可以是真溶液類、膠體類、微粒劑型、乳劑劑型、混懸劑型。其他劑型例如片劑、膠囊、滴丸、氣霧劑、丸劑、粉劑、溶液劑、混懸劑、乳劑、顆粒劑、栓劑、凍干粉針劑、包合物、埋植劑、貼劑、擦劑等。本發明的藥物組合物中還可以含有常用的載體，這里所述可藥用載體包括但不局限于離子交換劑，氧化鋁，硬脂酸鋁，卵磷脂，血清蛋白如人血清蛋白，緩沖物質如磷酸鹽，甘油，山梨酸，山梨酸鉀，飽和植物脂肪酸的部分甘油酯混合物，水，鹽或電解質，如硫酸魚精蛋白，磷酸氫二鈉，磷酸氫鉀，氯化鈉，鋅鹽，膠態氧化硅，三硅酸鎂，聚乙烯吡咯烷酮，纖維素物質，聚乙二醇，羧甲基纖維素鈉，聚丙烯酸酯，蜂蠟，羊毛酯等。栽體在藥物組合物中的含量可以是1重量％-98重量％,通常大約占到80重量％。為方便起見，局部麻醉劑，防腐劑，緩沖劑等可直接溶于載體中。口服片劑和膠嚢可以含有賦形劑如粘合劑，如糖漿，阿拉伯膠，山梨醇，黃芪膠，或聚乙烯吡咯烷酮，填充劑，如乳糖，蔗糖，玉米淀粉，磷酸鈣，山梨醇，氨基乙酸，潤滑劑，如硬脂酸鎂，滑石，聚乙二醇，硅土，崩解劑，如馬鈴薯淀粉，或可接受的增潤劑，如月桂醇鈉疏酸鹽。片劑可以用制藥學上公知的方法包衣。口服液可以制成水和油的懸浮液，溶液，乳濁液，糖漿或酏劑，也可以制成干品，用前補充水或其它合適的媒質。這種液體制劑可以包含常規的添加劑，如懸浮劑，山梨醇，纖維素曱醚，葡萄糖糖漿，凝膠，羥乙基纖維素，羧甲基纖維素，硬脂酸鋁凝膠，氫化的食用油脂，乳化劑，如卵磷脂，山梨聚醣單油酸鹽，阿拉伯樹膠；或非水栽體(可能包含可食用油)，如杏仁油，油脂如甘油，乙二醇，或乙醇；防腐劑，如對羥基苯甲酸甲酯或丙酯，山梨酸。如需要可添加調味劑或著色劑。栓劑可包含常規的栓劑基質，如可可黃油或其它甘油酯。對胃外投藥，液態劑型通常由化合物和一種消毒的載體制成。載體首選水。依照所選栽體和藥物濃度的不同，化合物既可溶于栽體中也可制成懸浮溶液，在制成注射用溶液時先將化合物溶于水中，過濾消毒后裝入封口瓶或安瓿中。當皮膚局部施用時，本發明化合物可以制成適當的軟骨，洗劑，或霜劑的形式，其中活性成分懸浮或溶解于一種或多種的栽體中。其中軟骨制劑可以使用的載體包括但不局限于礦物油，液體凡士林，白凡士林，丙二醇，聚氧化乙烯，聚氧化丙烯，乳化蠟和水；洗劑和霜劑可使用的載體包括但不限于礦物油，脫水山梨糖醇單硬脂酸酯，吐溫6Q,十六烷酯蠟，十六碳烯芳醇，2-辛基十二烷醇，千醇和水。依據給藥方式的不同，組分中可以含有重量比0.1°/。，或更合適的重量比10-60%的活性組分。但組分中包含單位劑量時，每個單位最好包含50-500毫克活性成分。依據給藥途徑和給藥頻率的不同，用于成人的適宜治療劑量為每天100-3000毫克，如每天1500毫克。這一劑量對應于1.5-50毫克/公斤/天，合適的劑量是5-20毫克/公斤/天。必須認識到，通式I化合物的最佳給藥劑量和間隔是由化合物性質和諸如給藥的形式、途徑和部位以及所治療的特定哺乳動物等外部條件決定的，而這一最佳給藥劑量可用常規技術確定。同時也必須認識到，最佳的療程，即通式I化合物在額定的時間內每日的劑量，可用本領域內公知的方法確定。具體實施例方式下面的具體實施例是本發明的優選實施方案，其不應理解為對本發明構成任何限制。熔點用SRY-1型熔點儀測定，溫度計未經校正。質鐠由MicromassZabSpec高分辨率質譜儀(分辨率1000)和API3000串聯四極桿質譜儀測定。1HNMR由JNM-ECA-400超導NMR儀測定，工作頻率400MHz。實施例1.l-節基-4-[4-(2，6-二氯-爺氧基)-卡氧基]-5-氧代-2，5-二氬-吡咯-3-羧酸的制備步驟l4-(2，6-二氯-千氧基)-苯甲醛將20mmo12，6-二氯溴爺和17mmo1對羥基苯甲搭溶于14mL的DMF中，冷卻至(TC，攪拌下加入20mmol60%NaH，繼續攪拌0.5h，撤去冰浴，室溫攪拌O.5h。將反應液傾入140mL冰水中，乙酸乙酯提取，水洗，無水MgSO,干燥。濃縮，所得粗品經硅膠柱層析純化(石油醚/乙酸乙酯洗脫)，得白色結晶，mp75-77X:，收率93.2°/。。'H-NMR(cT「DMS0)5:5.35(s，2H，-CH20)，5.27(d，2H，/=8.6Hz，Ar-H):7.50(m，1H,Ar-H)，7.60(m，2H，Ar-H)，7.90(d，2H，/=8.6Hz，Ar-H):9.90(s，1H，-CHO).步驟24-(2，6-二氯-節氧基)-苯甲醇將30mmol4-(2，6-二氯-千氧基)-苯甲醛溶于45mL的甲醇中，在28-30。C條件下，緩慢滴加預先配制的18mmolNaBH4、0.6mL2NNaOH和7JC共5.4mL溶液，繼續攪拌O.5h。加入6NHC1中和至pH4，濃縮，乙醚提取，水洗，無水硫酸鈉干燥。濃縮，得產物，無須純化即可用于下一步反應。步驟3l-千基-4-羥基-5-氧代-2，5-吡咯-3-羧酸乙酯將50mmol爺胺和50mmol丙烯酸乙酉旨溶于20mL的乙醇中，通入氮氣，室溫攪拌24h。然后加入50腿ol草酸二乙酯和乙醇鈉溶液(金屬鈉52mmo1/20mL無水乙醇)，加熱回流1h。冷卻，濃縮，加入400mL水和6mL濃鹽酸。過濾，所得粗產品用乙醇/水重結晶，得白色結晶，mp137-139°C，收率78.5%。步驟41-芐基-4-[4-(2,6-二氯-爺氧基)-節氧基]-5-氧代-2，5-二氫-1#-吡咯-3-羧酸乙酯將7mmol4-(2，6-二氯-節氧基)-苯甲醇、7mmol1-千基-4-羥基-5-氧代-2，5-二氬-l^吡咯-3-羧酸乙酯和7.7mmol三苯基磷溶于30mLTHF中，冷卻至(TC，滴加預先配制的7mmol偶氮二羧酸二乙酯(DEAD)和8mLTHF溶液，室溫反應過夜。濃縮，粗品經珪膠柱層析純化(石油醚/乙酸乙酯/曱醇洗脫)，得白色固體，收率76.6%。'H-NMR(CDCh)S:1.28(t，3H，/=7.0Hz，-CH3)，3.86(s，2H，2-CH2),4.21(q，2H，/=7.0Hz，-OCH2CH3)，4.62(s，2H，1-腦2)，5.27(s，2H，-CH20)，5.76(s，2H,-CH20)，6.99(d，2H，/=8.6Hz，Ar-H)，7.20-7.37(m，8H,Ar-H)，7.42(d，2H，/=8.6Hz，Ar-H).步驟51-芐基-4-[4-(2,6-二氯-節氧基)-節氧基]-5-氧代-2，5-二氫-1#-吡咯-3-羧酸將2mmol1-千基-4-[4-(2，6-二氯-節氧基)-節氧基]-5-氧代-2，5-二氫-l#-吡咯-3-羧酸乙酯溶于100mL的甲醇中，然后加入25mmo11NNa0H溶液，室溫反應3h。將反應液傾入250mL水中，乙醚提取，水層用濃鹽酸調pH1-2，乙酸乙酯提取，水洗，無水硫酸鈉干燥。濃縮，粗品用乙酸乙酯重結晶，得白色結晶，dp162°C，收率26.4%。〗H-NMR(《一DMS0)5:3.88(s，2H，2-CH2)，4.57(s，2H,1-NCH2),5.23(s，2H，-CH20)，5.58(s，2H，—CH20)，7.06(d，2H，/=8.7Hz，Ar-H)，7.20(m，2H，Ar-H)，7.29(m，1H，Ar-H)，7.33(m，2H，Ar-H)，7.37(d,2H,/-8.7Hz，Ar-H)，7.47(m，1H，Ar-H)，7.56(m，2H，Ar-H)，12.85(s，1H，-C00H).ESIMS(m/z):496(M+-1).實施例2.4-[4-(2，6-二氯-千氧基)-千氧基]-l-庚基-5-氧代-2，5-二氫-1#-吡咯-3-羧酸的制備步驟11-庚基-4-羥基-5-氧代-2，5-二氫-3-羧酸乙酯按照實施例1步驟3，以庚胺替代千胺，得白色結晶，mp124-126。C，收率75.8%。步驟24-[4-(2，6-二氯-千氧基)-爺氧基]-l-庚基-5-氧代-2，5-二氫-1V-吡咯-3-羧酸乙酯按照實施例1步驟4，以1-庚基-4-羥基-5-氧代-2，5-二氫-吡咯-3-羧酸乙酯替代1-千基-4-羥基-5-氧代-2，5-二氫-1^-吡咯-3-羧酸乙酯，得白色固體，mp89-90。C，收率75."/。。'H-NMR(CDC13)S:0.86(t，3H，-CH3)，1.27—1.33(m，11H,—4CH2CH3，—OCH2CH3)，1.56(m，2H，-CH2)，3.43(t，2H，l-NCH〗)，3.95(s，2H,2-CH2)，4.24(q，2H，/=7.2Hz，-OCH2CH3)，5.26(s，2H，-CH20)，5.74(s，2H，—CH20)，6.98(d，2H，/=8.6Hz,Ar-H)，7.24(m，1H,Ar-H),7.35(d，2H，Ar-H)7.40(d，2H，/-8.6Hz，Ar-H).步驟34-[4-(2,6-二氯-芐氧基)-芐氧基]-l-庚基-5-氧代-2，5-二氫-吡咯-3-羧酸按照實施例1步驟5，以4-[4-(2，6-二氯-節氧基)-節氧基]-l-庚基-5-氧代-2，5-二氫-1^吡咯-3-羧酸乙酯替代1-爺基-4-[4-(2，6-二氯-節氧基)-千氧基]-5-氧代-2，5-二氫-1^吡咯-3-羧酸乙酯，粗品用無水乙醇重結晶，得白色結晶，dp125。C，收率15.3%。'