專利名稱：制備含有膽汁酸的澄清水溶液劑型的制作方法
背景技術：
膽汁酸鹽是衍生自膽固醇的有機酸、它們是天然離子型去污劑、在脂質的吸收、轉運和分泌中起關鍵作用。在膽汁酸化學中、膽汁酸鹽的甾核具有與所有全氫化甾體化合物共同的氫化環戊并菲核。膽汁酸的區別特征包括飽和19碳甾核、5-位上的β氫、末端為羧酸的飽和支鏈5碳側鏈、及3-位上的α羥基。在大多數天然膽汁酸中存在的唯一取代基是羥基。在大多數哺乳動物中、該羥基位于3、6、7或12位。
一般的膽汁酸主要在甾醇環上羥基的數目核定向方面有所不同。術語初級膽汁酸是指由肝臟重新合成的膽汁酸。在人體中、初級膽汁酸包括膽酸(3α、7α、12α-三羥基-5β-膽烷酸)(“CA”)和鵝脫氧膽酸(3α、7α-二羥基-5β-膽烷酸)(“CDCA”)。腸內細菌使這些膽汁酸脫羥基會生成疏水性更強的次級膽汁酸、脫氧膽酸(3α、12α-二羥基-5β-膽烷酸)(“DCA”)和石膽酸(3α-羥基-5β-膽烷酸)(“LCA”)。這四種膽汁酸CA、CDCA、DCA、LCA通常占人體中膽汁酸鹽匯集物的99％以上。已被肝臟代謝過的次級膽汁酸有時稱為叔膽汁酸。
酮基膽汁酸是由于膽汁酸羥基、尤其是7-羥基被結腸菌氧化而在人體內繼發生成的。然而、酮基膽汁酸被肝臟迅速還原成相應的α或β-羥基膽汁酸。
例如、CDCA的相應酮基膽汁酸是7-酮基石膽酸、具有相應β-羥基膽汁酸的其一個還原產物是烏索脫氧膽酸(3α、7β-二羥基-5β-膽烷酸)(“UDCA”)、這是一種叔膽汁酸。
UDCA是熊膽汁的主要主分、其作為治療和預防多種類型肝炎疾病的主要藥物已經使用了70多年。其醫藥應用包括溶解射線可透過的膽結石、治療膽囊運動障礙、原發性膽汁性肝硬變、原發性硬變性Choplangitis、慢性肝炎和丙型肝炎。在其他哺乳動物中、包含6β-羥基、在大鼠和小鼠中發現的膽汁酸稱為鼠膽酸(Muricholicacid)、豬生成的6β-羥基膽汁酸稱為豬膽酸和豬脫氧膽酸。水生哺乳動物的23-羥基膽汁酸稱為Phocecholic和Phocedeoxycholicacids。
一般來說99％以上的分泌到人膽汁中的天然膽汁酸鹽是共軛的。這種共軛物是其中另一有機取代基(例如甘氨酸、牛磺酸、葡萄糖醛酸酯、硫酸酯、或其他取代基(很少見))通過酯、醚、酰胺鍵連接到側鏈羧酸或其中一個環羥基上的膽汁酸。因此、甘氨酸或牛磺酸取代基的酸性決定了具有甘氨酸或牛磺酸的共軛膽汁酸的離子化特性。
游離、未共軛膽汁酸單體的pKa值約為5.0。然而、與甘氨酸共軛的膽汁酸的pKa值平均為3.9、與牛磺酸共軛的膽汁酸的pKa值不到1.0。因此、共軛的影響是減小了膽汁酸的pKa、從而使得大部分膽汁酸在任意給定的pH下被離子化。因為離子化鹽形式的水溶性比質子化酸形式強、所以共軛增強了在低pH的溶解度。在pH6.5-7游離膽汁酸鹽從水溶液中沉淀出來。相反、與甘氨酸共軛的膽汁酸僅在低于5的pH下發生沉淀。與牛磺酸共軛的膽汁酸在非常強的酸性條件下(pH低于1)仍能保持在水溶液中。然而、在胃的pH范圍下、一些膽汁酸如UDCA和CDCA不再溶解。
膽汁酸的側鏈與甘氨酸或牛磺酸的共軛對全離子化膽汁酸的疏水性影響很小。疏水性更強的膽汁酸對磷脂和膽固醇的溶解能力更大、因此是更好的去污劑。疏水性更強的膽汁酸鹽在體內合體外還破壞不同膜。
天然膽汁酸鹽匯集物始終含有多種膽汁酸鹽。兩種或更多種具有不同疏水性的膽汁酸鹽的混合物可表現出具有中間疏水性的單一膽汁酸鹽的性質。結果使得具有不同疏水性的兩種膽汁酸的混合物的去污特性和毒性經常在各組分的中間。由其兩親特性所致膽汁酸的生物功能和生物特性如下1.烏索脫氧膽酸作為免疫調節劑有用。2.烏索脫氧膽酸通過調節粒線體跨細胞膜電位差和反應性含氧物種的產生來抑制脫氧膽酸所誘致的凋零。3.烏索脫氧膽酸可抑制人的腸上皮細胞和體內一氧化氮合成酵素(NOS)的誘導。4.烏索脫氧膽酸的親水性可為壞死發炎性肝炎賦予細胞保護。5.烏索脫氧膽酸可顯著改善轉氨酶和慢性肝炎的肝損傷膽汁郁滯酶指數。6.膽汁酸實質上可以抑制的H.pylori生長。7.烏索脫氧膽酸是膽汁酸中最有力的胃蛋白酶抑制劑。8.高水準的膽汁酸可以顯著地抑制C型肝炎病毒的增殖。9.烏索脫氧膽酸具有細胞膜穩定特性。10.烏索脫氧膽酸具有減輕酒精性脂肪肝的作用。11.烏索脫氧膽酸對系統的血管床具有血舒張作用、但不會改變肺內血管功能或心臟功能。12.由膽固醇合成膽汁酸是從體內消除膽固醇的兩個途徑之一。13.膽汁流動是由于膽汁酸鹽通過肝臟的流動所致。膽汁形成是溶解和排泄有機化合物例如膽紅素、內源性代謝物例如甾體激素的Emphipathic衍生物、以及多種藥物和其他外來生物的重要途徑。14.分泌到膽汁中的膽汁酸鹽與分泌的其他膽汁脂質、即磷脂酰膽堿(卵磷脂)和膽固醇偶合。偶合有卵磷脂膽固醇的膽汁酸鹽的排出給肝膽固醇的消除提供了重要的途徑。15.膽汁酸鹽與卵磷脂在膽汁中以混合微團和囊泡的形式溶解膽固醇。膽汁中膽汁酸鹽不足和所致的膽固醇溶解度下降可能在膽固醇性膽結石的發病機理中起重要作用。16.據信膽汁酸是調節膽固醇合成的因子。目前不能肯定膽汁酸是通過直接作用于羥甲戊二酸單酰輔酶A(HMG-CoA)還原酶調節膽固醇合成、還是通過調節腸中膽固醇吸收而間接調節膽固醇合成。17.據信腸肝循環中的膽汁酸鹽通過抑制或脫抑制膽固醇7-羥化酶來調節膽汁酸合成、該酶是膽汁酸生物合成路徑中的速度限制酶。18.膽汁酸可在肝脂蛋白受體(apo B.E.)的調節中起作用、并由此調節肝臟攝取脂蛋白膽固醇的速度。19.在腸中、混合微團形式的膽汁酸鹽參與膽固醇、脂溶性維生素和其他脂質的閥內Intraliminal溶解、轉運和吸收。20.膽汁酸鹽可參與鈣和鐵從腸腔到刷狀緣的轉運。
最近關于天然膽汁酸作為輔料和/或載體的特征和生物功能的藥物遞送研究已經集中在用作把藥物遞送到腸道和肝臟的新藥物遞送系統的膽汁酸衍生物和類似物以及膽汁酸本身。這些系統利用活性運輸機制以通過口服給藥或膽囊施用把目的藥物分子遞送到特定靶組織中。因此、如果膽汁酸或膽汁酸衍生物能迅速且高效地被肝臟吸收、并從而進行腸肝循環、則可預見到包括下述應用在內的許多潛在治療應用改善有內在生物活性、但是吸收不佳的親水性和疏水性藥物的口服吸收；將藥物定向遞送到肝臟位點、以自害病肝臟中帶來高效治療濃度、并適用使體內其他部位的一般毒性反應減至最小；膽囊造影劑和膽固醇性膽結石溶解促進劑的膽囊位點遞送系統。例如、1985年、Gordon & Moses博士等人證實了當與常見膽汁酸鹽例如DCA、UDCA、CDCA、CA、TUDCA、TCDCA等作為鼻用噴霧劑施用時、人體鼻粘膜能吸收治療有效量的的胰島素、參見Moses、Alan C.等人《Diabetes》vol.32(1983年11月)1040-1047；Gordon、G.S.等人、Proc.Nat’1Acad.Sci.USA、vol.82(1985年11月)7419-7423。在他們的實驗中、膽汁酸使血清胰島素濃度顯著提高、并且血液葡萄糖濃度下降了大約50％。然而、該含有膽汁酸(鹽)的革命性鼻用噴霧溶液劑型不能作為輔劑得到進一步發展和商品化、這是由于在7.4-7.8的pH水平下膽汁酸鹽會沉淀以及胰島素不穩定、該鼻用噴霧容易必須在臨用前即刻制備。此外、正如該公開文獻所指出的一樣、烏索脫氧膽酸由于在7.4-7.8的pH水平下不溶解而不能用作輔劑。
因此、膽汁酸鹽和胰島素表現為物理和化學不相容性。市售胰島素注射溶的pH為2.5-3.5(對于酸化劑型)和7.00-7.4(對于中性劑型)。由傳統技術制成的膽汁酸鹽劑型未能克服這些pH水平的膽汁鹽沉淀和7.4以上時的胰島素不穩定的問題。因此、目前在商業上沒有可使用的含有膽汁酸(鹽)的任意胰島素制劑。
肝素---最有效的抗凝劑被廣泛用于血栓栓塞的治療和預防當中。然而、肝素治療由于其僅能通過注射給藥而通常局限在住院患者上。已經嘗試過的替代途徑是肺內噴霧、栓劑、和灌腸劑。根據眾多出版物、為了促進穿過胃腸粘膜的肝素吸收、制劑應當是酸性制劑。根據Ziv博士和Eldor博士等人、只有在含有膽酸鈉或脫氧膽酸鈉的溶液中施用時肝素才能通過嚙齒動物和靈長目動物直腸粘膜被吸收。參見Ziy E.等人、《生化藥物學》(BiochemicalPharmacology)，vol.32，No.5，pp.773-776(1983)。然而肝素僅在酸性條件下穩定。膽汁酸在酸性條件下溶解性特別不好。因此、由于它們的不配伍性、目前沒有含肝素的市售劑型。
涉及膽汁酸的藥物遞送系統可提供肝臟特異性藥物靶向遞送、這是藥物開發的重要方向、因為治療肝病的標準藥物學方法已經遭遇到了下述問題沒有將活性劑充分遞送到肝細胞內、及對其他器官的非特異性毒性。例如、在肝臟纖維變性的治療中、為了防止在肝外組織中出現非特異性和不利的副作用、對于膠原合成抑制劑、藥物的肝臟特異性遞送是必需的。此外、為了治療膽汁系統的癌癥、必須在肝臟和膽汁系統中達到高藥物水平、同時在肝外組織中希望藥物濃度很低以使對正常非腫瘤細胞的細胞抑制毒性作用降至最小。Kramer博士、Wess博士等人證實、由藥物與修飾的膽汁酸分子的共價鍵合所形成的雜交分子雜交分子被肝臟和回腸中的Na依賴性膽汁酸攝取系統識別。參見U.S.Patent No.5,641,767。即使如上所述膽汁鹽及其衍生物起著把藥物特異性遞送到肝臟中的穿梭子的作用、對于開發用作載體的膽汁酸或膽汁酸鹽衍生物也有很多風險、這是因為通過藥物與膽汁酸共價鍵合所形成的新膽汁酸或膽汁酸鹽衍生物必須進行試驗來確定其藥理學、毒性和臨床有效性。因此、與開發新的膽汁酸衍生物相比、開發其中藥物可與膽汁酸或膽汁酸鹽一起從腸中含有過量膽汁酸的部位被吸收的制劑要容易得多和有價值得多、這是因為其需要較少試驗。
