專利名稱：用于保護維生素a衍生物光穩定性的超分子凝膠及其制法的制作方法
技術領域：
本發明涉及一種用于保護維生素A衍生物光穩定性的超分子凝膠及其制備方法。
背景技術：
維生素A衍生物(Vitamin A,Retinol)如維生素A酸、維生素醋酸酯、維生素A棕 櫚酸酯等，是人體必需的一種脂溶性維生素，均含有共軛不飽和雙鍵。這類化合物以不同方 式幾乎影響機體的一切組織細胞。最主要的生理功能包括維持視覺、促進生長發育、維持 上皮結構的完整與健全、加強免疫能力和清除自由基。狹義的維生素A特指視黃醇，而廣義 的維生素A是包括視黃醇的一系列衍生物，包括胡蘿卜素，某些前維生素如類胡蘿卜 素，視黃醛，視黃醇的一些酯類如維生素A衍生物棕櫚酸酯(Retinyl Palmitate) 0生物體 內的大部分維生素A衍生物是以棕櫚酸視黃醇貯存在肝內。而維生素A衍生物的制劑大多 也以酯類形式存在，尤其多為維生素A衍生物棕櫚酸酯。維生素A衍生物在外用護膚中有著獨到的功效，主要是在抗皺防衰老和治療粉刺 兩個方面。另外其在視覺形成過程中不可或缺的作用，使其應用在治療干眼病和夜盲癥等 眼疾中。但是由于維生素A衍生物分子中含有不飽和鍵，故其化學性質活潑，在空氣中易被 氧化，且均具有光敏感性，受紫外線照射而破壞，失去生理作用。所以維生素A衍生物的應 用受到了一定的限制。現有的保護維生素A光穩定性的方法有采用水包油及脂質體微囊包 裹并且加入維生素E和紫外線吸收劑等。Carlotti等還采用了羥乙基纖維素高分子凝膠 包裹維生素A衍生物來保護其光穩定性，在pH為7的條件下，UVA燈照射90分鐘后殘余活 性約為 20% (Journal of cosmetic science，2004，55，233-252)。以上這些采用高分子凝 膠或者脂質體微囊包裹來保護維生素A的活性的方法，存在包封率難達100%，保護效果有 限，工藝復雜，引入了大量其他的化學成分，導致這類保護維生素A活性的方法配方復雜， 生物與化學相容性差，維生素A不易從保護基質擴散到皮膚表面等不足。超分子凝膠是由某些小分子凝膠因子(Gelator)在水和大多數有機溶劑加熱溶 解，在冷卻至室溫的過程中，通過凝膠因子分子間氫鍵、n-n鍵、范德華力等非共價鍵相互 作用自發地聚集、組裝成有序的纖維狀的三維網絡結構，從而將溶劑小分子凝膠化。超分 子凝膠是一種熱可逆物理凝膠，不同于傳統的“聚合物水凝膠”。后者是以化學鍵形成的交 聯結構的溶漲體，加熱不溶不熔。超分子凝膠與聚合物水凝膠相比具有對外界響應迅速和 熱可逆的優點，在作為制備納米材料的模板、藥物載體、分子識別等領域具有良好的應用前
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發明內容
本發明的目的是提供一種用于保護維生素A衍生物光穩定性的超分子凝膠，同時 提供這種超分子凝膠的制備方法，本發明還提供了光穩定性維生素A衍生物超分子凝膠， 以克服現有保護維生素A衍生物光穩定性方法工藝復雜、引入了大量其他化學成分、相容 性差、維生素A不易從保護基質擴散到皮膚表面等不足。