H-NMR(《-DMSO)5:0.85(t，3H，-CH3)，1.24(m，8H，-4CH2)，1.51(m，2H，-CH2)，3.36(t，2H，l-跳)，3.97(s，2H，2-CH2)，5.22(s，2H，—CH20)，5.56(s，2H，-CH20)，7.04(d，2H，/=8.6Hz，Ar—H)，7.35(d，2H，/=8.6Hz，Ar-H)，7.47(m，1H，Ar-H)，7.56(m，2H，Ar-H)，12.81(s，1H，-COOH).ESIMS(m/z):504(M+-1)■實施例3.4-[4-(2，6-二氯-千氧基)-節氧基]-1-辛基-5-氧代-2,5-二氫-l"-吡咯-3-羧酸的制備步驟11-辛基-4-羥基-5-氧代-2，5-二氫-IV-吡咯-3-羧酸乙酯按照實施例1步驟3，以辛胺替代千胺，得白色結晶，mp121-123。C，收率78.3%。步驟24-[4-(2，6-二氯-千氧基)-千氧基]-l-辛基-5-氧代-2，5-二氫-1#-吡咯-3-羧酸乙酯按照實施例1步驟4,以1-辛基-4-羥基-5-氧代-2，5-二氫-吡咯-3-羧酸乙酯替代1-千基-4-羥基-5-氧代-2，5-二氫-lf吡咯-3-羧酸乙酯，得白色固體，mp78-79。C，收率75.8%。'H-腿(CDCh)S:0.87(t，3H，—CH3)，1.26—1.33(m，13H,—5CH2CH3，—OCH2CH3)，1.56(m，2H，-CH2)，3.43(t，2H，1-NCH2)，3.95(s，2H，2-CH2),4.24(q，2H，/=7.OHz，-OCH2CH3)，5.26(s，2H，-CH20)，5.74(s，2H，-CH20)，6.98(d，2H，/=8.4Hz，Ar-H)，7.24(m，1H，Ar-H)，7.35(d，2H，Ar-H)7.40(d，2H，/=8.4Hz，Ar-H).步驟34-[4-(2，6-二氯-爺氧基)-爺氧基]-1-辛基-5-氧代-2，5-二氫-吡咯-3-羧酸按照實施例1步驟5，以4-[4-(2，6-二氯-節氧基)-節氧基]-l-辛基-5-氧代-2，5-二氫-li^吡咯-3-羧酸乙酯替代1-節基+[4-(2，6-二氯-芐氧基)-芐氧基]-5-氧代-2,5-二氫-1F吡咯-3-羧酸乙酯，粗品用無水乙醇重結晶，得白色結晶，dp109。C，收率12.9%。H-NMR(《-DMS0)S:0.84(t，3H，-CH3)，1.24(m，10H,-5CH2)，1.51(m:2H,-CH2)，3.33(t，2H，1-NCH2)，3.97(s，2H，2-CH2)，5.22(s，2H，-CH20)，5.56(s，2H，—CH20)，7.04(d，2H，/=9.0Hz，Ar-H)，7.35(d，2H，/=9.0Hz，Ar-H)，7.47(m，1H，Ar-H)，7.55(m，2H，Ar-H)，12.80(s，1H，-C00H).ESIMS(m/z):518(M+-1).實施例4.4-[4-(2,6-二氯-芐氧基)-芐氧基]-l-己基-5-氧代-2，5-二氫-吡咯-3-羧酸的制備步驟11-己基-4-羥基-5-氧代-2，5-二氫-1#-吡咯-3-羧酸乙酯按照實施例1步驟3，以己胺替代千胺，得白色結晶，mp132-134。C，收率69.3%。步驟24-[4-(2，6-二氯-節氧基)-節氧基]-1-己基-5-氧代-2，5-二氫-1#-吡咯-3-羧酸乙酯按照實施例1步驟4,以1-己基-4-羥基-5-氧代-2，5-二氫-吡咯-3-羧酸乙酯替代1-千基-4-輕基-5-氧代-2，5-二氫-1^吡咯-3-羧酸乙酯，得白色固體，mp58-59。C，收率74.2%。力-證(CDCUS:0.88(t，3H，-CH3)，1.29-1.33(m，9H，-3CH2CH3，-OCH2CH3)，1.56(m，2H，-CH2)，3.44(t，2H，1-NCH2)，3.95(s，2H，2-CH2),4.24(q，2H,/=7.0Hz，-OCH2CH3)，5.26(s，2H，-CH20)，5.74(s，2H，-CH20)，6.98(d，2H，/=8.6Hz，Ar-H)，7.24(m，1H，Ar-H)，7.35(d，2H，Ar-H):7.40(d，2H，/-8.6Hz，Ar-H).步驟34-[4-(2，6-二氯-芐氧基)-千氧基]-l-己基-5-氧代-2，5-二氫-1V-吡咯-3-羧酸按照實施例1步驟5，以4-[4-(2,6-二氯-千氧基)-節氧基]-l-己基-5-氧代-2，5-二氫-1^吡咯-3-羧酸乙酯替代1-千基-4-[4-(2，6-二氯-芐氧基)-芐氧基]-5-氧代-2，5-二氫-l^■吡咯-3-羧酸乙酯，粗品用無水乙醇重結晶，得白色結晶，dp136。C，收率20.4%。'H-NMR(&-DMS0)5:0.85(t，3H，-CH3)，1.24(m，6H，-3CH2)，1.51(m，2H,-CH2),3.34(t，2H，1-NCH2)，3.97(s，2H，2-CH〗)，5.22(s，2H，—CH20)，5.56(s，2H，-CH20)，7.04(d，2H，/=8.6Hz，Ar—H)，7.35(d，2H，/=8.6Hz，Ar-H)，7.47(m，1H，Ar-H)，7.56(m，2H,Ar-H)，12.81(s，1H，-COOH).ESIMS(m/z):490(M+-1).實施例5.4-[4-(2，6-二氯-千氧基)-千氧基]-1-呋喃-2-基甲基-5-氧代-2，5-二氫-3-羧酸的制備步驟11-呋喃-2-基甲基-4-羥基-5-氧代-2，5-二氫-1^吡咯-3-羧酸乙酯按照實施例1步驟3，以呋喃-2-基-曱胺替代千胺，得白色結晶，mp132-134。C,收率74.8%。步驟24-[4-(2,6-二氯-千氧基)-千氧基]-l-呋喃-2-基曱基-5-氧代-2，5-二氫-liy-吡咯-3-羧酸乙酯按照實施例1步驟4，以1-呋喃-2-基甲基-4-羥基-5-氧代-2，5-二氫-1^吡咯-3-羧酸乙酯替代l-千基-4-羥基-5-氧代-2，5-二氫-吡p各-3-羧酸乙酯，得白色固體，mp87-89X:,收率75.1%。:H-NMR(CDC丄3)5:1.30(t，3H，/=7.OHz，—CH3)，3.96(s，2H，2—CH2)，4.23(q，2H，/=7.OHz,-OCH2CH3)，4.61(s，2H，1-NCH2)，5.26(s，2H，—CH20)，5.74(s，2H，—CH20)，6.28(d，1H，/=3.OHz，furan-H)，6.33(dd，1H，/-3.0Hz,furan-H)，6.99(d，2H，/=8.6Hz，Ar-H)，7.25(m，1H，Ar-H)，7.35(m，3H，Ar-H，furan-H)，7.41(d，2H，/=8.6Hz，Ar-H).步驟34-[4-(2，6-二氯-節氧基)-節氧基]-l-呋喃-2-基曱基-5-氧代-2，5-二氫-1#-吡咯-3-羧酸按照實施例1步驟5，以4-[4-(2,6-二氯-千氧基)-卡氧基]-l-呋喃-2-基曱基-5-氧代-2，5-二氫-l^吡咯-3-羧酸乙酯替代1-千基-4-[4-(2，6-二氯-芐氧基)-節氧基]-5-氧代-2，5-二氫-1F吡咯-3-羧酸乙酯，粗品用乙酸乙酯重結晶，得白色結晶，dp146。C，收率21.2%。'H-NMR(《-DMS0)5:3.91(s，2H，2-CH2)，4.58(s，2H，1-NCH2)，5.23(s，2H,—CH20)，5.56(s，2H，—CH20)，6.38(d，1H，/=3.3Hz，furan-H)，6.42(dd，1H，/=3.3Hz，furan-H)，7.05(d，2H，/=8.6Hz，Ar-H)，7.37(d，2H,/=8.6Hz，Ar-H)，7.45(m，1H，Ar-H)，7.56-7.63(m，3H，Ar-H，furan-H)，12.90(s，1H，-C00H).ESIMS(m/z):486(M+-1).實施例6.1-(2-氯-千基)-4-[4-(2，6-二氯-千氧基)-千氧基]-5-氧代-2，5-二氫-1#-吡咯-3-羧酸的制備步驟11-(2-氯-爺基)-4-羥基-5-氧代-2,5-二氬-l^吡咯-3-羧酸乙酯按照實施例1步驟3，以2-氯-千胺替代千胺，得白色結晶，rap165-166°C,收率76.0%。步驟21-(2-氯-節基)-4-[4-(2，6-二氯-爺氧基)-節氧基]-5-氧代-2，5-二氬-1#-吡咯-3-羧酸乙酯按照實施例1步驟4，以1-(2-氯-千基)-4-羥基-5-氧代-2，5-二氫-lf吡咯-3-羧酸乙酯替代1-節基-4-羥基-5-氧代-2，5-二氫-lf吡咯-3-羧酸乙酯，得白色固體，mp99-100.5。C,收率44.7%。力-NMR(CDCl3)5:1.29(t，3H，/=7.OHz，-CH3)，3.90(s，2H，2-CH2)，4.22(q，2H，/=7.OHz，—OCH2CH3)，4.76(s，2H，1—NCH2)，5.27(s，2H，-CH20)，5.76(s，2H，-CH20)，6.99(d，2H，/=8.6Hz，Ar-H)，7.16-7.27(m，4H，Ar-H)，7.36-7.39(d,3H，Ar-H)，7.42(d，2H，7"-8.6Hz，Ar-H).