盡管基于膽汁酸的上述生物特征和功能、膽汁酸作為治療活性劑和載體和/或輔劑有著非常有價值得治療活性和歷史悠久的醫藥應用、但是市售膽汁酸給藥制劑局限在含有在片劑、膠囊和懸浮液中的固體形式膽汁酸得藥物制劑上、這是因為在大約1-8的pH下膽汁酸不溶于含水介質、并且其具有非常苦的味道和持續數小時的同樣苦的余味。烏索脫氧膽酸、鵝脫氧膽酸和石膽酸幾乎不溶于水；脫氧膽酸和膽酸的溶解度分別為0.24g/L和0.2g/L。牛磺烏索脫氧膽酸、牛磺鵝脫氧膽酸和牛磺膽酸不溶于鹽酸。由于pH控制和維持問題、可使用的為數不多的幾種劑型是不穩定的。此外、如《歐洲臨床觀察雜志》(European Journal of Clinical Investigation)(1985)15、171-178所述、據表明有一些市售膽汁酸劑型具有不充分的生物利用度。膽汁酸、尤其是烏索脫氧膽酸在禁食個體的胃-十二指腸空腸內含物中的溶解度不佳。回收到21％-50％固體形式的吞咽劑量、這是由于固體烏索脫氧膽酸在胃腸道中非常緩慢的溶解過程具有不可預知的變異所致。膽汁酸、尤其是烏索脫氧膽酸、脫氧膽酸、鵝脫氧膽酸、膽酸、豬脫氧膽酸、7-酮基石膽酸、牛磺烏索脫氧膽酸、和牛磺鵝脫氧膽酸等特別不溶于胃液和鹽酸。然而、隨著腸中pH的增加、膽汁酸的溶解度非常緩慢且不完全地增加、最終膽汁酸在8-9.5的pH下變得可溶。
為了克服由于膽汁酸的不完全和緩慢溶解所致的在腸中緩慢以及無效的吸收、已經制備了多種新開發的藥物制劑、例如含有通常呈強堿性的水溶性固體膽汁酸得延遲釋放劑型。這些新開發的藥物劑型是腸溶-耐胃的。這些腸溶-耐胃劑型在胃中胃液內保持完整、但是當它們到達小腸后立即在有限時間內在靶定區域釋放出制劑得強堿性固體膽汁酸鹽。
如U.S.Patent No.5,380,533、這些劑型當然表現出比目前市售劑型要好的生物利用度。然而、制備可以通過在有限的時間內在預定區域崩解、溶解和擴散來釋放治療活性組分的精確延遲釋放劑型極端困難和非常昂貴。根據U.S.Patent No.5,302,398、膽汁酸、特別是烏索脫氧膽酸的耐胃-腸溶劑型在人體中的吸收試驗表明、與在目前市售的劑型中施用相同劑量相比、其吸收提高了大約40％。與市售制劑相比、其最大血液濃度平均提高了3倍、并且更快地到達了最大血液濃度。施用給患者后、任何膽汁酸劑型都必須能以已知和不變的方式釋放膽汁酸。釋放的速度和程度都很重要、并且應當可以再現。理想的情況是、釋放程度應當達到100％、同時釋放速度應當反映出所期望的劑型特性。
與配制成片劑、膠囊劑、或懸浮劑的相同藥物相比、藥物的溶液劑型表現出顯著改善的吸收速度和程度、這是眾所周知的事實。這是因為溶液劑型是兩種或更多種物質的化學和物理同質溶液。此外、可在任意pH條件下保持溶液體系不被破壞的特定設計的溶液劑型易于在預定區域擴散以立即和完全吸收、而片劑、膠囊劑或延遲釋放制劑始終必須在有限時間內在預定區域經受崩解、溶解和擴散。由于具有同pH有關的不穩定性的延遲釋放或即釋劑型是通過崩解、溶解和擴散進行釋放、膽汁酸的釋放速度和程度有不可預知的變異、這導致其吸收緩慢和低生物利用率。
胃的內腔表面覆以厚層保護粘膜。該膠性粘膜從腔室到上膜保持一定的pH梯度、并被認為對細胞保護作用由一定的貢獻。H.pylori感染出現在粘液內胃粘膜內腔表面、上皮、及胃Pints上。細菌性酵素被認為降解糖蛋白網并將聚合物分解為單體(小單元)、從而粘液不再以膠粘狀存在。此外、隨著粘蛋白產生的減少、粘膜會變得容易受酸的腐蝕作用。這種狀態會導致胃炎和消化性潰瘍。
鉍化合物在胃-十二指腸障礙的治療方面、特別是在消滅被認為與病因有關的Helicobacterpylor細菌方面越來越受到人們的關注。已經使用過多種鉍的口服制劑。不同的制劑在臨床效能和藥物動力學方面表現出不同。所使用的無機鹽有次硝酸鹽、次碳酸鹽、次沒食子鹽、酒石酸鹽、枸櫞酸鹽、和亞柳酸(水楊酸)鹽。市售制劑一般不需要醫師的處方便可買到、并常常另外含有鉍鹽。市售制劑在胃和十二指腸潰瘍癥的治療中均取得了成功。這些制劑被證實胃和十二指腸潰瘍癥的治療中具有同組胺H2拮抗劑相當的效能、并在停止治療后表現出較低的復發率。用鉍制劑最初治療后的較低的復發率是基于其H.pylori的消滅和與對這種有機體感染相關的胃十二指腸疾病的緩解能力。如果并用如膽汁酸的抗生素或殺菌劑(局部遞送)、對H.pylori的長期消滅會有更好的效果。
多種抗生素和殺菌劑在體外對H.pylori具有很好的活性。然而、在臨床研究中作為單一用劑使用時在消滅這種有機體方面沒有得到成功。治療失敗和復發是共同的特點。體外和臨床研究結果的這種不一致性的理由沒有得到糾明。其可能的原因是化合物透過胃粘液不良、在酸性pH條件下被破壞、在酸性介質下中不溶性、及這些因素的復合作用結果。結果、為了消滅H.pylori、每天需要大劑量的抗菌劑。這種治療過程的效能、隨著伴隨痢疾、惡性、作嘔、和腸內正常細菌叢的破壞等反作用、由于患者沒有遵隨而受到了阻礙。
不完全消滅的另外一個原因可能是抗生劑在胃中的停留時間過于短、致使不能在H.pylori所存在的胃粘膜層或上皮細胞表面達到有效的抗菌濃度。因此消滅h.pylori可通過改善抗生劑的遞送以增進局部活性并通過改善吸收以增進系統活性來達到。但尚無有關利用可以延長在胃中的滯留時間以增進局部活性并具有在胃腸道內的高吸收率的劑型的體內消滅的試驗報告。至今最好的結果是結合具有局部活性的非吸收劑、膠態鉍化合物、具有系統活性的良好的吸收劑、阿莫西林(Van Caekemberghe and Breyssens、1987、AntimicrobialAgent and Chemotherapy、pp 1429-1430)所得。不過顯然其對H.pylori感染的治療仍然不是最佳的。
除了殺菌作用之外、一些鉍化合物對H.pylori的粘膜破壞致病機轉具有深度的作用。鉍化合物是有力的非特異性酵素以至劑。通過體外研究得知、這些化合物可以抑制細菌性酵素、包括脂酶、蛋白酶、及由H.pylori合成的配糖(G1ycosidases)。看來對細菌酶的抑制和保持原有的粘彈性膜是與H.pylori相關胃炎和消化性潰瘍治療有關的。
鉍化合物將阻斷H.pylori附于上皮細胞。口服這些化合物后稍后、這些有機體處在胃粘液內部、而非粘液的下面。看來這是由于其沒有粘附于胃上皮細胞的上膜所致。可以看到電子稠密的鉍是沉積于細菌性細胞的表面和內部。不幸的是、由于食物的稀釋作用、市售片劑在pH＜1.1下長時間崩解、及在酸性介質中由于不溶解導致的沉淀、粘液內鉍的濃度常常低于H.pylori的平均抑制濃度。另外由于暴露于鉍化合物的生長抑制濃度的H.pylori可以在幾小時內保持生存、因此鉍被排除后H.pylori還將恢復繼續生長。
膽汁中的抑制因子在為除去沉淀的甘氨酸結合膽汁酸進行的離心分離和接下來的酸化中顯著減少、并通過使用分離劑---消膽胺(Cholestyramine)完全被消除。這些結果同十二指腸球部的酸性環境使抑制性膽酸(或其他抑制性物質)沉淀以使H.pylori可在另外的友好的環境中生長的看法是一致的。D.Y.Graham(Osato et al.、1999、Digestive Diseases and Sciences 44(3)462-464)的逆流性胃炎相關觀察、也許可以引延伸到理解酸的分泌和十二指腸潰瘍之間的關系。患有與高胃酸分泌、快速胃排空、和酸的局部生成有關的十二指腸潰瘍患者的十二指腸球內的低pH不僅會促進胃組織化生還會使有害的甘氨酸結合膽汁酸沉淀、以允許H.pylori的興旺增殖。
發明簡述本發明是關于組合物、其中包含(1)膽汁酸、其衍生物、其鹽、或其與胺的共軛物、(2)水、及(3)足夠量的水溶性淀粉轉化產物、其中膽汁酸和淀粉轉化產物在所選pH范圍內任意pH值下都保持在溶液中。
本發明是進一步關于組合物、其中包含(1)膽汁酸、其衍生物、其鹽、或其與胺的共軛物、(2)水、(3)及充足量的非淀粉多糖類、其中膽汁酸和多糖類在所選pH范圍內任意pH值下都保持在溶液中。
本發明是進一步關于組合物、其中包含(1)膽汁酸、其鹽、或其與胺的共軛物、(2)水、(3)制藥適當量的制藥化合物、和(4)充分量的水溶性淀粉轉化產物或水溶性非淀粉多糖類、其膽汁酸、制藥化合物、和碳水化合物在所選pH范圍內的任何pH下均保持在溶液中。
本發明是進一步關于膽汁酸組合物的溶液劑型。這些溶液的優點包括改善膽汁酸的生物利用率和吸收率。其另外的優點包括改善制藥化合物的生物利用性和吸收性。