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實現本發明的技術方案是本發明提供的用于保護維生素A衍生物光穩定性的超分子凝膠，是令凝膠因子在 由有機溶劑與無水乙醇按11 13的體積比混合形成的混合溶劑中通過分子間自組 裝形成的不流動的準固態凝膠，所述的凝膠因子是二芐叉山梨醇、二(對甲基芐叉)山梨醇 或二(3，4_ 二甲基芐叉)山梨醇；所述的有機溶劑是聚乙二醇(PEG)或1，2_丙二醇。令凝膠因子在由有機溶劑與無水乙醇按1 1 1 3的體積比混合形成的混合 溶劑中通過分子間自組裝形成不流動的準固態凝膠的具體方法是將凝膠因子與聚乙二醇 或1，2-丙二醇在容器中混合并加熱至80°C -120°C，使凝膠因子溶解成澄清透明的凝膠因 子溶液，該凝膠因子溶液中凝膠因子的重量百分濃度為0. 8% -3. 2%;將該凝膠因子溶液冷 卻至30°C-4(TC，再加入無水乙醇混合均勻后冷卻至室溫，即得到用于保護維生素A衍生物 光穩定性的超分子凝膠，無水乙醇的加入量為保證聚乙二醇或1，2_丙二醇與無水乙醇的 體積比為1 1 1 3。本發明提供的制備用于保護維生素A衍生物光穩定性的超分子凝膠的方法，包括 以下步驟步驟a.將凝膠因子與聚乙二醇或1，2_丙二醇在容器中混合并加熱至 80°C-120°C，使凝膠因子溶解，得到澄清透明的凝膠因子溶液，該凝膠因子溶液中凝膠因子 的重量百分濃度為0.8%-3.2%，所述的凝膠因子是二芐叉山梨醇、二(對甲基芐叉)山梨 醇或二(3，4-二甲基芐叉)山梨醇；步驟b.將步驟a得到的凝膠因子溶液冷卻至30°C -40°C，再加入無水乙醇混合均 勻后冷卻至室溫，即得到用于保護維生素A衍生物光穩定性的超分子凝膠，無水乙醇的加 入量為保證聚乙二醇或1，2-丙二醇與無水乙醇的體積比為1 1 1 3。本發明提供的用于保護維生素A衍生物光穩定性的超分子凝膠具有良好的保護 維生素A衍生物光穩定性的作用，所說的維生素A衍生物是指維生素A醇、維生素A酸、維 生素A醋酸酯、維生素A棕櫚酸酯。以本發明提供的用于保護維生素A衍生物光穩定性的 超分子凝膠作為維生素A衍生物的載藥基體及其穩定性保護劑，由于其能大幅度提高維生 素A衍生物的光穩定性，可制備光穩定性維生素A衍生物超分子凝膠。本發明提供的光穩定性維生素A衍生物超分子凝膠，是將本發明提供的用于保護 維生素A衍生物光穩定性的超分子凝膠加熱到75-85°C使超分子凝膠完全溶解后冷卻至 30-40°C加入維生素A衍生物的乙醇溶液，混合均勻后冷卻至室溫得到的超分子凝膠，所述 的維生素A衍生物(RP)的乙醇溶液的重量百分比濃度為0. -1%。本發明提供的光穩定性維生素A衍生物超分子凝膠的制備方法，包括以下步驟步驟一、將凝膠因子與聚乙二醇或1，2_丙二醇在容器中混合并加熱至 80°C-120°C，使凝膠因子溶解，得到澄清透明的凝膠因子溶液，該凝膠因子溶液中凝膠因子 的重量百分濃度為0.8%-3.2%，所述的凝膠因子是二芐叉山梨醇、二(對甲基芐叉)山梨 醇或二(3，4-二甲基芐叉)山梨醇；步驟二、將步驟一得到的凝膠因子溶液冷卻至30°C -40°C，按凝膠因子溶液與維 生素A衍生物乙醇溶液的體積比為1 1 1 3的用量比加入維生素A衍生物乙醇溶液， 混合均勻后冷卻至室溫，即得到光穩定性維生素A衍生物超分子凝膠，所述的維生素A衍生 物(RP)的乙醇溶液的重量百分比濃度為0. -1%。
本發明所述的聚乙二醇(PEG)具體可以是分子量為200、400、600或800的聚乙二 醇(PEG)。發明作為凝膠因子的山梨醇的三種衍生物的結構式如下 以上式(a)為二芐叉山梨醇(DBS)的結構式；以上式(b)為二(對甲基芐叉)山梨醇(MDBS)的結構式；以上式(c)為二(3，4_ 二甲基芐叉)山梨醇(DMDBS)的結構式。本發明所說的聚乙二醇(PEG)具體可以是分子量為200、400、600或800的聚乙二 醇，分別簡寫為 PEG200、PEG400、PEG600、PEG800。目前對維生素A衍生物穩定性表征方法是采用相對活性(Relative activity,