步驟31-(2-氯-芐基)-4-[4-(2，6-二氯-千氧基)-千氧基]-5-氧代-2，5-二氫-1#-吡咯-3-羧酸按照實施例1步驟5，以1-(2-氯-節基)-4-[4-(2，6-二氯-千氧基)-芐氧基]-5-氧代-2，5-二氫-l^吡咯-3-羧酸乙酯替代1-千基-4-[4-(2，6-二氯-芐氧基)-節氧基]-5-氧代-2，5-二氫-l^吡咯-3-羧酸乙酯，粗品用無水乙醇重結晶，得白色結晶，dp167。C,收率23.9%。'H-NMR(《-DMSO)5:3.71(s，2H，2-CH2),4.57(s，2H，l-NCH》，5.22(s，2H，—CH20)，5.47(s，2H,—CH20)，7.06(d，2H，/=8.6Hz，Ar-H),7.09(dd，1H，Ar-H)，7.32(dd，2H，Ar-H)，7.35(d，2H，/=8.6Hz，Ar-H)，7.45-7.49(m，2H，Ar-H)，7.56(m，2H，Ar-H).ESIMS(m/z):530(M+-1).實施例7.1-(3-氯-千基)-4-[4-(2，6-二氯-千氧基)-千氧基]-5-氧代-2，5-二氫-1#-吡咯-3-羧酸的制備步驟11-(3_氯-芐基)-4-羥基-5-氧代-2，5-二氫-lf吡咯-3-羧酸乙酯按照實施例1步驟3,以3-氯-千胺替代千胺，得白色結晶，mp134-135。C，收率79.2%。步驟21-(3-氯-芐基)-4-[4-(2，6-二氯-卡氧基)-爺氧基]-5-氧代-2，5-二氫-1#-吡咯-3-羧酸乙酯按照實施例1步驟4，以1-(3-氯-千基)-4-羥基-5-氧代-2，5-二氫-1滬吡咯-3-羧酸乙酯替代1-千基-4-羥基-5-氧代-2，5-二氫-吡咯-3-羧酸乙酯，得白色固體，mp130-131。C，收率52.9%。〗H-NMR(CDCU5:1.29(t,3H,/=7.0Hz，-CH3)，3.87(s，2H，2-CH2),4.22(q，2H，/=7.0Hz，-OCH2CH3)，4.59(s，2H，l-跳)，5.27(s，2H，—CH20)，5.76(s，2H，—CH力)，7.00(d，2H，/=8.7Hz，Ar-H)，7.09(m，1H，Ar-H)，7.21-7.28(m，4H，Ar-H)，7.36(d，2H，Ar-H)，7.42(d，2H，/=8.7Hz，Ar-H).步驟31-(3-氯-千基)-4-[4-(2，6-二氯-千氧基)-卡氧基]-5-氧代-2，5-二氫-1#-吡咯-3-羧酸按照實施例1步驟5，以1-(3-氯-千基)-4-[4-(2，6-二氯-千氧基)-芐氧基]-5-氧代-2，5-二氫-1#-吡咯-3-羧酸乙酯替代1-千基-4-[4-(2，6-二氯-芐氧基)-芐氧基]-5-氧代-2，5-二氫-1F吡咯-3-羧酸乙酯，粗品用無水乙醇重結晶，得白色結晶，dp148。C，收率16.4%。'H-腿(《-DMS0)5:3.71(s，2H，2-CH2)，4.57(s，2H，l-線)，5.22(s，2H，—CH20)，5.47(s,2H，—CH20)，7.02(d，2H，/=8.7Hz，Ar-H)，7.09(dd，1H，Ar-H)，7.32(dd，2H，Ar-H)，7.35(d，2H，/=8.7Hz，Ar-H)，7.45-7.49(m，2H，Ar-H)，7.56(m，2H，Ar-H).ESIMS(m/z):530(M+-1).實施例8.1-(3-三氟甲基-爺基)-4-[4-(2，6-二氯-爺氧基)-千氧基]-5-氧代-2，5-二氫-1#-吡咯-3-羧酸的制備步驟11-(3-三氟曱基-千基)-4-羥基-5-氧代-2，5-二氫-1F吡咯-3-羧酸乙酯按照實施例1步驟3，以3-三氟曱基-千胺替代千胺，得白色結晶，mp156-158°C，收率78.2%。步驟21-(3-三氟甲基-千基)-4-[4-(2,6-二氯-節氧基)-千氧基]-5-氧代-2，5-二氫-1#-吡咯-3-羧酸乙酯按照實施例1步驟4,以1-(3-三氟甲基-千基)-4-羥基-5-氧代-2，5-二氫-1#-吡咯-3-羧酸乙酯替代1-千基-4-羥基-5-氧代-2，5-二氬-li^吡咯-3-羧酸乙酯，得白色固體，mp117-119。C，收率41.9%。!H—NMR(CDCh)S:1.27(t，3H，/=7.2Hz，-CH3)，3.88(s，2H,2—CH2)，4.22(q，2H，/=7.2Hz，-OCH2CH3)，4.67(s，2H，l-線)，5.27(s，2H，-CH20)，5.76(s，2H，-CH20)，7.OO(d，2H，/=8.6Hz,Ar-H)，7.23(m，1H，Ar-H)，7.36-7.49(m，7H，Ar-H)，7.56(d，1H，Ar-H).步驟31-(3-三氟甲基-芐基)-4-[4-(2，6-二氯-芐氧基)-千氧基]-5-氧代-2，5-二氫-1#-吡咯-3-羧酸按照實施例1步驟5，以1-(3-三氟甲基-千基)-4-[4-(2,6-二氯-芐氧基)-芐氧基]-5-氧代-2，5-二氫-1#-吡咯-3-羧酸乙酯替代l-爺基-4-[4-(2，6-二氯-芐氧基)-芐氧基]-5-氧代-2，5-二氫-1F吡咯-3-羧酸乙酯，粗品用乙酸乙酯重結晶，得白色結晶，dpl63X:，收率11.4%。'H-NMR(《-DMS0)S:3,95(s，2H，2-CH2)，4.67(s,2H，l-線)，5.23(s,2H，-CH20)，5.58(s，2H，-CH20)，7.05(d，2H,/=8.6Hz，Ar-H)，7.37(d，2H，/=8.6Hz，Ar-H)，7.46-7.68(m，7H，Ar-H)，12.89(s，1H，-COOH).ESIMS(m/z):564(M+-1).實施例9.1-(4-氯-芐基)-4-[4-(2，6-二氯-千氧基)-千氧基]-5-氧代-2，5-二氫-1#-吡咯-3-羧酸的制備步驟11_(4-氯-千基)-4-羥基-5-氧代-2，5-二氫-lf吡咯-3-羧酸乙酯按照實施例1步驟3，以4-氯-千胺替代卡胺，得白色結晶，mp164-167°C，收率75.5%。步驟21-(4-氯-芐基)-4-[4-(2，6-二氯-芐氧基)-千氧基]-5-氧代-2，5-二氫-l^-吡咯-3-羧酸乙酯按照實施例1步驟4,以1-(4-氯-千基)-4-羥基-5-氧代-2，5-二氫-l^吡咯-3-羧酸乙酯替代1-節基-4-幾基-5-氧代-2，5-二氬-吡咯-3-羧酸乙酯，得白色固體，mp91-93。C,收率39.1%。'H-NMR(CDCh)5:1.27(t，3H，/=7.lHz，-CH3),3.85(s，2H，2-CH2)，4.21(q，2H，/=7.lHz，—OCH2CH3)，4.58(s，2H，1-NCH2)，5.27(s，2H，-CH20)，5.75(s，2H，-CH20)，7.00(d，2H，/=8.4Hz，Ar-H)，7.14(d，2H，/=8.4Hz，Ar-H)，7.25(m，1H,Ar-H)，7.30(d，2H，/=8.4Hz，Ar-H),7.36(m，2H，Ar-H)，7.41(d，2H，/=8.4Hz，Ar-H).步驟31-(4-氯-卡基)-4-[4-(2，6-二氯-芐氧基)-節氧基]-5-氧代-2，5-二氫-吡咯-3-羧酸按照實施例1步驟5,以1-(4-氯-千基)-4-[4-(2，6-二氯-千氧基)-芐氧基]-5-氧代-2，5-二氫-l護吡咯-3-羧酸乙酯替代1-芐基-4-[4-(2，6-二氯-千氧基)-節氧基]-5-氧代-2，5-二氫-lv^吡咯-3-羧酸乙酯，粗品用乙酸乙酯重結晶，得白色結晶，dp173。C，收率21.0%。'H-NMR(《-DMSO)S:3.90(s，2H，2-CH2)，4.56(s，2H，l-跳),5.23(s，2H，-CH20)，5.58(s，2H，-CH20)，7.06(d，2H，/=8.6Hz，Ar-H)，7.23(d，2H，/=8.4Hz，Ar-H)，7.37(d，2H，/=8.6Hz，Ar-H)，7.40(d，2H，/=8.4Hz，Ar-H)，7.46(m，1H，Ar-H)，7.56(m,2H，Ar-H).ESIMS(m/z):530(M+-1)實施例10.l-環己基甲基-4-[4-(2，6-二氯-千氧基)-芐氧基]-5-氧代-2，5-二氫-1#-吡咯-3-羧酸的制備步驟11-環己基甲基-4-羥基-5-氧代-2，5-二氫-lF吡咯-3-羧酸乙酯按照實施例1步驟3，以環己基-曱胺替代爺胺，得白色結晶，mp174-177。C，收率80.8%。步驟21-環己基甲基-4-[4-(2，6-二氯-千氧基)-千氧基]-5-氧代-2，5-二氬-1^-吡咯-3-羧酸乙酯按照實施例1步驟4，以1-環己基曱基-4-羥基-5-氧代-2，5-二氫-1#-吡咯-3-羧酸乙酯替代1-爺基-4-羥基-5-氧代-2，5-二氬-lf吡咯-3-羧酸乙酯，得白色固體，mp118-120。C,收率80.8%。'H-NMR(CDCU5:0.95(m，2H,Cyclohexane-H)，1.17(m,3H，Cyclohexane-H)，1.31(t，3H，/=7.2Hz，-CH3)，1.58-1.74(m，6H，Cyclohexane-H)，3.26(d，2H，1-跳)，3.96(s，2H，2-CH2),4.24(q，2H，/=7.2Hz，-OCH2CH3)，5.26(s，2H，-CH20)，5.74(s,2H，-CH20)，6.98(d，2H，/=8.6Hz,Ar-H)，7.22(m，1H，Ar-H)，7.35(d，2H，Ar-H),7.40(d，2H，/=8.6Hz，Ar-H).