本發明一些實施例中提供一種組合物、其中包含(1)膽汁酸、其衍生物、其鹽、或其與胺的共軛物、(2)水、和(3)充分量的碳水化合物、其膽汁酸成分和碳水化合物在所選pH范圍內的任何pH下均保持在溶液中、其中碳水化合物是水溶性淀粉轉化產物和水溶性非淀粉多糖類的組合。在可溶性非淀粉多糖類和高分子量淀粉轉化產物兩種都包含的實施例中、當一起被組合于組合物時其各自的量應足以使膽汁酸組分、高分子量淀粉轉化產物、可溶性非淀粉多糖類、和制藥化合物(如果有)保持在所選pH范圍內的任何pH下。
本發明一些實施例中提供一種結合性治療組合物、這種組合物可以增強對藥物的反應和效能強度。這種組合物允許使用較少的制藥化合物、在不同的部位攻擊綜合癥、對消除病癥有影響、并/或改變制藥化合物的吸收。這樣的組合物可以導致或貢獻藥物減少毒性和/或副作用。
本發明是進一步關于一種組合物、其中包含(1)膽汁酸、其鹽、或其與胺的共軛物、(2)水、(3)水溶性鉍化合物、和(4)充分量的水溶性淀粉轉化產物或水溶性非淀粉多糖類、其中膽汁酸、鉍、和碳水化合物在所選pH范圍內的任何pH下均保持在溶液中。
本發明是進一步關于包含本發明組合物施用的、對人和動物的治療和預防方法。
圖示簡要說明

圖1血清圖-根據實施例II和VI和表4劑型投入制劑后UDCA(四角形)和GUDCA(三角形)血清濃度-時間曲線。
圖2根據實施例III和VI和表4膽汁酸劑型投入制劑后UDCA的血清濃度-時間曲線。
圖3根據實施例IX制備的不含鉍UDCA液體口服劑型給藥后第I組的人體藥物動力學參數平均值(n＝5)圖示圖4根據實施例IX制備的UDCA液體口服劑型給藥后第II組的人體藥物動力學參數平均值(n＝5)圖示圖5A.哥倫比亞培養基培養的H.pylori的投射電子顯微鏡照片圖5B.使用根據實施例IX制備的UDCA和枸櫞酸鉍處理48小時后H.pylori的投射電子顯微鏡照片圖5C.UDCA和枸櫞酸鉍處理72小時后H.pylori的投射電子顯微鏡照片圖6根據實施例III制備的UDCA液體劑型的NMR(核磁共振法)數據、無防腐劑、調味劑、和甜味劑圖7根據實施例III制備的UDCA液體劑型的HPLC液相色譜、無防腐劑、調味劑、和甜味劑圖8標準UDCA的HPLC液相色譜圖9H.pylori培養法圖10H.pylori培養法圖11H.pylori培養法發明詳述本發明是關于水溶液、其中包含(1)一種或更多種可溶性膽汁酸、水溶性膽汁酸衍生物、膽汁酸鹽、或與胺共軛的膽汁酸(統稱″膽汁酸”)、(2)水、及(3)一種或更多種水溶性淀粉轉化產物或水溶性非淀粉多糖類、其量足以形成在預期pH范圍內任意pH值下都不產生沉淀的溶液。在本發明的實施方案中、優先膽汁酸和糖類在pH值約1-10的范圍內不形成沉淀、更優選其在pH值約1-14的范圍內不形成沉淀、最優先其在含水系統所能達到的所有pH值下不形成沉淀。在本發明的一些實施方案中、膽汁酸在酸性條件下以游離膽汁酸形式保持溶解、雖然膽汁酸在酸性條件下通常不溶。在本發明的一些實施方案中、本發明組合物可以用作藥物制劑、該藥物制劑在口、胃和腸中的通暢pH水平下保持溶解。本發明組合物可包含自身具有藥理作用的膽汁酸或其鹽。本發明制劑可在預期pH范圍內溶于本發明組合物的藥物的載體、輔劑或溶解促進劑的作用。在本發明的一些實施方案中、使用一種非膽汁酸藥物、但不是以溶液的形式。
本發明的優點是、在從酸性到堿性的任意pH環境下膽汁酸及其糖類保持溶解而不形成沉淀。這些水溶液系統不產生任何沉淀或顆粒。本發明的進一步的優點是、該水溶液系統在加入強酸或強堿并在50°C的加速儲存條件下在物理外觀例如透明度、顏色或氣味方面沒有表現出任何變化。
在本發明的一些實施方案中、可以通過口服膽汁酸水溶液體系通過胃腸道到達腸內、同時膽汁酸沒有因為暴露于酸性胃液和腸的堿性汁液中而作為固體沉淀出來。被證實在腸中保持完整溶液體系的這些溶解的膽汁酸制劑可有效且完全地被吸收、并從而進入腸肝循環。根據本發明、膽汁酸溶解度不會由于一些膽汁酸的側鏈羧酸是否可被質子化(非電離)、離子化或者是單純的羧酸而受到影響(如沉淀和物理外觀)。
膽汁酸側鏈羧酸的電離化狀態大大影響這些水溶液體系中的膽汁酸的疏水性和親水性。在本發明的一些實施方案中、這種離子化狀態可通過調節pH值而調整、以控制膽汁酸的毒性、吸收、和兩親性。一種或更多的膽汁酸可以被溶解于這種水溶液體系中、可作為治療活性劑、藥物輔劑、藥物載體、或藥物溶解促進劑。這些水溶液體系可制成口服制劑、灌腸劑、洗口劑、含漱劑、鼻用制劑、耳用制劑、注射劑、灌洗劑、局部皮膚用制劑、其他局部用制劑、和美容劑、這些制劑具有所需pH、并沒有長時間后發生沉淀或物理外觀發生改變的缺點。
可溶性膽汁酸是任何類型的水溶性膽汁酸。膽汁酸鹽是膽汁酸的任何水溶性鹽。本發明可溶性膽汁酸衍生物是與相應的未衍生膽汁酸相比溶解性相同或更大的膽汁酸衍生物。膽汁酸衍生物包括但不限于在膽汁酸羥基和羧基上用其他官能團(包括但不限于鹵素和氨基)形成的衍生物。水溶性膽汁酸鹽可通過上述膽汁酸與胺反應來制得、所述胺包括但不限于脂族游離胺例如Trientine、二亞乙基三胺、四亞乙基五胺、和堿性氨基酸例如精氨酸、賴氨酸、烏氨酸、和氨基糖例如D-葡糖胺、N-烷基葡糖胺、和季銨衍生物如膽堿、雜環胺例如哌嗪、N-烷基哌嗪、哌啶、N-烷基哌啶、嗎啉、N-烷基嗎啉、吡咯烷、三乙醇胺、和三甲醇胺。依據本發明、膽汁酸的水溶性金屬鹽、膽汁酸和環糊精及其衍生物之間的包結物、和水溶性O-磺化膽汁酸也屬于水溶性膽汁酸鹽。
水溶性膽汁酸可以包括與鹽酸、乙酸、氨、或精氨酸之一結合的游離膽汁酸形式的含水制劑。
使用于本發明的膽汁酸包括但不限于烏索脫氧膽酸、鵝脫氧膽酸、膽酸、豬脫氧膽酸、脫氧膽酸、7-氧代石膽酸、石膽酸、碘脫氧膽酸、碘膽酸、牛磺烏索脫氧膽酸、牛磺鵝脫氧膽酸、牛磺脫氧膽酸、牛磺石膽酸、葡萄糖烏索脫氧膽酸、牛磺膽酸、甘氨膽酸、它們在甾核上的羥基或羧酸基上的衍生物。
本發明實施例的主要優點是通過遞送膽汁酸溶液、以得到比現有制劑更高的體內膽汁酸水平。因此膽汁酸的治療效能會比現有的劑型更充分地達到。從前的劑型中膽汁酸的溶解不完全、因此只能得到較低的體內膽汁酸水平、并需要比較多的膽汁酸。不過在本發明中、膽汁酸可被完全地溶解、因此即使使用較少的施用劑量也能達到較高的體內膽汁酸水平。
在本發明的一些實施例中、多數膽汁酸是以單一劑型使用的。疏水活性度不同的兩種或更多種膽汁酸的混合物如同具有中間疏水活性度的單一膽汁酸一樣作用。結果、具有不同疏水活性度的膽汁酸混合物的洗凈特性和毒性常常處于個組分的中間水平。
適合使用于本發明的碳水化合物包括水溶性淀粉轉化產物和水溶性非淀粉多糖類。對于本發明、水溶性淀粉轉化產物的定義如下1.它們可在多種pH下通過淀粉的部分或不完全的加水分解得到。2.其例子包含但不限于如下所列麥芽糖糊精、糊精、液體葡萄糖、玉米糖漿固體物(液體葡萄糖干粉)、可溶性淀粉、其中優選麥芽糖糊精或玉米糖漿固體物、最優選玉米糖漿固體物。特別優選的有MALTRINM200玉米糖漿固體物、和MALTRINM700麥芽糖糊精、這兩種都由美國艾奧瓦的GPC、Grain Processing Corporation ofMuscatine生產。在本發明中、所謂“玉米糖漿”包括玉米糖漿和液體葡萄糖。3.如果是聚合的、聚合物至少應該有一個還原端和一個非還原端。聚合物可以是線性的或有分支的。4.分子量在約100mass到106mass以上。高分子量水溶性淀粉轉化產物是指具有105以上的分子量。
在本發明中、水溶性非淀粉多糖類的定義如下1.它們可以在多種pH條件下通過多種加水分解或合成機理得到。2.其例子包括但不限于葡聚糖、瓜爾豆膠、果膠、非消化性可溶性纖維。3.如果是聚合的、聚合物至少應該有一個還原端和一個非還原端。聚合物可以是線性的或有分支的。4.分子量在約100mass到106mass以上、優選的分子量是105mass以上。
高分子量水溶性淀粉轉化產物和/或水溶性非淀粉多糖類在本發明中的用量至少是所選膽汁酸鹽在預期pH范圍內已所需濃度溶解而需要的量。在本發明的實施方案中、作為一種防止膽汁酸從本發明水溶液劑型中沉淀出來的麥芽糖糊精的最小需用量優選為、在100mL水中每0.2g烏索脫氧膽酸是大約5g、每1g烏索脫氧膽酸是大約25g、每2g烏索脫氧膽酸是大約50g。在本發明的實施方案中、麥芽糖糊精的最小需用量優選為、每200mg鵝脫氧膽酸大約是30g、每200mg7-酮基石膽酸大約是12g、每200mg膽酸大約是10g、及每200mg脫氧膽酸大約是50g。在本發明的實施方案中、作為一種防止膽汁酸從本發明水溶液劑型中沉淀出來的液體葡萄糖(市售玉米糖漿)的最小需用量優選為、在100mL水中每500mg烏索脫氧膽酸是大約80g；在200mL水中每500mg烏索脫氧膽酸是大約80g。在本發明的實施方案中、作為一種防止膽汁酸從本發明水溶液劑型中沉淀出來的液體葡萄糖(市售玉米糖漿、如MALTRINM200)干粉的最小需用量優選為、在100mL水中每500mg烏索脫氧膽酸是大約30g；在200mL水中每500mg烏索脫氧膽酸是大約30g。在本發明的實施方案中、作為一種防止膽汁酸從本發明水溶液劑型中沉淀出來的非淀粉多糖類(如果膠、瓜爾豆膠、阿拉伯膠)的最小需用量優選為、在100mL水中每500mg烏索脫氧膽酸是大約50g瓜爾豆膠、在100mL水中每500mg烏索脫氧膽酸是大約80g果膠。高分子量水溶性淀粉轉化產物或水溶性非淀粉多糖類的最小需用量主要取決于在制劑溶液中的膽汁酸絕對量而不是濃度。