RA)表征。相對活性定義如下
RA = A/A0 χ 100 %式中，Atl是RP在UVA光照前最大吸收波長處的吸光度，A是光照后RP在最大吸收 波長處處的吸光度。[實驗資料]實驗一超分子凝膠對維生素A衍生物的保護效果
(一 )實驗材料
材料1 將兩份重量百分比濃度為0. 維生素A棕櫚酸酯的乙醇溶液在室 溫下加入到一份PEG400中，使PEG400/乙醇的體積比為1 2，混合均勻得到材料1。(以 下用材料1表示)。材料2 本發明提供的光穩定性維生素A衍生物超分子凝膠，其中所用的維生素A 衍生物是維生素A棕櫚酸酯；凝膠因子為MDBS ；混合溶劑為1 2的PEG400/乙醇混合溶 液，按實施例1所述方法制備得到。(以下用材料2表示該光穩定性維生素A衍生物超分子 凝膠)。材料3 將兩份重量百分比濃度為0. 維生素A醋酸酯的乙醇溶液在室溫 下加入到一份PEG400中，使PEG400/乙醇的體積比為1 2，混合均勻得到材料3。(以下 用材料3表示)。材料4 本發明提供的光穩定性維生素A衍生物超分子凝膠，其中所用的維生素A 衍生物是維生素A醋酸酯；凝膠因子為MDBS;混合溶劑為1 2PEG400/乙醇溶液，按實施 例1所述方法制備得到。(以下用材料4表示該光穩 定性維生素A衍生物超分子凝膠)。(二)實驗方法將以上四種材料分別置于不同的石英容器中，經UVA光光照80分 鐘后，采用紫外吸光光度法測定維生素A衍生物的相對活性，結果見表3，參見圖3。表3.材料1至4經UVA光照后維生素A衍生物的相對活性 由表3可知，紫外光照80分鐘后，材料2的相對活性為77 %，而材料1的相對活性 為36%，材料2較材料1的相對活性提高了 41 % ；材料4的相對活性為75%，而材料3的相 對活性為32%，材料4較材料3的相對活性提高了 43%。表明本發明的光穩定性維生素A 衍生物超分子凝膠具有很好的光穩定性，本發明的超分子凝膠對維生素A衍生物的光穩定 性有良好的保護作用。實驗二 本發明的超分子凝膠對維生素A衍生物的保護效果與傳統的高分子凝膠 的保護效果比較(一 )實驗材料材料5:將維生素A棕櫚酸酯在室溫下加入到重量百分比為2%的羥乙基纖維 素高分子凝膠(HEC)凝膠中混合均勻得到材料5，制備方法參見文獻(參見Journal ofcosmetic science，2004，55，233-252)。(以下用材料 5 表示)。 材料6 材料6為本發明提供的光穩定性維生素A衍生物超分子凝膠，其中所用的 維生素A衍生物是維生素A棕櫚酸酯；凝膠因子為MDBS ；混合溶劑為1 2PEG400/乙醇溶 液，按實施例1所述方法制備得到。(以下用材料6表示該光穩定性維生素A衍生物超分子 凝膠)。( 二 )實驗方法將以上兩種材料分別置于不同石英容器中，經UVA光光照80分 鐘后，采用紫外吸光光度法測定相對活性，結果見表4，見圖4。經UVA光照80分鐘后，羥乙基纖維素高分子凝膠(HEC凝膠)凝膠與MDBS在 1 2PEG400/乙醇中形成的超分子凝膠(MDBS凝膠)對維生素A衍生物光穩定性保護效果 比較見表4，見圖4。表4.