步驟31-環己基甲基-4-[4-(2,6-二氯-千氧基)-千氧基]-5-氧代-2，5-二氫-1#-吡咯-3-羧酸按照實施例1步驟5，以1-環己基甲基-4-[4-(2，6-二氯-千氧基)-芐氧基]-5-氧代-2，5-二氫-1^吡咯-3-羧酸乙酯替代1-芐基-4-[4-(2，6-二氯-芐氧基)-芐氧基]-5-氧代-2，5-二氫-lf吡咯-3-羧酸乙酯，粗品用無水乙醇重結晶，得白色結晶，dp148。C，收率11.9%。!H-NMR(《-DMS0)S:0.88(m，2H，Cyclohexane-H)，1.16(m，3H，Cyclo-hexane-H)，1.54(m，6H,Cyclohexane-H)，3.18(d，2H，1-踐)，3.97(s，2H，2-CH2)，5.22(s，2H，-CH20)，5.55(s，2H，-CH20)，7.04(d，2H，/=8.6Hz，Ar-H)，7.35(d，2H，/=8.6Hz，Ar-H)，7.45(m，1H，Ar-H)，7.55(m，2H，Ar-H)，12.78(s，1H，-C00H).ESIMS(m/z):502(M+-1).實施例11.1-苯并[1，3]二噁茂烷-5-基甲基-4-[4-(2，6-二氯-芐氧基)-芐氧基]-5-氧代-2，5-二氫-吡咯-3-羧酸的制備步驟1l-苯并[l，3]二喁茂烷-5-基曱基-4-羥基-5-氧代-2,5-二氫-3-羧酸乙酯按照實施例1步驟3，以苯并[l，3]二噁茂烷-5-基-甲胺替代節胺，得白色結晶，mp146-148。C，收率78.1%。步驟21-苯并[1,3]二喁茂烷-5-基甲基-4-[4-(2，6-二氯-千氧基)-芐氧基]-5-氧代-2,5-二氫-1#-吡咯-3-羧酸乙酯按照實施例l步驟4，以l-苯并[l，3]二噍茂烷-5-基曱基-4-羥基-5-氧代-2，5-二氫-lF吡咯-3-羧酸乙酯替代l-千基-4-羥基-5-氧代-2，5-二氫-l^-吡咯-3-羧酸乙酯，得白色固體，mp112-115X:，收率86.1%。'H-NMR(CDCl3)5:1.27(t，3H，/=7.0Hz，-CH3)，3.84(s,2H，2—CH2)，4.21(q，2H，/=7.0Hz，-OCH2CH3)，4.52(s，2H，1—NCH2)，5.27(s，2H，-CH20)，5.75(s，2H，-CH20)，5.95(s，2H，-0CH20-)，6.68-6.77(m，3H，Ar-H),6.99(d，2H，/-8.7Hz，Ar-H)，7.25(m，1H，Ar-H)，7.36(d，2H，Ar-H)，7.36(d，2H，Ar-H),7.42(d，2H，/=8.7HzAr-H).步驟31-苯并[1，3]二噁茂烷-5-基曱基-4-[4-(2，6-二氯-芐氧基)-芐氧基]-5-氧代-2，5-二氫-1#-吡咯-3-羧酸按照實施例1步驟5,以1-苯并[1，3]二嗜,茂烷-5-基曱基-4-[4-(2，6-二氯-千氧基)-芐氧基]-5-氧代-2，5-二氫-1^吡咯-3-羧酸乙酯替代1-芐基-4-[4-(2，6-二氯-芐氧基)-芐氧基]-5-氧代-2，5-二氫-吡咯-3-羧酸乙酯，粗品用乙酸乙酯重結晶，得白色結晶，dp163。C，收率14.2。/。？H-NMR(《-DMS0)5:3.86(s，2H，2-CH2)，4.46(s2H，1-NCH2)，5.23(s，2H，-CH20)，5.57(s，2H，-CH20)，5.99(s，2H，-0CH20-)，6.70—6.88(m，3H，Ar—H)，7.05(d，2H，/=8.6Hz，Ar-H)，7.37(d，2H，/=8.6Hz，Ar-H)，7.45(m，1H，Ar-H)，7.55(m，2H，Ar-H)12.81(s，1H，-C00H).ESIMS(m/z):540(M+-1).實施例12.1-千基-4-[4-(3，5-二氟-節氧基)-千氧基]-5-氧代-2，5-二氫-1#-吡咯-3-羧酸的制備步驟l4-(3，5-二氟-爺氧基)-苯曱醛將24mmo13,5-二氟溴千和20mmo1對羥基苯曱醛溶于16mL的DMF中，冷卻至0'C,攪拌下加入24mmol60°/。NaH，繼續攪拌0.5h，撤去冰浴，室溫攪拌O.5h。將反應液傾入170mL冰水中，乙酸乙酯提取，水洗，無水MgS04干燥。濃縮，得產物，無須純化即可用于下一步反應。步驟24-(3，5-二氟-爺氧基)-苯曱醇將20咖o14-(3，5-二氟-千氧基)-苯甲醛溶于30mL的甲醇中，在28-30。C條件下，緩慢滴加預先配制的12mmolNaBH4、0.4mL2NNaOH和水共3.6mL溶液，繼續攪拌0.5h。加入6NHC1中和至pH4，濃縮，加入100mL水，攪拌4h，過濾，水洗，干燥，得白色結晶，收率85.8%。步驟31-芐基-4-[4-(3,5-二氟-芐氧基)-芐氧基]-5-氧代-2，5-二氫-吡咯-3-羧酸乙酯按照實施例1步驟4，以4-(3，5-二氟-節氧基)-苯甲醇替代4-(2，6-二氯-爺氧基)-苯曱醇，得白色固體，mp108-110°C，收率40.8%。'H-腿(CDCh)5:1.27(t,3H，/=7.0Hz，-CH3)，3.86(s，2H，2-CH2)，4.20(q，2H，/=7.OHz，-OCH2CH3)，4.61(s，2H，l-線)，5.04(s，2H，—CH20)，5.74(s，2H，—CH20)，6.73(m，1H，Ar—H)，6.91(d，2H，/=8.6Hz,Ar-H)，6.96(m，2H，Ar-H)，7.20-7.36(m，5H，Ar-H)，7.40(d，2H，/=8.6Hz，Ar-H).步驟41-芐基-4-[4-(3，5-二氟-千氧基)-千氧基]-5-氧代-2，5-二氫-1#-吡咯-3-羧酸按照實施例1步驟5，以1-千基-4-[4-(3，5-二氟-節氧基)-節氧基]-5-氧代-2，5-二氫-l^吡咯-3-羧酸乙酯替代1-爺基-4-[4-(2，6-二氯-芐氧基)-千氧基]-5-氧代-2，5-二氫-1F吡咯-3-羧酸乙酯，粗品用乙酸乙酯重結晶，得白色結晶，dp157。C，收率20%。^-NMR(《-DMSO)5:3.87(s，2H，2-CH》，4.56(s，2H，1-跳)，5.15(s，2H，-CH20)，5.56(s，2H,-CH20)，7.01(d，2H，/=8.9Hz，Ar-H)，7.17-7.37(m，IOH，Ar-H)，12.83(s，1H,-COOH).ESIMS(ra/z):464(M+-1).實施例13.1-(3-氯-芐基)-4-[4-(3,5-二氟-芐氧基)-千氧基]-5-氧代-2，5-二氫-1#-吡咯-3-羧酸的制備步驟11-(3-氯-芐基)-4-[4-(3,5-二氟-節氧基)-千氧基]-5-氧代-2，5-二氫-1#-吡咯-3-羧酸乙酯按照實施例1步驟4，以4-(3，5-二氟-爺氧基)-苯曱醇替代4-(2，6-二氯-芐氧基)-苯甲醇，以1-(3-氯-卡基)-4-羥基-5-氧代-2,5-二氫-l^"吡咯-3-羧酸乙酯替代1-千基-4-羥基-5-氧代-2，5-二氬-吡咯-3-羧酸乙酯，得白色固體，mp94-95。C，收率77.0H纖(CDC1》S:1.28(t，3H，/=7.2Hz，-CH3)，3.87(s，2H，2-CH2)，4.21(q，2H，/=7.2Hz，-OCH2CH3)，4.58(s，2H，1-NCH2)，5.04(s，2H，-CH20)，5.73(s,2H,-CH20)，6.73(m，1H，Ar-H)，6.92(d，2H，/=8.6Hz，Ar-H)，6.96(m，2H，Ar-H)，7.09(m，1H，Ar-H)，7,20-7.28(m,3H，Ar-H)，7.40(d，2H，7=8.6Hz,Ar-H).步驟2l-芐基-4-[4-(3，5-二氟-芐氧基)-芐氧基]-5-氧代-2，5-二氬-3-羧酸按照實施例1步驟5,以1-(3-氯-卡基)-4-[4-(3，5-二氟-千氧基)-芐氧基]-5-氧代-2，5-二氫-l^-吡咯-3-羧酸乙酯替代1-芐基-4-[4-(2，6-二氯-節氧基)-千氧基]-5-氧代-2，5-二氫-1F吡咯-3-羧酸乙酯，粗品用乙酸乙酯重結晶，得白色結晶，dp146。C，收率16.9%。'H-NMR(《-DMSO)5:3.92(s，2H，2-CH2)，4.57(s，2H，1-腦2)，5.15(s，2H，—CH20)，5.55(s，2H，—CH20)，7.01(d，2H，/=8.7Hz，Ar-H)，7.17-7.38(m，9H，Ar-H)，12.75(s，1H，-C00H).ESIMS(m/z):498(NT-1).實施例l4.1-苯并[l，3]二噍茂烷-5-基甲基-4-[4-(3，5-二氟-芐氧基)-芐氧基]-5-氧代-2，5-二氫-吡咯-3-羧酸的制備步驟11-苯并[1，3]二噁茂烷-5-基甲基-4-[4-(3，5-二氟-千氧基)-芐氧基]-5-氧代-2，5-二氫-1#-吡咯-3-羧酸乙酯按照實施例1步驟4，以4-(3，5-二氟-節氧基)-苯曱醇替代4-(2，6-二氯-芐氧基)-苯甲醇，以1-苯并[1，3]二嗜,茂烷-5-基甲基-4-羥基-5-氧代-2，5-二氫-吡咯-3-羧酸乙酯替代1-千基-4-羥基-5-氧代-2，5-二氫-lv^吡咯-3-羧酸乙酯，得白色固體，mp99-100.5X:,收率69.8°/。。'