在本方案的一些實施方案的制劑可包含環糊精。
在本方案的一些實施方案的制劑還可包含膳食纖維。膳食纖維的例子如下、但不局限于此瓜爾豆膠、果膠、洋車前子、燕麥膠、大豆纖維、燕麥麩、玉米糠、纖維素、和小麥麩。
在本方案的一些實施方案的制劑還可包含乳化劑。出于本發明的目的、術語″乳化劑”包含乳化劑和懸浮劑的意思。乳化劑的例子如下所示、但不局限于此瓜爾豆膠、果膠、阿拉伯膠、卡拉膠、羧甲基纖維素鈉、羥甲基纖維素、羥丙基纖維素、甲基纖維素、聚乙烯醇、聚維酮、黃蓍膠、黃原膠、及山梨醇酯。
依據給藥方法、其中制劑不沉淀出其膽汁酸、淀粉轉化產物、水溶性非淀粉糖類、或其制藥化合物的所選pH范圍可以是含水體系可以達到的任意pH范圍、優選大約pH1-pH14、更優選大約pH1-pH10、更優選足以使藥物制劑從制備到施用再到被身體吸收期間保持溶液狀態的含水體系可達pH范圍的任何子集。
本發明在考察廣泛的制藥化合物的使用。其包括但不限于如下例子激素、激素拮抗劑、止痛劑、解熱劑、抗炎藥物、免疫增強藥物、抗腫瘤(癌)藥物、抗生素、抗炎制劑、仿交感神經作用藥、抗感染藥物、抗腫瘤劑、和麻醉劑。進一步包括但不限于如下例子靶定且作用于胃腸道、肝、心血管系統、和呼吸系統。進一步包括但不限于如下制藥化合物的例子胰島素、肝素、降鈣素、氨芐西林、奧曲肽、昔多芬、骨化三醇、雙氫速變固醇、阿撲嗎啡、育亨賓、氯哌三唑酮、阿昔洛韋、金剛烷胺、金剛乙胺、西多福韋、甲黃酸地拉維定、雙脫氧肌苷、泛昔洛韋、forscarnet sodium，氟尿嘧啶、更昔洛韋鈉、碘苷、干擾素、拉咪夫定、奈韋拉平、噴昔洛韋、利巴韋林、司他夫定、三氟尿苷、鹽酸伐昔洛韋、扎西他濱、齊多夫定、硫酸英地那韋、利托那韋、甲磺酸奈非那韋、甲磺酸沙奎那韋、d-青霉胺、氯喹、羥基氯喹、金硫葡糖、金硫丁二鈉、左旋唑咪金諾芬、DTC(雙乙基雙硫氨基甲酸酯)、異丙肌苷、甲基肌苷單磷酸鹽、胞壁酰二肽、二氮嗪、鹽酸胼屈嗪、米諾克定、雙嘧達莫、鹽酸苯氧丙酚胺、煙酸、煙酸芐丙酚胺、酚妥拉明、甲磺酸多沙唑嗪、鹽酸哌唑嗪、terazocin·HCl、鹽酸可樂定、硝苯地平、嗎多明、胺碘酮、乙酰水楊酸、維拉帕夫、地爾硫、尼索地平、伊拉地平、芐普地爾、硝酸異山梨酯、pentaerythrytol·tetranitrate、硝酸甘油、西咪替丁、法莫替丁、尼扎替丁、雷尼替丁、蘭索拉唑、奧美拉唑、米索前列醇、硫糖鋁、鹽酸甲氧氯普胺、紅霉素、鉍化合物、前列地爾、沙丁胺醇、吡布特里、硫酸特布它林、脈舒妥、氨茶堿、二羥丙茶堿、ephedrine、乙基去甲腎上腺素、乙基異丙腎上腺素、異丙腎上腺素、間羥異丙腎上腺素、n·docromil、oxy triphylline、茶堿、二甲苯芐醇、菲諾特羅、布地奈德、氟尼縮松、倍氯美松雙丙酸酯、氯替卡松丙酸酯、可待因、硫酸可待因、磷酸可待因、氫溴酸右美沙芬、曲安奈德、前列腺素鈉、孟魯司特鈉、扎魯司特、齊魯通、色甘酸鈉、異丙托溴銨、苯甲酸奈多羅米鈉、鹽酸苯海拉明、酒石酸氫可酮、鹽酸美沙酮、硫酸嗎啡、乙酰半胱氨酸、愈創甘油醚、碳酸銨、氯化銨、酒石酸銻鉀、甘油、水合萜品、colfosceril palmitate，阿托伐他汀鈣、西立伐他汀鈉、氟伐他汀鈉、洛伐他汀鈉、普洛伐他汀鈉、和辛伐他汀、picrorrhazia kurrva，穿心蓮內酯、辣木、albizzia lebeck，鴨嘴花、姜黃、苦瓜、吉米尼瑪、阿珍欖仁、印度苦楝、tinosporiacordifolia，甲硝唑、兩性霉素B、克霉唑、氟康唑、碘氯苯快醚、酮康唑、灰黃霉素、依曲康唑、terbinafin·HCl，硝酸益康唑、咪康唑、制霉菌素、硝酸奧昔康唑、硝酸硫康唑、鹽酸西替列嗪、地塞米松、氫化可的松、潑尼松龍、可的松、兒茶素及其衍生物、甘草甜素、甘草酸、倍地米松、ludrocortisone·acetate，氟尼縮松、氟替卡松丙酸酯、甲基波尼松龍、生長抑素、立速普、生糖素、胰島素原、不溶性胰島素、阿卡波糖、氯磺丙脲、格列吡嗪、格列本脲、鹽酸二甲雙胍、瑞格列奈、甲磺丁脲、氨基酸、秋水仙堿、苯磺唑酮、別嘌醇、吡羅昔康、托美汀鈉、吲哚美辛、布洛芬、二氟尼柳、甲滅酸、萘普生、和曲恩汀。
可包含在本發明制劑中的另外的制藥化合物是當加到該制劑時保持可溶解的任何化合物。當制劑中有另外的制藥化合物時，溶液中的膽汁酸可起一些治療活性劑的輔劑、載體、或溶解促進劑的作用，所述治療活性劑包括但不限于胰島素(pH7.4-7.8)，肝素(pH5-7.5)，降鈣素、氨芐西林、金剛烷胺、金剛乙胺、西地那非、硫酸新霉素(pH5-7.5)、阿樸嗎啡、育亨賓、氯哌三唑酮、利巴韋林、紫杉醇及其衍生物、維生素A、和維A酸，這些在酸和/或堿中是可溶的且穩定的，并且可依需要加到本發明的某些濃度膽汁酸的水溶液劑型中。一些治療活性劑，包括但不限于鹽酸二甲雙胍(pH5-7)、鹽酸雷尼替丁、西咪替丁、拉咪夫定、鹽酸西地利嗪(pH4-5)、金剛烷胺、金剛乙胺、西地那非、阿樸嗎啡、育亨賓、氯哌三唑酮、利巴韋林和地塞米松、氫化可的松、潑尼松龍、去炎松、可的松、煙酸、牛磺酸、維生素、天然存在的氨基酸、和兒茶素及其衍生物、甘草提取物及其主要組份如甘草甜素和甘草酸、水溶性鉍化合物(如酒石酸鉍鈉)、并且可按需要加到含有烏索脫氧膽酸的本發明水溶液制劑中。
根據本發明、鉍化合物包含一種鉍離子和螯和劑之間的水溶性反應產物。這種螯和劑的離子包括但不限于枸櫞酸、酒石酸、蘋果酸、乳酸、Eidetic Acid和堿。鉍化合物的例子包括但不限于鉍螯和體的銨鹽、枸櫞酸鉍、沒食子酸鹽、硫酸鉍、次硝酸鉍、亞水楊酸鉍、Tripotassium dicitrato bismuthate、和酒石酸鉍納。
本發明在考察使用pH調節劑。其例子包括但不限于如下所列HCl、H2SO4、HNO3、CH3COOH、枸櫞酸、蘋果酸、酒石酸、乳酸、磷酸、Eidetic Acid和堿。
在本發明的一些實施例中、其制劑可用于治療人和哺乳動物的疾病。本發明在考察胃腸疾病、肝病、膽結石、和高脂血癥的治療。肝病的例子包括但不限于如下所列酒精性肝病和非酒精性肝病。胃腸障礙的例子包括但不限于慢性胃炎、逆流性胃炎、和消化性潰瘍癥。非酒精性肝病的例子包括但不限于原發性膽汁性肝硬變、慢性活動性肝炎、原發性膽汁滯留性肝硬化、脂肪肝。本發明在進一步考察病毒性、細菌性、和真菌性疾病。在本發明的一些實施例中、為了治療Helicobacter pylori感染和/或消滅、使用一種制劑。在本發明的一些實施例中、為了治療和/或消滅C型肝炎病毒感染、流行性感冒A、流行性感冒C、副流行性感冒1、仙臺、德國麻疹、和假性狂犬病病毒使用一種制劑。在本發明的一些實施例中、為了治療急性或慢性炎癥使用一種制劑。炎癥的例子包括但不限于支氣管炎、慢性咽頭炎、慢性扁桃腺炎。在本發明的一些實施例中、為了治療高膽甾醇血使用一種制劑。
在本發明的一些實施例中、制劑劑型將變形為液體、固體、粉末、或片劑。在本發明的一些實施例中、劑型包含糖漿、濃糖漿、糊狀。糖漿的例子包括但不限于麥芽糖糊精溶液、其中麥芽糖糊精的濃度小于1.0kg/L。濃糖漿的例子包括但不限于麥芽糖糊精溶液、其中麥芽糖糊精的濃度在1.0kg/L-1.2kg/L之間。糊狀的例子包括但不限于麥芽糖糊精溶液、其中麥芽糖糊精的濃度大于1.2kg/L。
實施例通過測定在不同pH和溫度水平下包含可溶性膽汁酸、高分子量水溶性淀粉轉化產物、和水的制劑中相關膽汁酸的濃度時間變化來評價本發明制劑的穩定性。根據需要可調整各膽汁酸的保持時間、以允許對綜合實施例即具有多膽汁酸的實施例中對個別膽汁酸進行分析。
用三種不同水溶液體系進行穩定性測試
1.依據實施例I、將膽汁酸和高分子水溶性淀粉轉化產物混合在水溶液中、結果如表1A和1B。
2.依據實施例II、將混合的膽汁酸與高分子水溶性淀粉轉化產品混合在水溶液中、結果如表2。
3.依據實施例IV、將膽汁酸、高分子水溶性淀粉轉化產物和支鏈氨基酸(例如亮氨酸、異亮氨酸、纈氨酸、或其他具有支側鏈的氨基酸)混合在水溶液中、結果如表3A-3F。
這些穩定性測試是用HPLC和光學顯微鏡在不同pH下于正常和加速條件下進行的。制藥化合物測試的加速條件已在(Remington、The Science and Practice of Pharmacy、19th ed.、p.640)中有敘述。所有這些穩定性測試結果都令人滿意、因為通過HPLC測定的膽汁酸濃度在不同pH水平下隨著時間沒有發生明顯改變。因此這些實施例制劑適于制備市售液體劑型。特別是含有膽汁酸的所有溶液制劑在穩定性測試中都表現出優良的結果、在測試期間沒有產生沉淀和任何物理外觀變化。有些制劑在兩年的期間內都保持穩定。
此外、溶液穩定性測試是用水溶液劑型進行的、依據實施例IV、所述水溶液劑型包含水溶性UDCA、支鏈氨基酸(亮氨酸、異亮氨酸、纈氨酸)和麥芽糖糊精的混合物、在所述溶液劑型的典型實施例IV中、作為治療活性劑、輔劑或載體、藥物活性劑、或溶解促進劑的膽汁酸與高分子水溶性淀粉轉化產物或可溶性非淀粉多糖類是溶解在溶液劑型中。根據測試結果、沒有任何變色、透明度改變、及沉淀。此外、在不同的pH下例如在Ph1、3、5、7、9和10于加速條件下或者在(50℃)保溫時、通過PHLC進行測定、結果沒有檢測到任何由于UDCA或支鏈氨基酸變質所生成的雜質。