材料5和材料6經UVA光照后維生素A衍生物的相對活性 由表4可知，紫外光照80分鐘后，材料6的相對活性為76 %，而材料5的相對活性 為10%，材料6較材料5的相對活性提高了 66% ；本發明的超分子凝膠較傳統的高分子凝 膠對維生素A衍生物光穩定性的保護效果大幅度提高。由于本發明超分子凝膠能將所有引入的維生素A衍生物分子全部凝膠化形成三 維網絡結構，見圖1和圖2，因而本發明超分子凝膠對維生素A衍生物的包封率為100%，而 一般脂質體對藥物的包封率難達80%。本發明提供的保護維生素A衍生物的超分子凝膠僅由凝膠因子和混合溶劑組成， 制備時間只需幾分鐘，制備工藝簡單，無有毒有害的有機溶劑引入。文獻報道的脂質體對 維生素A衍生物的光穩定性保護的配方中有大豆卵磷脂，甲醇，二氯甲烷，且工藝流程復 雜，完成載藥的脂質體大約需要3小時(參見Journal of cosmetic science，2004，55， 233-252)。故與現有技術比較，本發明超分子凝膠的制備工藝具有簡單、容易操作、引入的 化學物質少、無毒無害等優點。本發明光穩定性維生素A衍生物超分子凝膠，生物相容性好，制作簡單，保護效果 好，且具有熱可逆性。當超分子凝膠的相轉變溫度接近人體體溫時，凝膠轉變成溶液，維生 素A衍生物極易釋放到皮膚表面，且維生素A衍生物的包封量可達100%，釋放量也可通過 包封在其中維生素A衍生物濃度和凝膠因子濃度來調控。這種包含維生素A衍生物的超分 子凝膠作為新型材料，可廣泛用于生物醫用材料和化妝品等領域。 本發明用于保護維生素A衍生物光穩定性的超分子凝膠對維生素A衍生物光穩定 性的保護性能與凝膠因子的種類和混合溶劑的種類有關。具體說明如下
表1列出了 3種山梨醇衍生物凝膠因子對混合溶劑的凝膠化性能，三種凝膠因子 在所選擇的混合溶劑中均能形成透明或者半透明的凝膠。表1.凝膠因子對混合溶劑的凝膠化性能 表中，凝膠因子濃度為0. 4 0. 8wt%;G 表示能形成穩定的凝膠。表2以二(對 甲基芐叉)山梨醇(MDBS)凝膠因子為例，列出了其在混合溶劑中的最低凝膠化濃度(MGC) 及凝膠性能。表2. MDBS在混合溶劑中的凝膠性能
況fr溶劑MGC凝膠形態
(質量分數) 表中，STG 半透明凝膠；TG 透明凝膠。本發明用于保護維生素A衍生物光穩定性的超分子凝膠，是由凝膠因子通過分子 間氫鍵、n-n鍵、范德華力等非共價鍵相互作用自發地聚集、組裝成有序的纖維狀超分子 結構，這些纖維束能進一步形成纏結的三維網絡結構，從而將混合溶劑凝膠化。所得的超分 子凝膠外觀呈半透明，倒置而不流動，具有熱可逆性。


圖1 為本發明的光穩定性維生素A棕櫚酸酯超分子凝膠(含維生素A棕櫚酸酯的 MDBS凝膠)的電鏡照片，即是MDBS在PEG400/乙醇(體積比為1 2)中形成的超分子凝 膠的掃描電鏡照片。MDBS濃度為0. 8%，凝膠中維生素A棕櫚酸酯的濃度為2. 5X10_3mol/ L。圖1顯示維生素A棕櫚酸酯的加入并不影響超分子凝膠三維網絡結構的形成。圖2 光穩定性維生素A棕櫚酸酯超分子凝膠的倒置熒光顯微照片(含維生素A 棕櫚酸酯的MDBS凝膠)。MDBS的濃度為0. 4wt%,混合溶劑為PEG400/乙醇(1/2，ν/ν)，維 生素A棕櫚酸酯的濃度為2. 5X10_3mol/L。圖中顯示，在含維生素A棕櫚酸酯的MDBS凝膠 中，明顯可觀察到維生素A棕櫚酸酯的熒光，且維生素A棕櫚酸酯的熒光亮點在超分子凝膠 中呈分散分布，表明維生素A棕櫚酸酯分散在超分子凝膠三維網絡中，MDBS聚集體將維生 素A棕櫚酸酯分子分隔開來，使光活化后的維生素A棕櫚酸酯分子間碰撞幾率降低，這是超 分子凝膠對維生素A棕櫚酸酯光穩定性保護的一個重要原因。