H-NMR(CDCU5:1.27(t，3H，/=7.0Hz，-CH3)，3.84(s，2H，2—CH2)，4.20(q，2H，/-7.0Hz,—OCH2CH3)，4.51(s，2H，l-線)，5.04(s，2H，—CH20)，5.73(s，2H，—CH20)，5.94(s，2H，—0CH20—)，6.68-6.76(m，4H，Ar-H)，6.91(d，2H，/=8.6Hz，Ar-H)，6.96(m，2H，Ar-H)，7.39(d，2H，/=8.6Hz，Ar-H).步驟21-苯并[1，3]二噁茂烷-5-基甲基-4-[4-(3，5-二氟-千氧基)-芐氧基]-5-氧代-2，5-二氫-1#-吡咯-3-羧酸按照實施例1步驟5，以1-苯并[1，3]二嗜茂烷-5-基曱基-4-[4-(3，5-二氟-節氧基)-爺氧基]-5-氧代-2，5-二氬-1F吡咯-3-羧酸乙酯替代1-芐基-4-[4-(2，6-二氯-芐氧基)-芐氧基]-5-氧代-2，5-二氫-l^吡咯-3-羧酸乙酯，粗品用乙酸乙酯重結晶，得白色結晶，dp172。C，收率18.9。/。。H-NMR(《-DMSO)5:3.85(s，2H，2-CH》，4.45(s2H，1-線)，5.15(s，2H，-CH20)，5.55(s，2H，-CH20)，6.OO(s，2H，-0CH20-),6.71(dd，1H，Ar-H)，6.80(d，1H，Ar-H)，6.86(d，1H，Ar-H),7.00(d，2H，/=8.6Hz，Ar-H)，7.19(m，3H，Ar-H)，7.35(d，2H，/=8.6Hz，Ar-H)，12.82(s，1H，-COOH).ESIMS(m/z):508(M+-1).實施例15.4-[4-(3,5-二氟-千氧基)-爺氧基]-1-庚基-5-氧代-2,5-二氫-吡咯-3-羧酸的制備步驟14-[4-(3，5-二氟-爺氧基)-千氧基]-1-庚基-5-氧代-2，5-二氫-3-羧酸乙酯按照實施例l步驟4，以4-(3，5-二氟-千氧基)-苯甲醇替代4-(2，6-二氯-芐氧基)-苯曱醇，以1-庚基-4-羥基-5-氧代-2，5-二氬-1F吡咯-3-羧酸乙酯替代1-爺基-4-羥基-5-氧代-2，5-二氫-l^吡咯-3-羧酸乙酯，得白色固體，mp75-77°C，收率69%。力-NMR(CDC13)5:0.86(t，3H，—CH3)，1.27-1.32(m，IIH，—4CH2CH3,—OCH2CH3)，1.57(m，2H，-CH2)，3.43(t，2H，1-NCH2)，3.95(s，2H，2-CH2)，4.24(q，2H，7=7.OHz，—OCH2CH3),5.03(s，2H，-CH20)，5.71(s，2H，-CH20)，6.72(m，1H，Ar-H),6.90(d，2H，/=8.6Hz，Ar-H)，6.96(m，4H，Ar-H)7.38(d，2H，/=8.6Hz，Ar-H).步驟24-[4-(3，5-二氟-爺氧基)-爺氧基]-1-庚基-5-氧代-2，5-二氫-1#-吡咯-3-羧酸按照實施例1步驟5，以4-[4-(3，5-二氟-節氧基)-節氧基]-l-庚基-5-氧代-2，5-二氫-1^吡咯-3-羧酸乙酯替代1-卡基-4-[4-(2，6-二氯-爺氧基)-千氧基]-5-氧代-2，5-二氫-1F吡咯-3-羧酸乙酯，粗品用無水乙醇重結晶，得白色結晶，dp122。C，收率14.7%。^-NMR(《-DMS0)5:0.85(t,3H，-CH3)，1.24(m，8H，-4CH2)，1.50(m，2H，-CH2)，3.34(t，2H，l-跳)，3.96(s，2H，2-CH2)，5.14(s，2H，-CH20)，5.53(s，2H，—CH20),6.99(d，2H，/=8.6Hz，Ar—H)，7.16-7.22(m，3H,Ar-H)，7.33(d，2H,7=8.6Hz，Ar-H)，12.80(s,1H,-COOH).ESIMS(m/z):472(M+-1).實施例16.1-(2-氯-芐基)-4-[4-(3,5-二氟-芐氧基)-芐氧基]-5-氧代-2，5-二氫-吡咯-3-羧酸的制備步驟11-(2-氯-千基)-4-[4-(3,5-二氟-千氧基)-千氧基]-5-氧代-2，5-二氫-li^-吡咯-3-羧酸乙酯按照實施例1步驟4,以4-(3，5-二氟-千氧基)-苯曱醇替代4-(2，6-二氯-芐氧基)-苯曱醇，以1-(2-氯-芐基)-4-羥基-5-氧代-2,5-二氫-lf吡咯-3-羧酸乙酯替代l-千基-4-羥基-5-氧代-2，5-二氬-l^吡咯-3-羧酸乙酯，得白色固體，mp88-90。C，收率71.6。/。？H-NMR(CDC13)5:1.29(t，3H，/=7.OHz，—CH3)，3.90(s，2H，2-CH2)，4.21(q，2H，/=7.OHz，-OCH2CH3)，4.76(s，2H，1—NCH2)，5.04(s，2H，—CH20)，5.73(s，2H，-CH20)，6.73(m，1H，Ar-H)，6.91(d，2H，/-8.6Hz，Ar-H)，6.96(m，2H，Ar-H)，7.18-7.27(m，3H，Ar-H)，7.37(m，1H，Ar-H)，7.42(d，2H，/=8.6Hz，Ar-H).步驟21-(2-氯-千基)-4-[4-(3，5-二氟-千氧基)-千氧基]-5-氧代-2，5-二氫-3-羧酸按照實施例1步驟5，以1-(2-氯-芐基)-4-[4-(3，5-二氟-千氧基)-節氧基]-5-氧代-2,5-二氫-1F吡咯-3-羧酸乙酯替代1-芐基-4-[4-(2，6-二氯-千氧基)-爺氧基]-5-氧代-2，5-二氫-lf吡咯-3-羧酸乙酯，粗品用乙酸乙酯重結晶，得白色結晶，dp167。C，收率24.2%。^-NMR(《-DMS0)5:3.90(s，2H，2-CH2)，4.66(s，2H,1-NCH》，5.15(s，2H，—CH20)，5.56(s，2H，—CH20)，7.01(d，2H,/=8.6Hz，Ar-H)，7.17—7.50(m，9H，Ar-H)，12.87(s，1H，-COOH).ESIMS(m/z):498(M+-1).實施例17.1-環己基甲基-4-[4-(3，5-二氟-芐氧基)-千氧基]-5-氧代-2，5-二氫-1#-吡咯-3-羧酸的制備步驟1l-環己基甲基-4-[4-(3，5-二氟-千氧基)-千氧基]-5-氧代-2，5-二氬-1#-吡咯-3-羧酸乙酯按照實施例1步驟4，以4-(3，5-二氟-千氧基)-苯曱醇替代4-(2，6-二氯-芐氧基)-苯甲醇，以1-環己基甲基-4-羥基-5-氧代-2,5-二氫-吡咯-3-羧酸乙酯替代1-千基-4-羥基-5-氧代-2，5-二氬-1^吡咯-3-羧酸乙酯，得白色固體，mp106-108X:，收率82.2%。步驟2l-環己基曱基-4-[4-(3，5-二氟-千氧基)-節氧基]-5-氧代-2，5-二氬-1^-吡咯-3-羧酸按照實施例1步驟5，以1-環己基甲基-4-[4-(3，5-二氟-千氧基)-芐氧基]-5-氧代-2，5-二氫-1^吡咯-3-羧酸乙酯替代1-芐基-4-[4-(2，6-二氯-爺氧基)-千氧基]-5-氧代-2，5-二氫-lf吡咯-3-羧酸乙酯，粗品用無水乙醚重結晶，得白色結晶，dp150。C，收率21.6%。'H-NMR(《—DMS0)5:0.88(m，2H，Cyclohexane-H)，1.15(m,3H，Cyclo-hexane-H)，1.54(m，6H，Cyclohexane-H)，3.18(d，2H，l-線)，3.96(s，2H，2-CH2)，5.14(s，2H，-CH20)，5.53(s，2H，—CH20)，6.99(d，2H，/=8.6Hz，Ar-H)，7.16(m，3H，Ar-H)，7.33(d，2H，/=8.6Hz，Ar-H)，12.79(s，1H，-C00H).ESIMS(m/z):470(M+-1).實施例18.4-[4-(3,5-二氟-千氧基)-爺氧基]-1-辛基-5-氧代-2，5-二氫-1#-吡咯-3-羧酸的制備步驟14-[4-(3,5-二氟-千氧基)-千氧基]-l-辛基-5-氧代-2，5-二氫-lV-吡咯-3-羧酸乙酯按照實施例1步驟4，以4-(3，5-二氟-千氧基)-苯曱醇替代4-(2，6-二氯-千氧基)-苯甲醇，以1-辛基-4-羥基-5-氧代-2，5-二氫-1F吡咯-3-羧酸乙酯替代1-千基-4-羥基-5-氧代-2，5-二氫-1F吡咯-3-羧酸乙酯，得白色固體，mp70—72。C，收率71.7%。'H-固R(CDC13)S:0.87(t3H，-CH3)，1.26-1.32(m，13H，-5CH2CH3，-OCH2CH3)，1.55(m，2H，-CH2)，3.43(t，2H，l-跳)，3.95(s，2H，2-CH2)，4.24(q，2H,/=7.0Hz，-OCH2CH3)，5.03(s，2H，-CH20)，5.71(s，2H，-CH20)，6.75(m，1H，Ar-H)，6.90(d，2H，/=8.6Hz，Ar-H)，6.94(m，2H，Ar-H)7.38(d，2H，/=8.6Hz，Ar-H).