盡管加入了在鹽酸溶液中是穩定并且溶解的治療和化學活性劑、本發明水溶液劑型在不同pH條件下于加速條件下仍然沒有發生物理或化學上的改變。因此、對于治療活性膽汁酸制劑、和/或其中膽汁酸起藥物輔劑、藥物載體、或藥物溶解促進劑(通過形成膠束)作用的藥物(制藥化合物)遞送制劑來說、這些水溶性體系在不同pH條件下是非常有價值的藥物劑型、沒有穩定性問題發生、包括在酸性條件下的沉淀。
在溶液穩定性測試中、對于每種膽汁酸、都是在下述條件下用HPLC測定相關可溶性膽汁酸的濃度比例為55∶45的0.02M KH2PO4∶乙腈洗脫溶劑、pH為3.01、流速為0.8mL/分鐘、注射體積為20μL、檢測波長為195nm。在表中、3個編號試驗中每一試驗的膽汁酸鹽濃度及其平均值記錄于每行中。百分比是指放置一定時間后與最初濃度相比所得的膽汁酸鹽相對濃度。
實施例I按如下原則制備的溶液劑型經測試在任何測試pH下沒有發生任何沉淀。
可溶性膽汁酸 200mg(游離酸)最小量的麥芽糖糊精對于CDCA約30g；對于UDCA約5g；對于7-酮基石膽酸約12g；對于膽酸約10g；對于脫氧膽酸約50g；對于豬脫氧膽酸約3.5g凈化水 100mL制備溶液有上述一種膽汁酸的100mL水溶液。在室溫、攪拌下將麥芽糖糊精---一種高分子量水溶性淀粉轉化產物---加到所得澄清溶液中。加入凈化水將體積調整到100mL。根據隨時的開發和所有實施例、凈化水為去離子水、去離子蒸餾水、或一般藥物制備等級的水。
根據這些配方、制得了含有不同濃度的某些膽汁酸(或鹽)和其相應最小或更大量的高分子量水溶性淀粉轉化產物(例如麥芽糖糊精、液體葡萄糖、液體葡萄糖干粉(市售固體玉米糖漿)、葡聚糖、糊精、和可溶性淀粉)或可溶性非淀粉多糖類(例如瓜爾豆膠、果膠、阿拉伯膠)的水溶液劑型。
實施例II按如下原則制備下述溶液劑型、它們在任意pH下沒有發生任何沉淀。
可溶性膽酸 200mg(游離酸)、可溶性7-酮基石膽酸 200mg(游離酸)、可溶性鵝脫氧膽酸 200mg(游離酸)、最小量的麥芽糖糊精40g、及凈化水100mL制備溶解有可溶性膽酸、7-酮基石膽酸、可溶性鵝脫氧膽酸的60mL水溶液。在室溫、攪拌下將麥芽糖糊精加到所得澄清水溶液中。加凈化水將體積調整為100mL。
使用該制劑、進行可控制親水性和疏水性控制的不同膽汁酸混合物水溶液的穩定性測試。
表1A顯示、根據實施例I制備的麥芽糖糊精溶液中CA、7-酮基石膽酸、CDCA、及DCA制劑在pH7、50℃溫度下穩定性隨時間變化的測試結果。膽汁酸的濃度用HPLC測定、其對0天的初始濃度的百分率在標有百分率的柱上顯示。
表1B顯示、根據實施例I制備的麥芽糖糊精溶液中CA、7-酮基石膽酸、CDCA、及DCA制劑在pH10、50℃溫度下穩定性隨時間變化的測試結果。
表2顯示、根據實施例II制備的麥芽糖糊精溶液中CA、7-酮基石膽酸、CDCA、及DCA制劑在pH1、50℃溫度下穩定性隨時間變化的測試結果。表1A
CA
KLCA
CDCA
DCA表1B
CA
KLCA
CDCA
DCA表2
CA
KLCA
CDCA實施例III按如下原則制備的溶液劑型經測試在任何測試pH下沒有發生任何沉淀。可溶性UDCA200mg(100mg-2000mg游離堿)最小量的麥芽糖糊精約5g(約1.25g-50g)防腐劑適量調味劑適量甜味劑適量凈化水100mL制備溶解有可溶性UDCA的80mL水溶液、然后在室溫、攪拌下將麥芽糖糊精加到該澄清溶液中。將甜味劑、防腐劑、調味劑以適于藥物制劑的量加到澄清溶液中。加入凈化水使體積總共為100mL。
根據這些配方、制備含有不同濃度烏索脫氧膽酸(或其鹽)和其相應最小量或更大量的水溶性淀粉轉化產物(例如麥芽糖糊精、液體葡萄糖、液體葡萄糖干粉(市售固體玉米糖漿)、葡聚糖、或可溶性淀粉)的水溶液劑型。
圖6中UDCA的NMR(核磁共振譜)顯示、當UDCA處于根據實施例III制備的組成時為絕對游離的UDCA。也就是說、處于UDCA的C-24的羧酸是游離(R-COOH)、并位于C-3和C-7的兩個羥基是游離(R-OH)。
此外、根據實施例III(圖7)制備的組成中UDCA的HPLC圖像同溶解于甲醇中的UDCA的HPLC圖像(圖8)該數據表明沒有UDCA復合物存在。只有游離的UDCA。UDCA標準溶液是在100mL甲醇中溶解100mgUDCA制備。乙腈(51)、水(49)和乙酸(1)的混合液用作流動相。
實施例IV按如下原則制備的溶液劑型經測試在任一所選預期pH下沒有發生任何沉淀。
可溶性UDCA0.2g(1g-2g游離酸)麥芽糖糊精5g(35g-50g)支鏈氨基酸15g(5g-15g游離堿)(如亮氨酸、異亮氨酸、纈氨酸)甜味劑適量調味劑適量凈化水至100mL制備溶解有可溶性UDCA的85mL水溶液、然后將麥芽糖糊精加到該澄清溶液中。在攪拌下加支鏈氨基酸到所得澄清溶液中同時調整pH(4-7)、然后加甜味劑、防腐劑、調味劑。加凈化水使體積總共為100mL。
根據這些配方、制備含有不同濃度烏索脫氧膽酸(或其鹽)和其相應最小量或更大量的麥芽糖糊精、液體葡萄糖、液體葡萄糖干粉(市售玉米糖漿)、或葡聚糖、并且含有不同量支鏈氨基酸(亮氨酸、異亮氨酸、纈氨酸)的水溶液劑型。
表3A-3F顯示根據實施例IV用氨基酸制備制劑的穩定性隨時間變化的測試結果。所有測試均在50℃下進行。與pH值相應的各穩定性測試結果表列為pH1(表3A)、pH3(表3B)、pH5(表3C)、pH7(表3D)、pH9(表3E)、及pH10(表3F)。表3A實施例IV的UDCA溶液在pH1、50℃下的穩定性。
Ile
Leu
Val
Sol
UDCA表3B實施例IV的UDCA溶液在pH3、50℃下的穩定性。
Ile
Leu
Leu
Sol
UDCA表3C實施例IV的UDCA溶液pH5、50℃下的穩定性。
Ile
Leu
Val
Sol
UDCA表3D實施例IV的UDCA溶液在pH7、50℃下的穩定性。
Ile
Leu
Val
Sol
UDCA表3E實施例IV的UDCA溶液在pH9、50℃下的穩定性。
Ile
Leu
Val
Sol
UDCA表3F實施例IV的UDCA溶液在pH10、50℃下的穩定性。
Ile
Leu
Val
Sol
UDCA實施例V按如下原則制備的溶液劑型經測試在任一所選預期pH下沒有發生任何沉淀。該配方基于膽汁酸的藥物應用相關已知數據。
牛磺UDCA7g牛磺CDCA1g牛磺UDCA0.8g牛磺CDCA0.2g牛磺UDCA1g(或3g游離形式)水溶性淀粉轉化產物 250g甜味劑 適量調味劑 適量凈化水至少 2.0L將可溶性UDCA溶于水中、然后加入高分子量水溶性淀粉轉化產物和水。將牛磺UDCA、牛磺CDCA、葡萄糖UDCA、葡萄糖CDCA、甜味劑、和調味加到所得澄清溶液中。加凈化水使總體積為2.0L。
實施例VI依據上述實施例III中描述的方法、制備含有200mg烏索脫氧膽酸(UDCA)的本發明水溶液劑型、并施用給3名具有正常體重的禁食后的健康男子。通過眾所周知的化學方法評價UDCA和葡萄糖UDCA的血液水平。將緩沖的血清用于分離用填充(sep-pak)柱上后、用苯甲酰甲基溴將甲醇洗出液在80℃衍生化45分鐘。這些苯甲酰甲基溴衍生物溶于乙腈中以進行HPLC測定。在給藥后一定時間測定的吸收實驗結果包括以血清濃度-時間曲線下面積表示的總吸收(AUCμg/mLx小時)、已經達到的最大血液濃度(Cmax；μg/mL)、和達到所述最大濃度的時間(Tmax；小時)。這些結果如表4、圖1和圖2所示。
用人體進行的本發明水溶液劑型的藥物動力學實驗測試表明、與用目前已知的任意劑型所獲得的最佳結果相比、AUC、Cmax、Tmax有了相當改善。表4中的最大血液濃度(Cmax)平均為8.43±1.69μg/mL、比報道的使用腸包衣UDCA鈉鹽制劑所獲得的Cmax高至少一倍、比使用常規UDCA片劑所獲得的Cmax高三倍。此外、與該水溶液劑型的UDCA吸收速度緊密相關的峰值濃度時間Tmax為0.25小時、比現有技術中已知的最快Tmax快了至少兩倍。
依據上述實施例VI中描述的方法、制備含有UDCA和GUDCA的制劑、 并口服給藥3名男子、然后測定UDCA和GUDCA的與時間相關血液濃度、并與使用UDCA的不同藥物制劑的結果進行比較、其結果如表4A和表4B所示。
將UDCA的液體制劑口服給藥男子所表現的人體藥物動力學參數如表5所示。表中顯示Cmax。
總之、表4、表5、圖3和圖4表明了本發明實施例的制劑在Cmax和Tmax。方面比傳統制劑優越。本發明實施例溶液體系不會由于胃腸的pH環境受到破壞。使用本發明制劑、可以更有效地使膽汁酸甚至另外的藥物實現治療效能。當水溶液形式的治療活性組分在胃液的酸性和腸汁的不同pH水準的堿性環境不沉淀出固體、該制劑將自然地克服由于崩解、溶解和分散的釋放程度和速度結果所致不期待的生物利用率的不足。表4A將本發明制劑200mg口服給藥3名男子后UDCA和GUDCA的血中濃度。
表4B將UDCA口服給藥后UDCA在人體中藥物動力學參數(M±S.E.)