圖3 本發明的光穩定性好的維生素A棕櫚酸酯超分子凝膠和不含凝膠因子的 相應溶液(不能形成超分子凝膠)經紫外光照后其相對活性隨光照時間的變化。MDBS 的濃度為0.4wt%，混合溶劑為PEG400/乙醇(1/2，ν/ν)，維生素A棕櫚酸酯的濃度為2. 5X10_3mol/L。圖中顯示，本發明的光穩定性維生素A棕櫚酸酯超分子凝膠的穩定性比不 含凝膠因子的相應溶液大為提高。圖4 本發明的超分子凝膠(MDBS凝膠)與羥乙基纖維素高分子凝膠(HEC凝膠) 對維生素A棕櫚酸酯光穩定性保護效果比較。HEC濃度為2%，MDBS濃度為0.4%，溶劑為 PEG400/乙醇(體積比為1:2)，維生素A棕櫚酸酯的濃度為2. 5X 10_3mOl/L。圖中顯示 本發明的超分子凝膠對維生素A棕櫚酸酯的保護效果遠好于傳統的高分子凝膠。
具體實施方式

實施例1光穩定性維生素A衍生物超分子凝膠的制備將0.0240克二(對甲基芐叉)山梨醇(MDBS)作為凝膠因子加入到盛有2毫升 的PEG400的容器中加熱至80-120°C使其溶解，將溶液冷卻至30-40°C時，再加入重量百 分比為0. 25%的維生素A棕櫚酸酯的無水乙醇溶液4毫升，使MDBS的質量分數為0. 4%, PEG400/乙醇的體積比為1 2，攪拌均勻后冷卻，形成的半透明凝膠狀物即為本發明的光 穩定性維生素A衍生物超分子凝膠，RP在凝膠中的最終濃度為2. 5X 10_3mol/L。實施例2本發明用于保護維生素A衍生物光穩定性的超分子凝膠的制備將0. 0240克二(對甲基芐叉)山梨醇(MDBS)作為凝膠因子加入到盛有2毫升的 PEG400的容器中加熱至80-120°C使其溶解，將溶液冷卻至30_40°C時，再加入無水乙醇4毫 升使MDBS的質量分數為0. 4%, PEG400/乙醇的體積比為1 2，攪拌均勻后冷卻，形成的 半透明凝膠狀物即為本發明用于保護維生素A衍生物光穩定性的超分子凝膠。實施例3本發明其他光穩定性維生素A衍生物超分子凝膠的制備方法同實施例1，相關配 方見表5。表5 制備本發明光穩定性維生素A衍生物超分子凝膠的配方 實施例4本發明其他用于保護維生素A衍生物光穩定性的超分子凝膠的制備本發明其他用于保護維生素A衍生物光穩定性的超分子凝膠的制備方法同實施 例2，相關配方見表6。表6 制備本發明用于保護維生素A衍生物的超分子凝膠的配方
權利要求
一種用于保護維生素A衍生物光穩定性的超分子凝膠，其特征在于，它是令凝膠因子在由有機溶劑與無水乙醇按1∶1～1∶3的體積比混合形成的混合溶劑中通過分子間白組裝形成的不流動的準固態凝膠，所述的凝膠因子是二芐叉山梨醇、二(對甲基芐叉)山梨醇或二(3，4-二甲基芐叉)山梨醇；所述的有機溶劑是聚乙二醇或1，2-丙二醇。
2.根據權利要求1所述的用于保護維生素A衍生物光穩定性的超分子凝膠，其特征 在于，令凝膠因子在由有機溶劑與無水乙醇按1 1 1 3的體積比混合形成的混合溶 劑中通過分子間自組裝形成不流動的準固態凝膠的具體方法是將凝膠因子與聚乙二醇或 1，2_丙二醇在容器中混合并加熱至80°C-12(TC，使凝膠因子溶解成澄清透明的凝膠因子 溶液，該凝膠因子溶液中凝膠因子的重量百分濃度為0. 8% -3. 2%;將該凝膠因子溶液冷卻 至30°C-4(TC，再加入無水乙醇混合均勻后冷卻至室溫，即得到用于保護維生素A衍生物光 穩定性的超分子凝膠，無水乙醇的加入量為保證聚乙二醇或1，2_丙二醇與無水乙醇的體 積比為1 1 1 3。