步驟24-[4-(3,5-二氟-千氧基)-千氧基]-l-辛基-5-氧代-2，5-二氫-lV-吡咯-3-羧酸按照實施例1步驟5，以4-[4-(3,5-二氟-爺氧基)-千氧基]-1-辛基-5-氧代-2，5-二氫-1^吡咯-3-羧酸乙酯替代1-節基-4-[4-(2，6-二氯-芐氧基)-芐氧基]-5-氧代-2，5-二氫-lf吡咯-3-羧酸乙酯，粗品用無水乙醇重結晶，得白色結晶，dp116。C，收率11.4%。H-NMR(《-DMSO)S:0.84(t，3H，-CH3)，1.18(m，IOH，-5CH2)，L50(m:2H，-CH2)，3.33(t，2H，1-腦2)，3.96(s，2H，2-CH2)，5.14(s，2H，-CH20)，5.53(s，2H，-CH20)，6.99(d，2H，/=8.7Hz，Ar-H)，7.18(m，3H，Ar-H)，7.33(d，2H，/=8.7Hz,Ar-H)，12.80(s，1H，-COOH).ESIMS(m/z):586(M+-1)實施例19.1-(3-三氟甲基-芐基)-4-[4-(3,5-二氟-千氧基)-芐氧基]-5-氧代-2，5-二氫-1#-吡咯-3-羧酸的制備步驟11-(3-三氟甲基-千基)-4-[4-(3，5-二氟-千氧基)-千氧基]-5-氧代-2，5-二氫-lV-吡咯-3-羧酸乙酯按照實施例1步驟4，以4-(3，5-二氟-千氧基)-苯曱醇替代4-(2，6-二氯-芐氧基)-苯曱醇，以4-[4-(3，5-二氟-爺氧基)-芐氧基]-l-庚基-5-氧代-2，5-二氫-吡咯-3-羧酸乙酯替代1-節基-4-羥基-5-氧代-2，5-二氫-l^-吡咯-3-羧酸乙酯，得白色固體，mp114-U6。C，收率74.9%。'H-NMR(CDCh)5:1.26(t，3H，/=7.2Hz，-CH3)，3.88(s,2H，2—CH2)，4.21(q，2H，/=7.2Hz，—OCH2CH3)，4.67(s，2H，1_線)，5.04(s，2H，—CH20),5.74(s，2H，—CH20)，6.73(m，1H，Ar-H)，6.91(d2H，/=8.7Hz，Ar—H)，6.95(m，2H,Ar-H),7.40(d，2H，/=8.7Hz，Ar-H)，7.45-7.57(m,4H，Ar-H).步驟21-(3-三氟曱基-爺基)-4-[4-(3，5-二氟-爺氧基)-爺氧基]-5-氧代-2，5-二氫-l^-吡咯-3-羧酸按照實施例l步驟5，以1-(3-三氟甲基-芐基)-4-[4-(3,5-二氟-千氧基)-節氧基]-5-氧代-2，5-二氫-IV-吡咯-3-羧酸乙酯替代1-千基-4-[4-(2，6-二氯-爺氧基)-節氧基]-5-氧代-2，5-二氫-1F吡咯-3-羧酸乙酯，粗品用無水乙醚重結晶，得白色結晶，dpl47'C，收率16.3%。屮-NMR(《-DMS0)5:3.94(s，2H，2-CH2)，4.66(s，2H，1-NCH2)，5.15(s，2H，—CH20)，5.55(s，2H，—CH20)，7.OO(d，2H，/=8.4Hz，Ar-H)，7.17(m，3H，Ar-H)，7.35(d，2H，/=8.4Hz，Ar-H)，7.51-7.68(m，4H，Ar-H)，12.85(s，1H,-COOH).ESIMS(m/z):532(M+-1).實施例20.4-[4-(3，5-二氟-節氧基)-千氧基]-l-呋喃-2-基甲基-5-氧代-2，5-二氫-1#-吡咯-3-羧酸的制備步驟14-[4-(3,5-二氟-千氧基)-芐氧基]-1-呋喃-2-基曱基-5-氧代-2，5-二氫-lV-吡咯-3-羧酸乙酯按照實施例1步驟4,以4-(3，5-二氟-爺氧基)-苯曱醇替代4-(2，6-二氯-芐氧基)-苯甲醇，以1-呋喃-2-基甲基-4-羥基-5-氧代-2，5-二氫-l^吡咯-3-羧酸乙酯替代1-千基-4-羥基-5-氧代-2，5-二氫-1#-吡咯-3-羧酸乙酯，得白色固體，mp98-100°C，收率94.0%。步驟24-[4-(3，5-二氟-爺氧基)-爺氧基]-l-呋喃-2-基曱基-5-氧代-2，5-二氫-1#-吡咯-3-羧酸按照實施例1步驟5,以4-[4-(3，5-二氟-千氧基)-千氧基]-l-呋喃-2-基甲基-5-氧代-2，5-二氫-l護吡咯-3-羧酸乙酯替代1-芐基-4-[4-(2，6-二氯-千氧基)-千氧基]-5-氧代-2，5-二氫-1F吡咯-3-羧酸乙酯，粗品用無水乙醚重結晶，得白色結晶，dp134。C，收率16.7%。H-NMR(《-DMSO)S:3.90(s，2H，2-CH2)，4.57(s，2H，1-NCH2)，5.14(s，2H，—CH20)，5.53(s，2H，—CH20)，6.38(m，2H，furan—H)，7.00(d，2H，7=8.6Hz，Ar-H)，7.17(m，3H，Ar-H)，7.34(d，2H，7=8.6Hz，Ar-H)，7.62(m，1H，furan-H)，12.87(s，1H，-COOH).ESIMS(m/z):454(M+-1).實施例21.1-(4-氯-芐基)-4-[4-(3，5-二氟-芐氧基)-千氧基]-5-氧代-2，5-二氫-1#-吡咯-3-羧酸的制備步驟11-(4-氯-芐基)-4-[4-(3，5-二氟-節氧基)-節氧基]-5-氧代-2，5-二氫-3-羧酸乙酯按照實施例1步驟4，以4-(3，5-二氟-卡氧基)-苯曱醇替代4-(2，6-二氯-芐氧基)-苯甲醇，以1-(4-氯-芐基)-4-羥基-5-氧代-2，5-二氫-1F吡咯-3-羧酸乙酯替代1-千基-4-幾基-5-氧代-2，5-二氫-lF吡咯-3-羧酸乙酯，得白色固體，mp115-116。C，收率63.0%。力-NMR(CDCh)S:1.27(t，3H，/=7.OHz，-CH3)，3.85(s,2H，2-CH2)，4.21(q，2H，/=7.OHz，-OC織)，4.58(s,2H，l-跳)，5.04(s，2H，—CH20)，5.72(s，2H，—CH20)，6.73(m，1H，Ar-H)，6.91(d，2H，/=8.6Hz，Ar-H)，6.95(m，2H，Ar-H)，7.14(d，2H，/=8.4Hz，Ar-H)，7.29(d，2H,7=8.6Hz，Ar-H)，7.39(d，2H，/=8.4Hz,Ar-H).步驟21-(4-氯-節基)-4-[4-(3，5-二氟-爺氧基)-爺氧基]-5-氧代-2，5-二氫-3-羧酸按照實施例1步驟5，以1-(4-氯-千基)-4-[4-(3，5-二氟-千氧基)-芐氧基]-5-氧代-2，5-二氫-1#-吡咯-3-羧酸乙酯替代1-芐基-4-[4-(2，6-二氯-千氧基)-千氧基]-5-氧代-2，5-二氫-1^"吡咯-3-羧酸乙酯，粗品用乙酸乙酯重結晶，得白色結晶，dp171。C，收率18.2%。'H-NMR(《-DMSO)S:3.89(s，2H，2-CH2)，4.55(s，2H，1-NCH2)，5.15(s，2H，-CH20)，5.55(s，2H，-CH20)，7.01(d，2H，/=8.6Hz，Ar-H)，7.17(m，3H，Ar-H)，7.23(d，2H，/=8.6Hz，Ar-H)，7.35(d，2H，7=8.6Hz，Ar—H)，7.39(d，2H,/=8.6Hz，Ar-H)，12.84(s，1H，-C00H).ESIMS(m/z):498(M+-1).實施例22.l-千基-4-[4-(2，6-二氯-芐氧基)-苯胺]-5-氧代-2，5-二氫-1#-吡咯-3-羧酸的制備步驟l1，3-二氯-2-(4-硝基-苯氧甲基)-苯將10mmol2，6-二氯溴千和10mmol對硝基苯酚加入到乙醇鈉溶液(金屬鈉10mmo1/10mL無水乙醇)中，加熱回流2h，冷卻，濃縮。加水20mL，過濾，水洗，得淡黃色固體2.8g,收率96.5°/。。步驟24-(2，6-二氯-千氧基)-苯胺將6.7mmol1，3-二氯-2-(4-硝基-苯氧甲基)-苯和33.6mmol氯化亞錫溶于67mL乙醇中，攪拌，加熱回流5h。冷卻，減壓濃縮至干，向殘余物中加入80mL乙酸乙酯，用NaHC03調溶液pH7-8,濾出不溶物，用乙酸乙酯反復洗滌濾渣，合并濾液，水洗，無水Na2S04干燥。濃縮，得淡黃色油狀物，無須純化即可進行下一步反應。步驟31-節基-4-[4-(2，6-二氯-千氧基)-苯胺]-5-氧代-2，5-二氬-l^-吡咯-3-羧酸乙酯將7.2mmol4-(2，6-二氯-爺氧基)-苯胺和7.2mmoll-爺基-4-羥基-5-氧代-2，5-二氫-1^吡咯-3-羧酸乙酯(實施例1步驟3產物)溶于10mL水醋酸中，攪拌，加熱回流4h。冷卻，將反應液小心滴入NaHC03飽和水溶液中，乙酸乙酯提取，水洗，無水Na2S0,干燥。濃縮，所得粗品經硅膠柱層析純化，得淡黃色固體，mp105-107'C，收率58.6%。力-NMR(CDCl3)5:0.99(t,3H，/=7.0Hz，-CH3)，3.95(m，4H，2-CH2,-OCH2CH3)，4.62(s，2H,1-NCH2)，5.19(s，2H，-CH20)，6.93(d，2H，/=8.9Hz，Ar-H)，7.01(d，2H，/=8.9Hz，Ar-H)，7.26-7.39(m，5H，Ar-H)，7.45(m，1H，Ar-H)，7.55(m,2H，Ar-H)，8.63(s，1H，-NH).