表5A將含有600mgUDCA的液體溶液每天口服給藥后UDCA在人體中藥物動力學參數(Cmax)
表5B將含有600mgUDCA的糖漿每天口服給藥后UDCA在人體中藥物動力學參數(Cmax)
實施例VII按如下原則制備的溶液劑型經測試在任一所選預期pH下沒有發生任何沉淀。可溶性UDCA 0.2g(0.05g-2g游離酸)液體葡萄糖干粉 20g(3g-120g)(市售玉米糖漿固體)可溶性非淀粉多糖類 0.01g(0.001g-0.05g)(瓜爾豆膠、果膠等)凈化水至 100mL制備溶解有UDCA的水溶液85mL、然后將液體葡萄糖干粉、高分子量水溶性淀粉轉化產物、和可溶性非淀粉多糖類(瓜爾豆膠、果膠等)加到該澄清溶液。加凈化水至總體積成為100mL。
實施例VIII混合溶液實施例VIII、IX、和X的制劑包含硫酸鉍。在這些各實施例中、溶液劑型是通過加進可足以提供指示量的硫酸鉍的硫酸鉍銨鹽制備。
按如下原則制備的溶液劑型在任一所選預期pH范圍內沒有表現出任何沉淀產生。
UDCA5gCDCA5g枸櫞酸鉍5g玉米糖漿固態物260g枸櫞酸 適量凈化水 至 1.0L首先將UDCA和CDCA溶解于1.5mL的1N NaOH溶液中。然后、將硫酸鉍和150mL的水加到該所得澄清溶液。然后按照比例將玉米糖漿固態物在強力攪拌下加到該溶液中。將所得溶液用櫞酸酸滴定至pH4、加凈化水將總體積成為1.0L。
實施例IXUDCA-糖漿(20g UDCA/L)按如下原則制備的溶液劑型在任一所選預期pH范圍內沒有表現出任何沉淀產生。UDCA 20g1N NaOH60mL
麥芽糖糊精 700g枸櫞酸鉍 4g枸櫞酸或乳酸 適量凈化水 至 1.0L首先將UDCA溶解于60mL的1N NaOH溶液中。然后、將硫酸鉍和150mL的水加到該所得澄清溶液。然后按照比例將麥芽糖糊精在強力攪拌下加到該溶液中。將所得溶液用櫞酸酸滴定至pH3.5、加凈化水將總體積成為1.0L。
實施例XUDCA-糖漿(20g UDCA/L)按如下原則制備的溶液劑型在任一所選預期pH范圍內沒有表現出任何沉淀產生。UDCA 20g1N NaOH 60mL玉米糖漿固態物 1,050g枸櫞酸鉍 4g枸櫞酸或乳酸 適量凈化水 至 1.0L首先將UDCA溶解于60mL的1N NaOH溶液中。然后、將硫酸鉍和280mL的水加到該所得澄清溶液。然后按照比例將玉米糖漿固態物1,050g在強力攪拌下加到該溶液中。將所得溶液用枸櫞酸滴定至pH3.5、加凈化水將總體積成為1.0L。
實施例XIUDCA-濃糖漿(30g UDCA/L)按如下原則制備的溶液劑型在任一所選預期pH范圍內沒有表現出任何沉淀產生。UDCA 30g1N NaOH 90mL麥芽糖糊精1,050g枸櫞酸或乳酸 50g凈化水至 1.0L首先將UDCA溶解于90mL的1N NaOH溶液中。然后、將硫酸鉍和250mL的水加到該所得澄清溶液。然后按照比例將麥芽糖糊精1,050g在強力攪拌下加到該溶液中。將所得溶液用枸櫞酸50g滴定至pH3.5、加凈化水將總體積成為1.0L。
實施例XIIUDCA-濃糖漿(30g UDCA/L)按如下原則制備的溶液劑型在任一所選預期pH范圍內沒有表現出任何沉淀產生。UDCA 30g1N NaOH 90mL玉米糖漿固態物 1,500g枸櫞酸或乳酸 50g凈化水至 1.0L首先將UDCA溶解于90mL的1N NaOH溶液中。然后、將硫酸鉍和230mL的水加到該所得澄清溶液。然后按照比例將玉米糖漿固態物1,500g在強力攪拌下加到該溶液中。將所得溶液用枸櫞酸50g滴定至pH3.5、加凈化水將總體積成為1.0L。
實施例XIIIUDCA-糊狀(45g UDCA/L)實施例XIII、XIV、XV、和XVI的制劑包含枸櫞酸鉍。在這些各實施例中、溶液劑型是通過加進可足以提供指示量的枸櫞酸鉍的枸櫞酸鉍的一種銨鹽制備。
UDCA 45g1N NaOH135mL麥芽糖糊精1,575g枸櫞酸鉍 10g枸櫞酸或乳酸 適量凈化水1.0L首先將UDCA溶解于135mL的1N NaOH溶液中。然后、將枸櫞酸鉍和200mL的水加到該所得澄清溶液。然后按照比例將麥芽糖糊精1,575g在強力攪拌下加到該溶液中。將所得溶液用枸櫞酸滴定至pH3、加凈化水將總體積成為1.0L。
將按照本實施例制備的機型施用給5人。其結果列于表5A和表5B、并提供了圖3和圖4所示圖像。通過比較圖3的窄峰和圖4的寬峰可以看出有經驗的醫師可以通過調節劑型來處理膽汁酸的Cmax和Tmax。
H.pylori是在含有實施例IX制劑的Columbia Bood Agar Base(CRAB)培養基上培養出來的。準備了2L CRAB培養板、其中包含9.9g of CRAB、胰酶大豆瓊脂9.1g、羊血50mL、萬古霉素、兩性霉素B、多粘菌素B、實施例IX 2mL、和蒸餾水358mL。經48或72小時的微需氧培養、細菌被Karnovsky固定劑固定并被嵌入環氧樹脂。H.pylori細胞的電子顯微照片如圖5A-5C所示。實施例XIVUDCA-糊狀(45g UDCA/L)按如下原則制備的溶液劑型在任一所選預期pH范圍內沒有表現出任何沉淀產生。
UDCA 45g1N NaOH 135mL玉米糖漿固態物 2,300g
枸櫞酸或乳酸 50g凈化水1.0L首先將UDCA溶解于135mL的1N NaOH溶液中。然后、將枸櫞酸鉍和150mL的水加到該所得澄清溶液。然后按照比例將玉米糖漿固體物2,300g在強力攪拌下加到該溶液中。將所得溶液用枸櫞酸滴定至pH3、加凈化水將總體積成為1.0L。
實施例XVUDCA(22g)和CDCA(3g)的混合溶液按如下原則制備的溶液劑型在任一所選預期pH范圍內沒有表現出任何沉淀產生。
UDCA 22g1N NaOH 75mLCDCA 3g麥芽糖糊精 875g枸櫞酸鉍 4g枸櫞酸或乳酸 適量凈化水1.0L首先將UDCA和CDCA溶解于75mL的1N NaOH溶液中。然后、將枸櫞酸鉍和240mL的水加到該所得澄清溶液。然后按照比例將麥芽糖糊精、875g在強力攪拌下加到該溶液中。將所得溶液用枸櫞酸滴定至pH3、加凈化水將總體積成為1.0L。
實施例XVIUDCA(22g)和CDCA(3g)的混合溶液按如下原則制備的溶液劑型在任一所選預期pH范圍內沒有表現出任何沉淀產生。
UDCA 22g
1N NaOH75mLCDCA3g玉米糖漿固態物 1,320g枸櫞酸鉍 4g枸櫞酸或乳酸 適量凈化水1.0L首先將UDCA和CDCA溶解于75mL的1N NaOH溶液中。然后、將枸櫞酸鉍和240mL的水加到該所得澄清溶液。然后按照比例將玉米糖漿固態物1,320g在強力攪拌下加到該溶液中。將所得溶液用枸櫞酸滴定至pH3、加凈化水將總體積成為1.0L。
實施例XVII利用本發明溶液劑型對被H.pylori感染的鼠進行了治療效果的測試。通過喂給六周的C57BL/6雌鼠含有109CFU/mL H.pylori、SS1菌株的食物使其感染。對這些鼠每隔一周喂給了兩次這樣的飼料。其次將實施例VIII的0.2mL溶液劑型施與四只被感染的鼠。在最終一次投入本發明藥劑一周后犧牲了兩只老鼠、剩下的兩只老鼠在最終一次投入本發明藥劑一周后致死。為了去除胃粘膜和殘留物、使用鹽水徹底清洗了整個胃。將每只鼠胃組織的試樣利用急速脲酶測試包(Delta West、Australia)進行CLO測試。對剩下的各鼠胃進行10％福爾馬林固定和石蠟包埋。將切片(4μm thick)收集在載玻片上以H&E和Warthin染色液染色。用一般的光學顯微鏡對組織進行了病理學評定。
如表6所示結果、停止投入液體劑型一周后的鼠的尿素酶檢驗結果表現出陰性、并在Warthin檢查中沒有觀察到H.pylori。其他兩只鼠當中的一只其尿素酶檢驗結果表現出陰性、并在Warthin檢查中沒有觀察到H.pylori、不過另外的一只卻得到尿素酶檢驗的陽性結果、雖然在Warthin檢查中觀察到只有很少的H.pylori。表6
實施例XVIII對在含有UDCA或枸櫞酸鉍或兩者都含有的培養基上的H.pylori生長進行了分析。在該分析中使用了如下培養基。
pH為4并包含麥芽糖糊精525g/L和UDCA15g/L的000112B-1。
pH為3.7并包含玉米糖漿固態物1kg/L和枸櫞酸鉍6g/L的OSABY。
為了評價在UDCA、鉍、或兩者都存在的條件下pylori的生長能力、根據不同的pH、濃度、和暴露時間進行了三種分析。1.將Helicobacter pylori懸浮于生理鹽水、每毫升約繁殖109個。將該接種原50μL轉移至盛有pH為3.0、4.0、及4.5的枸櫞酸鹽-磷酸鹽緩沖液1mL的試管中、準備有6mM尿素和沒有的一對試管。在常溫下培養30分鐘后、使用1μL接種環將該懸濁液在包含000112B-1的瓊脂培養板上繼代培養。這些板是在微需氧和37℃下培養72小時。該程序顯示于圖9。
如表7所示、H.pylori在pH3和pH4對照培養基上生長微乎其微。表7進一步顯示H.pylori在含有UDCA并pH3和pH的培養基上不生長。“3mL”、“4mL”和“5mL”標示指每個培養板上000112B-1培養的總體積。“PBS”是指pH7.0的磷酸鹽緩沖鹽水。表7
Key
2.將Helicobacter pylori懸浮于生理鹽水、每毫升約繁殖109個。將該接種原50μL轉移至裝有培養濃度不同的枸櫞酸鹽-磷酸鹽緩沖液1mL的試管中、其濃度如1/10、1/30、1/50、1/100、1/200、1/500、1/800、1/1000、1/2000。這些試管均有6mM尿素。在常溫下培養30分鐘后、使用1μL接種環將該懸濁液在瓊脂培養板上繼代培養。這些培養板實質上不存在鉍和膽汁酸。這些板是在微需氧和37℃下培養72小時。該程序顯示于圖10。
