專利名稱：噻唑烷二酮衍生物的新穎的穩定晶體及其制法的制作方法
技術領域：
本發明涉及式(1)表示的5-[(2，4-二氧代噻唑烷-5-基)甲基]-2-甲氧基-N-[[4-(三氟甲基)苯基]甲基]苯甲酰胺(KRP-297)的穩定的晶體及其制造方法。
技術背景KRP-297具有非常優良的降低血糖作用，是一種可以用作降糖劑和胰島素敏感性增強劑的化合物(M.Nomura等，Bioorg.Med.Chem.Lett.，9(1999)533-538)。當初是按照日本第48771/1997號專利公開公報所公開的方法制造的。
以工業規模制造KRP-297的關鍵在于，發現均勻和穩定性優良的晶體，并確立其制造方法。
發明的公開隨著KRP-297制造方法的研究與開發，發現了一種與已有方法(日本第48771/1997號發明專利公開公報)得到的晶體不同的新穎晶體，因而完成了本發明。也就是說，還確認將已有方法(例如日本第48771/1997號發明專利公開公報等)得到的KRP-297晶體(已有晶體)，用適當溶劑再結晶后，轉變成比已有品更均一更穩定的新晶體。
KRP-297的新穎晶體，特征在于在X-射線粉末衍射分析時，至少在9.7°、15.0°和22.5°顯示衍射角(2θ)。
本發明的KRP-297的新穎晶體，通常用適當溶劑將反應終止后得到的粗晶體再結晶的方法，能以良好再現性地得到。
作為再結晶用溶劑，可以舉出乙醇等低級醇類、含水低級醇類或一般有機溶劑、以及必要時的混合溶劑等。優選的溶劑是乙醇或異丙醇。
本發明的新穎晶體無吸濕性，能在制造上穩定供給，這對KRP-297的工業生產來說是極為有利的。


圖1是本發明的新穎晶體的粉末X-射線衍射圖；圖2是已有方法得到晶體的粉末X-射線衍射圖；圖3是本發明的新穎晶體的熱分析圖；圖4是已有方法得到晶體的熱分析圖。
實施發明的最佳方式以下用具體實例說明本發明，但是本發明并不受這些實例的限制。
(實施例1)向49毫升二氯甲烷中加入6.30克三乙胺和7.00克5-[(2，4-二氧代噻唑烷-5-基)甲基]-2-甲氧基安息香酸。加入2.71克氯代碳酸乙酯攪拌10分鐘。再加入4.59克4-三氟甲基芐基胺后攪拌1小時。反應液水洗后蒸餾除去溶劑，向殘余物中加入109毫升水和33毫升乙醇，滴加2摩爾/升濃度的鹽酸將pH調整到2。過濾析出的結晶，水洗后得到10.25克粗結晶。10.25克粗結晶用90％乙醇再結晶兩次后，得到了6.49克5-[(2，4-二氧代噻唑烷-5-基)甲基]-2-甲氧基-N-[[4-(三氟甲基)苯基]甲基]苯甲酰胺(KRP-297)(收率61.3％)。
mp.193～195℃。
(實施例2)將5.00克5-[(2，4-二氧代噻唑烷-5-基)甲基]-2-甲氧基安息香酸和4.50克三乙胺溶解在35毫升異丙醇中攪拌下，于-5～0℃滴入2.12克氯代碳酸乙酯。-5～0℃下攪拌10分鐘后，于-5～0℃下滴入將3.27克4-三氟甲基芐基胺溶解在15毫升異丙醇中得到的溶液。滴加終止后加熱，于25～35℃下攪拌1小時。接著加熱至60℃，加入4.83毫升24.5％的氫氧化鈉水溶液后，冷卻到3℃，過濾析出的鈉鹽，用15毫升異丙醇洗滌。
將得到的鈉鹽溶解在78毫升水和59毫升異丙醇的混合液中，用1摩爾/升濃度的鹽酸調節pH為6.95。冷卻到6℃后，過濾析出的結晶，用23毫升水洗滌。40℃下通風干燥后得到了6.59克粗結晶(收率84.6％)。
用132毫升90％乙醇將此粗結晶再結晶后，40℃下減壓干燥，得到了6.02充KRP-297(收率77.3％)。
mp.195～196℃。