步驟41-節基-4-[4-(2，6-二氯-芐氧基)-苯胺]-5-氧代-2，5-二氫-1#-吡咯-3-羧酸將4mmol1-千基-4-[4-(2，6-二氯-爺氧基)-苯胺]-5-氧代-2，5-二氫-1#-吡咯-3-羧酸乙酯溶于51mL四氬咬喃和17mL乙醇中，攪拌下，加入2Qmmo15。/。NaHC03水溶液，加熱回流48h。冷卻，將反應液傾入200mL水中，用2N鹽酸調pH1-2,乙酸乙酯提取，水洗，無水Na2S0,千燥。濃縮，所得粗品用乙酸乙酯重結晶，得類白色固體，dp155。C，收率63.4。/q。!H-NMR(《-DMSO)5:3.93(s，2H，2-CH2)，4.60(s2H，1-NCH2)，5.18(s，2H，-CH20),6.92(d，2H，/=8.9Hz，Ar-H)，7.03(d，2H，/=8.9Hz，Ar-H)，7.25-7.38(m，5H,Ar-H)，7.45(m，1H，Ar-H)，7.56(m，2H，Ar-H)，8.55(s，1H，-NH)，12.35(s，1H，-COOH).ESIMS(m/z):481(M+-1).實施例23.4-[4-(2，6-二氯-卡氧基)-苯胺]-5-氧代-1-(3-三氟曱基-芐基)-2，5-二氫-lv7-吡咯-3-羧酸的制備步驟14-[4-(2，6-二氯-芐氧基)-苯胺]-5-氧代-1-(3-三氟曱基-芐基)-2，5-二氫-l"-吡咯-3-羧酸乙酯按照實施例22步驟3，以1-(3-三氟甲基-千基)-4-羥基-5-氧代-2，5-二氫-1^吡咯-3-羧酸乙酯(實施例8步驟1產物)替代1-千基-4-羥基-5-氧代-2，5-二氫-1F吡咯-3-羧酸乙酯，得白色固體，mp71-73。C，收率53.4%。力-腿(CDCl3)5:1.21(t，3H，/=7.0Hz，-CH3)，3.95(s，2H，2-CH2)，4.16(q，2H，/=7.0Hz，-OCH2CH3)，4.69(s，2H，l-線)，5.25(s，2H，-CH20)，6.97(d，2H，/=8.9Hz，Ar-H)，7.ll(d，2H，/=8.9Hz,Ar-H)，7.22(m，1H，Ar-H)，7.35(d，2H，Ar-H)，7.46-7.57(m，4H，Ar-H)，8.16(s，1H，-NH).步驟24-[4-(2，6-二氯-千氧基)-苯胺]-5-氧代-1-(3-三氟曱基-芐基)-2，5-二氫-IV-吡咯-3-羧酸按照實施例22步驟4，以4-[4-(2，6-二氯-千氧基)-苯胺]-5-氧代-1-(3-三氟曱基-芐基)-2，5-二氫-1F吡咯-3-羧酸乙酯替代1-節基-4-[4-(2，6-二氯-千氧基)-苯胺]-5-氧代-2，5-二氫-1F吡咯-3-羧酸乙酯，得黃色結晶，dpl70。C，收率25.3°/。。'H-腿(《-DMS0)5:3.99(s，2H，2-CH2)，4.70(s，2H，1-NCH2)，5.18(s，2H，-CH20)，6.92(d，2H，/=8.9Hz，Ar-H)，7.07(d，2H，/=8.9Hz,Ar-H)，7.44-7.68(m，7H，Ar-H),8.53(s，1H，-NH)，12.35(s，1H，-C00H).ESIMS(m/z):549(M+-1).實施例24.l-苯并[l，3]二噍茂烷-5-基-曱基-4-[4-(2，6-二氯-千氧基)-苯胺]-5-氧代-2，5-二氫-1#-吡咯-3-羧酸的制備步驟11-苯并[1，3]二噁茂烷-5-基-甲基-4-[4-(2，6-二氯-芐氧基)-苯胺]-5-氧代-2，5-二氫-1#-吡咯-3-羧酸乙酯按照實施利22步驟3,以1-苯并[l，3]二喁茂烷-5-基-曱基-4-羥基-5-氧代-2，5-二氫-1F吡咯-3-羧酸乙酯(實施例14步驟1產物)替代l-芐基-4-羥基-5-氧代-2，5-二氫-l^吡咯-3-羧酸乙酯，得黃色固體，mp101-103°C，收率59.6%。力-NMR(CDC13)S:1.20(t，3H，/=7.0Hz，-CH3)，3.93(s，2H，2-CH2)，4.15(q,2H，/=7.OHz,-OCH2CH3)，4.54(s，2H，l-線)，5.26(s，2H，—CH20)，5.95(s,2H，—0CH20-)，6.75(m，3H，Ar-H)，6.97(d，2H，/=8.9Hz，Ar—H)，7.ll(d，2H，/=8.9Hz，Ar-H)，7.23(m，1H，Ar-H)，7.36(d，2H，Ar-H)，8.12(s，1H，-NH).步驟21-苯并[1，3]二噁茂烷-5-基-甲基-4-[4-(2,6-二氯-芐氧基)-苯胺]-5-氧代-2，5-二氫-1#-吡咯-3-羧酸按照實施利22步驟4，以1-苯并[l，3]二噍茂烷-5-基曱基-4-[4-(2，6-二氯-千氧基)-苯胺]-5-氧代-2，5-二氫-li^吡咯-3-羧酸乙酯替代1-節基-4-[4-(2，6-二氯-芐氧基)-苯胺]-5-氧代-2，5-二氫-l^-吡咯-3-羧酸乙酯，得黃色固體，dp168°C，收率57.4°/。。H-NMR(《-DMSO)5:3.91(s，2H，2-CH2),4.48(s，2H，l-跳)，5.18(s，2H，—CH20)，6.OO(s，2H，—0CH20—)，6.74—6.89(m,3H，Ar-H)，6.92(d，2H，/=8.9Hz，Ar-H)，7.37(d，2H，/=8.9Hz，Ar-H)，7.44(m，1H，Ar—H)，7.55(m，2H,Ar-H)，8.50(s，1H，-NH),12.35(s，1H，-COOH).ESIMS(m/z):525(M+—1).實施例25.l-環己基曱基-4-[4-(2,6-二氯-芐氧基)-苯胺]-5-氧代-2，5-二氫-1#-吡咯-3-羧酸的制備步驟11-環己基甲基-4-[4-(2，6-二氯-千氧基)-苯胺]-5-氧代-2，5-二氫-1^-吡咯-3-羧酸乙酯按照實施利22步驟3，1-環己基曱基-4-羥基-5-氧代-2，5-二氫-1#-吡咯-3-羧酸乙酯(實施例10步驟1產物)替代l-芐基-4-羥基-5-氧代-2，5-二氬-l^"吡咯-3-羧酸乙酯，得白色固體，mp157-159。C，收率46.6%。iH-NMR(CDCh)S:0.94(m，2H，Cyclohexane-H)，L17(m，6H，-CH3,Cyclohexane-H)，1.64(m，6H，Cyclohexane-H)，3.29(d，2H，1-線)，4.05(s,2H，2-CH2)，4.14(q，2H，/=7.OHz，-OCH2CH3)，5.24(s，2H，—CH20)，6.94(d，2H，/=8.9Hz，Ar-H)，7.08(d，2H，/=8.9Hz,Ar-H)，7.22(m，1H，Ar-H)，7.35(d，2H，Ar-H)，8.02(s，1H，-NH).步驟21-環己基甲基-4-[4-(2，6-二氯-千氧基)-苯胺]-5-氧代-2，5-二氫-1^-吡咯-3-羧酸按照實施利22步驟4，以l-環己基曱基-4-[4-(2，6-二氯-節氧基)-苯胺]-5-氧代-2，5-二氫-1#-吡咯-3-羧酸乙酯替代1-節基-4-[4-(2，6-二氯-節氧基)-苯胺]-5-氧代-2，5-二氫-1^吡咯-3-羧酸乙酯，得黃色固體，dp189。C，收率48.8%。力-NMR(《-DMS0)5:0.88(m，2H，Cyclohexane-H)，L16(m，3H，Cyclo-hexane-H)，1.60(m，6H，Cyclohexane-H)，3.22(d，2H，l-跳)，4.02(s,2H，2-CH2)，5.16(s，2H，-CH20)，6.90(d，2H，/=8.9Hz，Ar-H)，6.99(d，2H，風9Hz,Ar-H)，7.44(m，1H，Ar-H)，7.55(m，2H，Ar-H),8.45(s，1H，-NH)，12.32(s，1H，-COOH).ESIMS(m/z):487(M+-1).實施例26.4-[4-(2，6-二氯-千氧基)-苯胺]-l-辛基-5-氧代-2，5-二氫-1#-吡咯-3-羧酸的制備步驟14-[4-(2，6-二氯-爺氧基)-苯胺]-l-辛基-5-氧代-2，5-二氫-1#-吡咯-3-羧酸乙酯按照實施利22步驟3，以4-(2,6-二氯-芐氧基)-苯胺和1-辛基-4-羥基-5-氧代-2，5-二氫-1#-吡咯-3-羧酸乙酯(實施例3步驟1產物)替代l-芐基-4-羥基-5-氧代-2，5-二氫-1F吡咯-3-羧酸乙酯，得類白色固體，mp68-70。C，收率47.5°/。。'H-NMR(CDC13)S:0.85(t，3H，-CH3)，1.19-1.29(m，13H,-5CH2CH3，-OCH2CH3),1.57(m，2H，-CH2)，3.44(t，2H，1-NCH2),4'03(s，2H，2-CH2)，4.15(q，2H，/=7.2Hz，—OCH2CH3)，5.24(s，2H，—CH20)，6.94(d，2H，/=8.9Hz，Ar-H)，7.08(d2H，/=8.9Hz，Ar-H)，7.26(m，1H，Ar-H)，7.35(d，2H，Ar-H)，8.01(s1H，-NH).