表8顯示將H.pylori在包含UDCA(000112B-1)、枸櫞酸鉍(OSABY)或UDCA和枸櫞酸鉍稀釋液的培養基上生長72小時后尿素酵素的檢驗情況。在包含UDCA或枸櫞酸鉍的培養基中可以觀察到H.pylori的生長微弱(表8)。在UDCA和枸櫞酸鉍均存在的培養基上H.pylori的生長愈加微弱(表8)。表8
Key
3.將Helicobacter pylori懸浮于生理鹽水、每毫升約繁殖109個。將該接種原50μL轉移至裝有多種培養濃度的枸櫞酸鹽-磷酸鹽緩沖液1mL的試管中、濃度如15分鐘內、、1/4和1/10、30分鐘內、1/4和1/10、及45分鐘內、1/4和1/10。移植到一對含有和未含有6mM尿素的試管。在常溫下培養30分鐘后、使用1μL接種環將該懸濁液在瓊脂培養板上繼代培養。這些培養板實質上不存在鉍和膽汁酸。這些板是在微需氧和37℃下培養72小時。該程序顯示于圖11。
表9顯示將H.pylori在包含UDCA(000112B-1)、枸櫞酸鉍(OSABY)或UDCA和枸櫞酸鉍稀釋液的培養基上生長72小時后尿素酵素的檢驗情況。如所指出、較長的暴露時間會增加溶液對H.pylori的反作用。表9
權利要求
1.包括口服液體劑型給藥的胃炎和消化性潰瘍癥的治療方法、(a)口服液體劑型的組成如下(i)選自由膽汁酸、膽汁酸的水溶性衍生物、膽汁酸鹽、通過酰胺鍵與胺共軛的膽汁酸、和它們的結合物組成的群的第一種物質；(ii)選自由水溶性淀粉轉化產物和水溶性非淀粉多糖類組成的群的第二種物質；和(iii)水、其中第一種和第二種物質在所選pH值范圍內的溶液的所有pH值下都保持在溶液中。
2.權利要求1中劑型選自由糖漿、濃糖漿、和糊狀物所組成的群的方法。
3.權利要求1中包含制藥上有效量的鉍化合物的口服液體劑型的方法。
4.權利要求3中鉍化合物包含鉍離子和螯和劑之間的水溶性反應產物的方法。
5.權利要求4中螯和劑選自由枸櫞酸、酒石酸、蘋果酸、乳酸、乙底酸、和堿所組成的群的方法。
6.權利要求5中鉍化合物選自由硫酸鉍的銨鹽、枸櫞酸鉍的銨鹽、和酒石酸鉍鈉所組成的群的方法。
7.權利要求1中第一種物質選自由烏索脫氧膽酸、鵝脫氧膽酸、膽酸、豬脫氧膽酸、脫氧膽酸、7-氧代石膽酸、石膽酸、碘脫氧膽酸、碘膽酸、牛磺烏索脫氧膽酸、牛磺鵝脫氧膽酸、牛磺脫氧膽酸、葡萄糖烏索脫氧膽酸、牛磺膽酸、甘氨膽酸、它們在甾核上的羥基或羧酸基上的衍生物、它們的鹽、或它們與胺的共軛物所組成的群的方法。
8.權利要求1中第二種物質選自由麥芽糖糊精、糊精、玉米糖漿固態物、可溶性淀粉、和葡聚糖所組成的群的方法。
9.權利要求1中口服液體劑型包含一種或更多種另外的膽汁酸、膽汁酸的水溶性衍生物、膽汁酸鹽、和通過酰胺鍵與胺共軛的膽汁酸的方法。
10.權利要求1中口服液體劑型另外至少包含一種乳化劑的方法。
11.權利要求10中的乳化劑選自由瓜爾豆膠、果膠、阿拉伯樹膠、卡拉膠、羧甲基纖維素鈉、羥甲基纖維素、羥丙基纖維素、甲基纖維素、聚乙烯醇、聚維酮、黃蓍膠、黃原膠、及山梨醇酯所組成的群的方法。
12.權利要求1中口服液體劑型另外至少包含一種制藥上有效量的藥物的方法。
13.權利要求12中的藥物選自由抗生素、H2-受體對抗劑、抗原蟲劑所組成的群的方法。
14.權利要求12中的藥物選自由氨芐西林、阿莫西林、頭孢克洛、Cefadroxyl、阿齊霉素、克拉霉素、鹽酸地美環素、強力霉素、米諾環素、四環素、羥四環素、西咪替丁、法莫替丁、尼扎替丁、雷尼替丁、硫糖鋁、甲硝唑、阿托伐酮、依西酸噴他脒所組成的群的方法。
15.包含口服液體劑型給藥的肝臟疾病治療方法、(a)該口服液體劑型組成如下(i)選自由膽汁酸、膽汁酸的水溶性衍生物、膽汁酸鹽、和通過酰胺鍵與胺共軛的膽汁酸、和它們的結合物所組成的群的第一種物質；(ii)選自由水溶性淀粉轉化產物和水溶性非淀粉多糖類所組成的群的第二種物質、和(iii)水、其中第一種和第二種物質在所選pH值范圍內的溶液的所有pH值下都保持在溶液中。
16.權利要求15中劑型選自由糖漿、濃糖漿、和糊狀物組成的群的方法。
17.權利要求15中第一種物質選自由烏索脫氧膽酸、鵝脫氧膽酸、膽酸、豬脫氧膽酸、脫氧膽酸、7-氧代石膽酸、石膽酸、碘脫氧膽酸、碘膽酸、牛磺烏索脫氧膽酸、牛磺鵝脫氧膽酸、牛磺脫氧膽酸、葡萄糖烏索脫氧膽酸、牛磺膽酸、甘氨膽酸、它們在甾核上的羥基或羧酸基上的衍生物、它們的鹽、或它們與胺的共軛物所組成的群的方法。
18.權利要求15中第二種物質選自由麥芽糖糊精、糊精、玉米糖漿固態物、可溶性淀粉、和葡聚糖所組成的群的方法。
19.權利要求15中口服液體劑型另外至少包含一種制藥上有效量的藥物的方法。
20.權利要求19中藥物選自由阿昔洛韋、金剛烷胺、金剛乙胺、西多福韋、甲黃酸地拉維定、雙脫氧肌苷、泛昔洛韋、forscarnet，丙氧鳥苷鈉，碘苷、拉咪夫定、奈韋拉平、噴昔洛韋、利巴韋林、司他夫定、三氟尿苷、鹽酸伐昔洛韋、扎西他濱、齊多夫定、硫酸英地那韋、利托那韋、甲磺酸奈非那韋、甲磺酸沙奎那韋、干擾素、支鏈氨基酸、倍地米松、布地奈德、地塞米松、氟氫可的松、氟尼縮松、波尼松、波尼松龍、甲基波尼松龍、氫化可的松、trameinolone、苯丁酸氮芥、硫唑嘌呤、阿扎胞苷、氟尿嘧啶、巰嘌呤、甲氨蝶呤、曲恩汀、和兒茶素組成的群的方法。
21.權利要求15中口服液體劑型另外包含一種支鏈氨基酸的方法。
22.權利要求15中支鏈氨基酸選自由亮氨酸、異亮氨酸、和纈氨酸組成的群的方法。
23.包括如下口服液體劑型給藥的膽結石治療方法、(a)口服液體劑型組成如下(i)選自由膽汁酸、膽汁酸的水溶性衍生物、膽汁酸鹽、和通過酰胺鍵與胺共軛的膽汁酸、和它們的結合物所組成的群的第一種物質；(b)選自由水溶性淀粉轉化產物和水溶性非淀粉多糖類所組成的群的第二種物質；和(c)水、其中第一種和第二種物質在所選pH值范圍內的溶液的所有pH值下都保持在溶液中。
24.權利要求23中劑型選自由糖漿、濃糖漿、和糊狀物組成的群的方法。
25.權利要求23中第一種物質選自由烏索脫氧膽酸、鵝脫氧膽酸、膽酸、豬脫氧膽酸、脫氧膽酸、7-氧代石膽酸、石膽酸、碘脫氧膽酸、碘膽酸、牛磺烏索脫氧膽酸、牛磺鵝脫氧膽酸、牛磺脫氧膽酸、葡萄糖烏索脫氧膽酸、牛磺膽酸、甘氨膽酸、它們在甾核上的羥基或羧酸基上的衍生物、它們的鹽、或它們與胺的共軛物所組成的群的方法。
26.權利要求23中第二種物質選自由麥芽糖糊精、糊精、玉米糖漿固態物、可溶性淀粉、和葡聚糖所組成的群的方法。
27.權利要求23中口服液體劑型包含一種或更多種另外的膽汁酸、膽汁酸的水溶性衍生物、膽汁酸鹽、和通過酰胺鍵與胺共軛的膽汁酸的方法。
28.包括如下口服液體劑型給藥的直腸腺瘤治療方法、(a)口服液體劑型組成如下(i)選自由膽汁酸、膽汁酸的水溶性衍生物、膽汁酸鹽、和通過酰胺鍵與胺共軛的膽汁酸、和它們的結合物所組成的群的第一種物質；(ii)選自由水溶性淀粉轉化產物和水溶性非淀粉多糖類所組成的群的第二種物質；和(iii)水、其中第一種和第二種物質在所選pH值范圍內的溶液的所有pH值下都保持在溶液中。
29.權利要求28中劑型選自由糖漿、濃糖漿、和糊狀物組成的群的方法。
30.權利要求28中第一種物質選自由烏索脫氧膽酸、鵝脫氧膽酸、膽酸、豬脫氧膽酸、脫氧膽酸、7-氧代石膽酸、石膽酸、碘脫氧膽酸、碘膽酸、牛磺烏索脫氧膽酸、牛磺鵝脫氧膽酸、牛磺脫氧膽酸、葡萄糖烏索脫氧膽酸、牛磺膽酸、甘氨膽酸、它們在甾核上的羥基或羧酸基上的衍生物、它們的鹽、或它們與胺的共軛物所組成的群的方法。
31.權利要求28中第二種物質選自由麥芽糖糊精、糊精、玉米糖漿固態物、可溶性淀粉、和葡聚糖所組成的群的方法。
32.權利要求28中口服液體劑型包含一種或更多種另外的膽汁酸、膽汁酸的水溶性衍生物、膽汁酸鹽、和通過酰胺鍵與胺共軛的膽汁酸的方法。
33.權利要求28中口服液體劑型另外至少包含一種乳化劑的方法。
34.權利要求33中的乳化劑選自由瓜爾豆膠、果膠、阿拉伯樹膠、卡拉膠、羧甲基纖維素鈉、羥甲基纖維素、羥丙基纖維素、甲基纖維素、聚乙烯醇、聚維酮、黃蓍膠、黃原膠、及山梨醇酯所組成的群的方法。
35.權利要求28中口服液體劑型另外至少包含一種制藥上有效量的藥物的方法。
36.權利要求28中藥物選自秋水仙堿、苯磺唑酮、別嘌醇、吡羅昔康、托美汀鈉、吲哚美辛、布洛芬、二氟尼柳、甲滅酸、美沙拉嗪所組成群。
37.包括如下口服液體劑型給藥的高脂血癥治療方法、(a)口服液體劑型組成如下(i)選自由膽汁酸、膽汁酸的水溶性衍生物、膽汁酸鹽、和通過酰胺鍵與胺共軛的膽汁酸、和它們的結合物所組成的群的第一種物質；(ii)選自由水溶性淀粉轉化產物和水溶性非淀粉多糖類所組成的群的第二種物質；和(iii)水、其中第一種和第二種物質在所選pH值范圍內的溶液的所有pH值下都保持在溶液中。
38.權利要求37中劑型選自由糖漿、濃糖漿、和糊狀物組成的群的方法。
39.權利要求37中第一種物質選自由烏索脫氧膽酸、鵝脫氧膽酸、膽酸、豬脫氧膽酸、脫氧膽酸、7-氧代石膽酸、石膽酸、碘脫氧膽酸、碘膽酸、牛磺烏索脫氧膽酸、牛磺鵝脫氧膽酸、牛磺脫氧膽酸、葡萄糖烏索脫氧膽酸、牛磺膽酸、甘氨膽酸、它們在甾核上的羥基或羧酸基上的衍生物、它們的鹽、或它們與胺的共軛物所組成的群的方法。
40.權利要求37中第二種物質選自由麥芽糖糊精、糊精、玉米糖漿固態物、可溶性淀粉、和葡聚糖所組成的群的方法。
41.權利要求37中口服液體劑型包含一種或更多種另外的膽汁酸、膽汁酸的水溶性衍生物、膽汁酸鹽、和通過酰胺鍵與胺共軛的膽汁酸的方法。
42.權利要求37中口服液體劑型另外至少包含一種乳化劑的方法。
43.權利要求38中的乳化劑選自由瓜爾豆膠、果膠、阿拉伯樹膠、卡拉膠、羧甲基纖維素鈉、羥甲基纖維素、羥丙基纖維素、甲基纖維素、聚乙烯醇、聚維酮、黃蓍膠、黃原膠、及山梨醇酯所組成的群的方法。
44.權利要求37中口服液體劑型另外至少包含一種制藥上有效量的藥物的方法。
45.權利要求44中藥物選自阿托伐他汀鈣、西立伐他汀鈉、氟伐他汀鈉、洛伐他汀鈉、普洛伐他汀鈉、和辛伐他汀所組成的群。