3.根據權利要求1或2所述的一種用于保護維生素A衍生物光穩定性的超分子凝膠， 其特征在于，所述的聚乙二醇是分子量為200、400、600或800的聚乙二醇。
4.一種用于保護維生素A衍生物光穩定性的超分子凝膠的制備方法，包括以下步驟步驟a.將凝膠因子與聚乙二醇或1，2-丙二醇在容器中混合并加熱至80°C -120使凝膠因子溶解，得到澄清透明的凝膠因子溶液，該凝膠因子溶液中凝膠因子的重量百分 濃度為0.8%-3.2%，所述的凝膠因子是二芐叉山梨醇、二(對甲基芐叉)山梨醇或二(3， 4_ 二甲基芐叉)山梨醇；步驟b.將步驟a得到的凝膠因子溶液冷卻至30°C -40°C，再加入無水乙醇混合均勻后 冷卻至室溫，即得到用于保護維生素A衍生物光穩定性的超分子凝膠，無水乙醇的加入量 為保證聚乙二醇或1，2_丙二醇與無水乙醇的體積比為1 1 1 3。
5.根據權利要求4所述的制備方法，其特征在于，所述的聚乙二醇是分子量為200、 400、600或800的聚乙二醇。
6.權利要求1至3中任一項所述的超分子凝膠在保護維生素A衍生物光穩定性中的應用。
7.一種光穩定性維生素A衍生物超分子凝膠，其特征在于，它是將權利要求1至3中任 一項所述的超分子凝膠加熱到75-85°C，使超分子凝膠完全溶解后冷卻至30-40°C加入維 生素A衍生物的乙醇溶液，混合均勻后冷卻至室溫得到的超分子凝膠。
8.根據權利要求7所述的光穩定性維生素A衍生物超分子凝膠，其特征在于，所述的維 生素A衍生物的乙醇溶液的重量百分比濃度為0. 1% -1%。
9.一種光穩定維生素A衍生物超分子凝膠的制備方法，包括以下步驟步驟一、將凝膠因子與聚乙二醇或1，2_丙二醇在容器中混合并加熱至80°C-120°C， 使凝膠因子溶解，得到澄清透明的凝膠因子溶液，該凝膠因子溶液中凝膠因子的重量百分 濃度為0.8%-3.2%，所述的凝膠因子是二芐叉山梨醇、二(對甲基芐叉)山梨醇或二(3， 4_ 二甲基芐叉)山梨醇；步驟二、將步驟一得到的凝膠因子溶液冷卻至30°C -40°C，按凝膠因子溶液與維生素A 衍生物乙醇溶液體積比為1 1 1 3的用量比加入重量百分比濃度為0.1% 的 維生素A衍生物乙醇溶液，混合均勻后冷卻至室溫，即得到光穩定性維生素A衍生物超分子凝膠。
10.根據權利要求9所述的光穩定性好的維生素A衍生物超分子凝膠的制備方法，其特 征在于，所述的聚乙二醇是分子量為200、400、600或800的聚乙二醇。
全文摘要
本發明提供了一種用于保護維生素A衍生物光穩定性的超分子凝膠，它是令凝膠因子在由有機溶劑與無水乙醇的混合溶劑中通過分子間自組裝形成的不流動的準固態凝膠。利用該超分子凝膠制備的光穩定性維生素A衍生物超分子凝膠，具有生物相容性好，制作簡單，容易操作，引入的化學物質少，無毒無害，保護效果好，具有熱可逆性等特點，當超分子凝膠的相轉變溫度接近人體體溫時，凝膠轉變成溶液，維生素A衍生物極易釋放到皮膚表面，且維生素A衍生物的包封量可達100％，釋放量也可通過包封在其中維生素A衍生物濃度和凝膠因子濃度來調控，可廣泛用于生物醫用材料和化妝品等領域。
文檔編號A61K31/07GK101869546SQ201010232259
公開日2010年10月27日 申請日期2010年7月21日 優先權日2010年7月21日
發明者方芳, 楊亞江, 王宏 申請人:華中科技大學