步驟24-[4-(2，6-二氯-千氧基)-苯胺]-1-辛基-5-氧代-2，5-二氫-1#-吡咯-3-羧酸按照實施利22步驟4，以4-[4-(2,6-二氯-千氧基)-苯胺]-1-辛基-5-氧代-2，5-二氫-1^吡咯-3-羧酸乙酯替代1-爺基-4-[4-(2，6-二氯-芐氧基)-苯胺]-5-氧代-2，5-二氫-l"-吡咯-3-羧酸乙酯，得淡黃色固體，dp146。C，收率52.8%。'H-NMR(忒-DMSO)5:0.83(t，3H，-CH3)，1.25(m，IOH，-5CH2)，1.54(m，2H，-CH2)，3.35(t，2H，1-NCH2)4.02(s，2H，2—CH2)，5.18(s，2H，—CH20)，6.90(d，2H，/=8.9Hz，Ar-H)，6.99(d，2H，/=8.9Hz，Ar-H)，7.44(m，1H，Ar-H)，7.55(d，2H，Ar-H)，8.45(s,1H，Ar-H)，12.33(s,1H，-COOH).ESIMS(m/z):503(M+-1).本發明化合物的生物活性可用如下方法評價實施例27將枯草分枝桿菌傳代于125駱文氏雞蛋斜面培養基上，培養4-5天。取少許菌林接種于液體培養基(含0.5%蛋白胨、0.3%牛肉骨、2.0%甘油，pH值為7.0-7.2)中，于37。C，220rpm震搖24h，于酶聯儀上測定600nm波長的光密度值(OD飾J，至OD一為0.5-0.6。接種1.0%菌液于檢定培養基(含0.5%蛋白胨、0.3%酵母骨、1.2%瓊脂，pH值為7.0-7.4)中，鋪平板，待平板凝固后，于間隔距離大于3.Ocm加直徑為O.7cm的藥片，藥片含濃度為0,5mM的待篩選化合物IOOmL，同時，設0.5mM陽性化合物1-(6-氯-3，4-亞曱二氧基千基)-2-羧基-5-(2，6-二氯千氧基)叼|味(DainesRA，PendrakI，ShamK，etal.FirstX-raycocrystalctructureofabacterialFabHcondensingenzymeandasmallmoleculeinhibitorachievedusingrationaldesignandhomologymodeling[J].JMedChem，2003,46:58.)、0.1mM異煙肼和空白溶劑DMS0對照。于37。C培養48h后，觀察抑菌圏，測量各化合物抑菌圏直徑，求5次平均試驗結果。試驗結果列于表1。表1化合物對草分枝桿菌的抑制作用<table>tableseeoriginaldocumentpage41</column></row><table>權利要求1.通式I的化合物、其所有可能的異構體或其可藥用的鹽或水合物id="icf0001"file="A2006101147930002C1.gif"wi="77"he="47"top="47"left="66"img-content="drawing"img-format="tif"orientation="portrait"inline="no"/>其中Q為CH2O或NH；R1為芳基；R2為芳基，C3-10烷基或C4-8環烷基。其中“芳基”是指苯基，或被羥基、鹵素、硝基、CF3、亞甲二氧基、C1-6烷基、C1-6烷氧基取代基一或多取代的苯基。2.權利要求1的化合物，其選自l-芐基-4-[4-(2，6-二氯-芐氧基)-芐氧基]-5-氧代-2，5-二氫吡咯-3-羧酸；4-[4-(2，6-二氯-芐氧基)-芐氧基]-l-庚基-5-氧代-2，5-二氫-1H-吡各-3-羧酸；4-[4-(2,6-二氯-芐氧基)-芐氧基]-l-辛基-5-氧代-2，5-二氫-1H-吡咯-3-羧酸；4-[4-(2,6-二氯-千氧基)-千氧基]-l-己基-5-氧代-2，5-二氫-IH-吡咯-3-羧酸；4-[4-(2，6-二氯-千氧基)-千氧基]-l-呋喃-2-基曱基-5-氧代-2，5-二氬-1H-吡咯-3-羧酸；1-(2-氯-芐基)-4-[4-(2，6-二氯-芐氧基)-芐氧基]-5-氧代-2，5-二氫-吡咯-3-羧酸；l-(3-氯-爺基)-4-[4-(2，6-二氯-爺氧基)-爺氧基]-5-氧代-2，5-二氫-1#-吡咯-3-羧酸；1-(3-三氟甲基-千基)-4-[4-(2，6-二氯-芐氧基)-節氧基]-5-氧代-2，5-二氫-吡咯-3-羧酸；1-(4-氯-千基)-4-[4-(2，6-二氯-芐氧基)-千氧基]-5-氧代-2，5-二氫-1#-吡咯-3-羧酸；1-環己基曱基-4-[4-(2，6-二氯-芐氧基)-芐氧基]-5-氧代-2，5-二氫-1#-吡咯-3-羧酸；l-苯并[1，3]二噍茂烷-5-基曱基-4-[4-(2，6-二氯-千氧基)-千氧基]-5-氧代-2，5-二氫-IV-吡咯-3-羧酸；l-芐基-4-[4-(3，5-二氟-芐氧基)-節氧基]-5-氧代-2，5-二氫吡咯-3-羧酸；l-(3-氯-千基)-4-[4-(3，5-二氟-千氧基)-千氧基]-5-氧代-2，5-二氫-1#-吡咯-3-羧酸；l-苯并[1，3]二噍茂烷-5-基曱基-4-[4-(3，5-二氟-芐氧基)-芐氧基]-5-氧代-2，5-二氫-吡咯-3-羧酸；4-[4-(3，5-二氟-爺氧基)-千氧基]-1-庚基-5-氧代-2,5-二氫-1#-吡咯-3-羧酸；1-(2-氯-千基)-4-[4-(3，5-二氟-爺氧基)-千氧基]-5-氧代-2，5-二氫-1#-吡咯-3-羧酸；l-環己基甲基-4-[4-(3，5-二氟-芐氧基)-芐氧基]-5-氧代-2，5-二氫-1#-吡咯-3-羧酸；4-[4-(3，5-二氟-千氧基)-千氧基]-1-辛基-5-氧代-2，5-二氫吡咯-3-羧酸；1-(3-三氟曱基-千基)-4-[4-(3，5-二氟-節氧基)-千氧基]-5-氧代-2，5-二氫-lv7-吡咯-3-羧酸；4-[4-(3，5-二氟-千氧基)-千氧基]-1-吹喃-2-基甲基-5-氧代-2，5-二氫-1#-吡咯-3-羧酸；1-(4-氯-芐基)-4-[4-(3，5-二氟-芐氧基)-芐氧基]-5-氧代-2，5-二氫-1#-吡咯-3-羧酸；l-節基-4-[4-(2，6-二氯-千氧基)-苯胺]-5-氧代-2，5-二氫吡咯-3-羧酸；4-[4-(2，6-二氯-芐氧基)-苯胺]-5-氧代-l-(3-三氟甲基-芐基)-2，5-二氫吡咯-3-羧酸；1-苯并[l，3]二噁茂烷-5-基-曱基-4-[4-(2，6-二氯-節氧基)-苯胺]-5-氧代-2，5-二氫吡咯-3-羧酸；1-環己基曱基-4-[4-(2，6-二氯-芐氧基)-苯胺]-5-氧代-2，5-二氫吡咯-3-羧酸；和4-[4-(2，6-二氯-芐氧基)-苯胺]-1-辛基-5-氧代-2，5-二氫吡咯-3-羧酸；或其可藥用鹽或水合物。3.權利要求l通式(I)化合物的制備方法，對于其中Q為凹20的式(I)化合物，該方法包括以下步驟(1)以其中R,如權利要求1通式I所定義、X為卣素的式R,CHJ千基卣和對羥基苯曱醛為原料，在-5-0。C下于氫化鈉/DMF中處理并攪拌0.5小時；然后用氫化物還原劑如硼氫化鈉在溶劑如甲醇中還原方案所得產物；(2)在惰性氣體如氮氣保護下，使其中R2如權利要求1通式I所定義的式R2CHJ伯胺和丙烯酸乙酯于室溫攪拌下發生加成反應，然后與草酸二乙酯在乙醇鈉-乙醇堿性體系中于回流溫度下發生縮合反應，再使所的產物經歷酸性水解；(3)利用催化劑如三苯基磷和偶氮二羧酸二乙酯使步驟(l)和步驟(2)產物在溶劑如THF中進行縮合并脫去1分子水，并使之與堿如氬氧化鈉在溶劑如曱醇中皂化，得到其中Q為CH20、Id和R:如權利要求l所定義的通式I化合物；或者，對于其中Q為NH的式(I)化合物，該方法包括以下步驟(1)在回流溫度下，使2，6-二氯溴節和對硝基苯甲酪在乙醇鈉-乙醇堿性體系中反應，然后，用還原劑如氯化亞錫在溶劑如乙醇中還原所得產物；(2)在惰性氣體如氮氣保護下，使其中R,如權利要求1通式I所定義的式R2CHJ伯胺和丙烯酸乙酯于室溫攪拌下發生加成反應，然后與草酸二乙酯在乙醇鈉-乙醇堿性體系中于回流溫度下發生縮合反應，再使所得產物經歷酸性水解；(3)利用催化劑如醋酸使步驟(1)和步驟(2)得到的產物縮合并脫去l分子水，再使之與堿如碳酸氫鈉在溶劑如THF和乙醇中皂化，得到其中其中Q為NH、L和1如權利要求1所定義的通式(I)化合物。4.藥物組合物，它包含根據權利要求1的通式I化合物、或其所有可能的異構體或可藥用鹽或水合物，以及至少一種可藥用載體或賦形劑。5.權利要求1的通式I化合物用于制備治療脂肪酸合成酶抑制劑的用途。6.權利要求1的通式I化合物用于制備治療細菌感染的藥物的用途。7.治療細菌感染的方法，該方法包括給予有此需要的患者治療有效量的權利要求1的式(I)化合物。全文摘要本發明涉及具有抑制脂肪酸合成酶FabH作用的通式I化合物及其可藥用鹽或水合物，通式I中各取代基團的定義如說明書所述；本發明還涉及通式I化合物的制備方法；包含通式I化合物或其可藥用鹽或水合物的藥物組合物；以及所述化合物用于制備脂肪酸合成酶抑制劑的用途。所述化合物可用于治療細菌感染。文檔編號C07D207/38GK101190894SQ20061011479公開日2008年6月4日申請日期2006年11月23日優先權日2006年11月23日發明者紅于,張學輝,松李,王莉莉,肖軍海,鄭志兵,武鐘申請人:中國人民解放軍軍事醫學科學院毒物藥物研究所