46.權利要求37中口服液體劑型中另外包含膳食纖維的方法。
47.權利要求46中的膳食纖維選自由洋車前子、燕麥膠、大豆纖維、燕麥麩、玉米糠、纖維素、和小麥麩所組成的群的方法。
48.由如下物質組成的澄清水溶液(a)選自由膽汁酸、膽汁酸的水溶性衍生物、膽汁酸鹽、和通過酰胺鍵與胺共軛的膽汁酸所組成的群的第一種物質；(b)水溶性非淀粉多糖類；和(c)水、其中第一種和第二種物質在所選pH值范圍內的溶液的所有pH值下都保持在溶液中。
49.權利要求48的水溶液、其中第一種物質以在制藥上有效量存在的水溶液。
50.權利要求48的水溶液、其中另外包含在制藥上有效量的藥物學化合物并該藥物學化合物保持在所選范圍的任何pH下。
51.權利要求50的水溶液、其中藥物學化合物選自由胰島素、肝素、降鈣素、氨芐西林、Amantadine·HC、Rimantadine·HCl、胰島素原、不溶性胰島素、和氨基酸所組成的群。
52.權利要求50的水溶液，其中藥物學化合物選自由奧曲肽、昔多芬、骨化三醇、雙氫速變固醇、阿撲嗎啡、育亨賓、氯哌三唑酮、阿昔洛韋、西多福韋、甲黃酸地拉維定、雙脫氧肌苷、泛昔洛韋、forscarnet sodium，氟尿嘧啶、更昔洛韋鈉、碘苷、干擾素、拉咪夫定、奈韋拉平、噴昔洛韋、利巴韋林、司他夫定、三氟尿苷、鹽酸伐昔洛韋、扎西他濱、齊多夫定、硫酸英地那韋、利托那韋、甲磺酸奈非那韋、甲磺酸沙奎那韋、d-青霉胺、氯喹、羥基氯喹、金硫葡糖、金硫丁二鈉、左旋唑咪金諾芬、DTC(雙乙基雙硫氨基甲酸酯)、異丙肌苷、甲基肌苷單磷酸鹽、胞壁酰二肽、二氮嗪、鹽酸胼屈嗪、米諾克定、雙嘧達莫、鹽酸苯氧丙酚胺、煙酸、煙酸芐丙酚胺、酚妥拉明、甲磺酸多沙唑嗪、鹽酸哌唑嗪、terazocin·HCl、鹽酸可樂定、硝苯地平、嗎多明、胺碘酮、乙酰水楊酸、維拉帕夫、地爾硫、尼索地平、伊拉地平、芐普地爾、硝酸異山梨酯、pentaerythrytol·tetranitrate、硝酸甘油、西咪替丁、法莫替丁、尼扎替丁、雷尼替丁、蘭索拉唑、奧美拉唑、米索前列醇、硫糖鋁、鹽酸甲氧氯普胺、紅霉素、前列地爾、沙丁胺醇、吡布特里、硫酸特布它林、脈舒妥、氨茶堿、二羥丙茶堿、ephedrine、乙基去甲腎上腺素、乙基異丙腎上腺素、異丙腎上腺素、間羥異丙腎上腺素、n·docromil，oxy triphylline、茶堿、二甲苯芐醇、菲諾特羅、布地奈德、氟尼縮松、倍氯美松雙丙酸酯、氯替卡松丙酸酯、可待因、硫酸可待因、磷酸可待因、氫溴酸右美沙芬、曲安奈德、前列腺素鈉、孟魯司特鈉、扎魯司特、齊魯通、色甘酸鈉、異丙托溴銨、苯甲酸奈多羅米鈉、鹽酸苯海拉明、酒石酸氫可酮、鹽酸美沙酮、硫酸嗎啡、乙酰半胱氨酸、愈創甘油醚、碳酸銨、氯化銨、酒石酸銻鉀、甘油、水合萜品、colfosceril palmitate，阿托伐他汀鈣、西立伐他汀鈉、氟伐他汀鈉、洛伐他汀鈉、普洛伐他汀鈉、和辛伐他汀、picrorrhazia kurrva，穿心蓮內酯、辣木、albizzia lebeck，鴨嘴花、姜黃、苦瓜、吉米尼瑪、阿珍欖仁、印度苦楝、tinosporiacordifolia，甲硝唑、兩性霉素B、克霉唑、氟康唑、碘氯苯快醚、酮康唑、灰黃霉素、依曲康唑、terbinafin·HCl，硝酸益康唑、咪康唑、制霉菌素、硝酸奧昔康唑、硝酸硫康唑、鹽酸西替列嗪、地塞米松、氫化可的松、潑尼松龍、可的松、兒茶素及其衍生物、甘草甜素、甘草酸、倍地米松、ludrocortisone·acetate，氟尼縮松、氟替卡松丙酸酯、甲基波尼松龍、生長抑素、立速普、生糖素、阿卡波糖、氯磺丙脲、格列吡嗪、格列本脲、鹽酸二甲雙胍、瑞格列奈、甲磺丁脲、秋水仙堿、苯磺唑酮、別嘌醇、吡羅昔康、托美汀鈉、吲哚美辛、布洛芬、二氟尼柳、甲滅酸、萘普生、和曲恩汀所組成的群。
53.權利要求50的水溶液、其中第一種物質是烏索脫氧膽酸、并藥物學化合物選自由鹽酸二甲雙胍、鹽酸雷尼替丁、西咪替丁、拉咪夫定、Cetrizine 2HCl、金剛烷胺、金剛乙胺、Sildenafil、阿樸嗎啡、育亨賓、氯哌三唑酮、利巴韋林和地塞米松、氫化可的松、潑尼松龍、去炎松、可的松、煙酸、兒茶素及其衍生物、牛磺酸、維生素、天然氨基酸、甘草提取物所組成的群。
54.權利要求48的水溶液、其所選pH范圍在約1-10。
55.權利要求48的水溶液、其所選pH范圍是在哺乳動物的口、胃、和腸中發現的一般的pH值的上下限范圍。
56.權利要求48的水溶液、其所選pH范圍是在人的口、胃、和腸中發現的一般的pH值的上下限范圍。
57.權利要求48的水溶液、其所選pH范圍是其在制備、施用、和該溶液被施用后在體內吸收過程中其遇到水體系后可得到的pH值范圍。
58.權利要求48的水溶液、其所選pH范圍是在水體系中可得到的所有pH值的上下限范圍。
59.權利要求48的水溶液、其中第一種物質選自由烏索脫氧膽酸、鵝脫氧膽酸、膽酸、豬脫氧膽酸、脫氧膽酸、7-氧代石膽酸、石膽酸、碘脫氧膽酸、碘膽酸、牛磺烏索脫氧膽酸、牛磺鵝脫氧膽酸、牛磺脫氧膽酸、葡萄糖烏索脫氧膽酸、牛磺膽酸、甘氨膽酸、它們在甾核上的羥基或羧酸基上的衍生物、它們的鹽、或它們與胺的共軛物所組成的群。
60.權利要求48的水溶液、其中膽汁酸是一種膽汁酸和一種胺的反應產物。
61.權利要求60的水溶液、其中膽汁酸選自由烏索脫氧膽酸、鵝脫氧膽酸、膽酸、豬脫氧膽酸、脫氧膽酸、7-氧代石膽酸、石膽酸、碘脫氧膽酸、碘膽酸、牛磺烏索脫氧膽酸、牛磺鵝脫氧膽酸、牛磺脫氧膽酸、葡萄糖烏索脫氧膽酸、牛磺膽酸、甘氨膽酸、它們在甾核上的羥基或羧酸基上的衍生物、它們的鹽、或它們與胺的共軛物所組成的群。
62.權利要求60的水溶液、其中胺選自由脂族游離胺、Trientine、二亞乙基三胺、四亞乙基五胺、堿性氨基酸、精氨酸、賴氨酸、烏氨酸、氨基糖、D-葡糖胺、N-烷基葡糖胺、季銨衍生物、膽堿、雜環胺、哌嗪、N-烷基哌嗪、哌啶、N-烷基哌啶、嗎啉、N-烷基嗎啉、吡咯烷、三乙醇胺、和三甲醇胺所組成的群。
63.權利要求48的水溶液、其中膽汁酸鹽是一種膽汁酸的可溶性金屬鹽、膽汁酸、環糊精和其衍生物之間保結物、或一種水溶性O-磺化膽汁酸。
64.權利要求50的水溶液、其中第一種物質是一種輔劑。
65.權利要求50的水溶液、其中第一種物質是一種藥物學化合物載體。
66.權利要求48的水溶液、其溶液中進一步包含一種膠束形成物質。
67.權利要求48的水溶液、其溶液包含于口服制劑中。
68.權利要求48的水溶液、其溶液包含于灌腸劑。
69.權利要求48的水溶液、其溶液包含于漱口藥。
70.權利要求48的水溶液、其溶液包含于含漱劑。
71.權利要求48的水溶液、其溶液包含于鼻用制劑。
72.權利要求48的水溶液、其溶液包含于耳用制劑。
73.權利要求48的水溶液、其溶液包含于注射劑。
74.權利要求48的水溶液、其溶液包含于注射劑。
75.權利要求48的水溶液、其溶液包含于灌洗液。
76.權利要求48的水溶液、其溶液包含于美容化妝制品。
77.權利要求48的水溶液、其溶液包含于選自由糖漿、濃糖漿、及糊狀物所組成的群的口服劑型。
78.水溶液的一種制備方法、其中溶液在所選pH值范圍內的任何pH值下均沒有發現有沉淀發生、該制備方法的步驟包括(a)將膽汁酸、膽汁酸鹽、或膽汁酸-胺共軛物溶解于水中、形成澄清的溶液；(b)將至少一種水溶性非淀粉多糖加到該澄清容易使其溶解形成澄清溶液；(c)作為選項加一種在制藥上有效量的藥物學化合物。
79.權利要求78的方法、其中所選范圍包括可在水體系中得到的任何pH值。
80.權利要求78的方法、其中所選范圍約在pH1-pH10之間。
81.一種澄清水溶液、其中包含(a)選自由膽汁酸、膽汁酸的水溶性衍生物、膽汁酸鹽、和通過酰胺鍵與胺共軛的膽汁酸所組成的群的第一種物質；(b)至少有一個還原端和一個非還原端的多糖類；和(c)水、其中第一種物質和多糖類在所選pH值范圍內的溶液的所有pH值下都保持在溶液中。
82.一種澄清水溶液、其中包含(a)選自由膽汁酸、膽汁酸的水溶性衍生物、膽汁酸鹽、和通過酰胺鍵與胺共軛的膽汁酸所組成的群的第一種物質；(b)選自由水溶性淀粉轉化產物和水溶性非淀粉多糖類的第二種物質；(c)包含一種水溶性鉍化合物的第三種物質；和(d)水、其中第一種物質、第二種物質、和第三種物質在所選pH值范圍內的溶液的所有pH值下都保持在溶液中。
83.權利要求82的水溶液、其中膽汁酸選自由烏索脫氧膽酸、鵝脫氧膽酸、膽酸、豬脫氧膽酸、脫氧膽酸、7-氧代石膽酸、石膽酸、碘脫氧膽酸、碘膽酸、牛磺烏索脫氧膽酸、牛磺鵝脫氧膽酸、牛磺脫氧膽酸、葡萄糖烏索脫氧膽酸、牛磺膽酸、甘氨膽酸、它們在甾核上的羥基或羧酸基上的衍生物所組成的群。
84.權利要求82的水溶液、其pH范圍選為約2-9。
85.權利要求82的水溶液、其中鉍化合物包含一種鉍離子和螯和劑之間的水溶性反應產物。
86.權利要求85的水溶液、其中螯和劑選自由枸櫞酸、酒石酸、蘋果酸、乳酸、Eidetic酸和堿所組成的群。
87.權利要求85的水溶液、其中鉍化合物選自由硫酸鉍的銨鹽、枸櫞酸鉍的銨鹽、和酒石酸鉍鈉所組成的群。
全文摘要
包含膽汁酸澄清水溶液的用于藥物和其他用途的組合物及其制備方法、其在水溶液的所選pH值范圍內不形成沉淀。本發明組合物包含水、一種膽汁酸、膽汁酸鹽、或通過酰胺鍵與胺共軛的膽汁酸形式的膽汁酸、和水溶性淀粉轉化產物和水溶性非淀粉多糖類兩者之一或全部。本發明組合物在所選pH范圍內保持溶液狀態、不形成沉淀、并且依據一個實施方法、在水體系可達到的所有pH值下都保持溶液狀態。依據一些實施方案、本發明組合物還可以含有藥物有效量的制藥化合物。制藥化合物的例子沒有限制、包含胰島素、肝素、鉍化合物、金剛烷胺、和金剛乙胺。
文檔編號A61P3/06GK1450914SQ01804549
公開日2003年10月22日 申請日期2001年2月5日 優先權日2000年2月4日
發明者柳署弘 申請人:柳署弘