(實施例3)將5.20千克5-[(2，4-二氧代噻唑烷-5-基)甲基]-2-甲氧基安息香酸和4.68千克三乙胺溶解在36.3升異丙醇中，邊攪拌于-5～0℃下，邊滴入2.11千克氯代碳酸乙酯。-5～0℃下攪拌10分鐘后，在保持-5～0℃溫度下向其中滴入將3.24千克4-三氟甲基芐基胺溶解在15.6升異丙醇中得到的溶液。滴加終止后加熱，于25～35℃下攪拌1小時。接著加入20.8升異丙醇后，加入5.0升24.5％的氫氧化鈉水溶液。冷卻到10℃以下，攪拌1.5小時，過濾析出的鈉鹽用15.6升異丙醇洗滌。作為由干燥減量換算出的收量，得到了7.78千克KRP-297鈉鹽(91.4％)。
將得到的鈉鹽溶解在77.8升水和72.9升異丙醇的混合液中，0～10℃下滴加1摩爾/升的鹽酸調節pH為2.0。于0～10℃下攪拌1.5小時后，過濾析出的結晶，用81.1升水洗滌。作為由干燥減量換算出的收量，得到了6.12千克KRP-297(75.5％)。
將此粗結晶加入由28.6升水和122升異丙醇的混合液中，加熱到70℃以上溶解。趁熱過濾。用2.4升水和9.8升異丙醇的混合液洗滌。合并混合溶液，放置冷卻到室溫后，攪拌15小時。用18.4升異丙醇洗滌析出的結晶，脫液后40℃下減壓干燥，得到了5.32千克KRP-297(收率65.6％)。
mp.195～196℃。
(實施例4)將用傳統方法(日本第48771/1997號發明專利公開公報的實施例39)得到的5.97千克KRP-297傳統結晶(mp.176.0～177.5℃)加熱溶解在119升90％乙醇中。趁熱過濾后用12升90％乙醇洗滌，濾液冷卻至室溫。過濾析出的結晶，用18升乙醇洗滌。在40～60℃將其干燥，得到了5.11千克KRP-297的新穎結晶(85.6％)。
mp.195℃(實施例5)粉末的X-射線衍射測定粉末的X-射線衍射分析，是使用理學株式會社制造的X射線衍射裝置RINT2200型測角器，用CuKα線測定的。本實施例化合物晶體的衍射角(2θ)和相對強度(cps)示于圖1中。而用已有方法得到晶體粉末的X-射線衍射圖案示于圖2中。結果本實施例得到的晶體至少在2θ＝9.7°、15.0°和22.5°顯示特征衍射圖案，是與已有晶體不同的晶體。
(實施例6)熱分析使用熱分析裝置(理學電機制造的TAS-200型)研究了晶體的熱穩定性。
圖3表示KRP-297新晶體的熱分析圖，圖4表示用已有方法得到晶體的熱分析圖。對于新穎晶體而言，從194.8℃就觀察到吸熱現象，在196.2℃表示了吸熱峰，在186.3℃才有吸熱峰。由此可知，與已有晶體相比，新穎晶體是一種具有更高熱穩定性的晶體。
產業上利用的可能性通過將已知方法得到的KRP-297晶體，通過在低級醇類的適當溶劑中再結晶，可以得到均一和更穩定的新穎晶體。本發明提供的均一穩定的新穎晶體，無吸濕性，能夠在制造上穩定地供給，因而對于KRP-297的工業生產來說是極為有利的。
權利要求
1.一種5-[(2，4-二氧代噻唑烷-5-基)甲基]-2-甲氧基-N-[[4-(三氟甲基)苯基]甲基]苯甲酰胺新穎晶體，其特征在于X-射線粉末衍射分析中，至少在9.7°、15.0°和22.5°顯示衍射角(2θ)。
2.如權利要求1所述的新穎晶體的制造方法，其特征在于用適當溶劑再結晶。
3.如權利要求2所述的新穎晶體的制造方法，其特征在于用低級醇或含水的低級醇再結晶。
全文摘要
以工業規模制造5－[(2，4－二氧代噻唑烷－5－基)甲基]－2－甲氧基－N－[[4－(三氟甲基)苯基]甲基]苯甲酰胺(KRP－297)的關鍵在于，發現均勻和穩定性優良的晶體，并確立其制造方法。提供一種KRP－297的新穎晶體，其特征在于借助于用醇類溶劑再結晶，X－射線粉末衍射分析中，至少在9.7°、15.0°和22.5°顯示衍射角(2θ)。
文檔編號A61P3/10GK1426402SQ01808516
公開日2003年6月25日 申請日期2001年4月23日 優先權日2000年4月25日
發明者大野田道郎, 織田和雄 申請人:杏林制藥株式會社