專利名稱：含有尿素的凝膠制劑的制作方法
技術領域：
本發明涉及含有尿素的凝膠制劑，它含有具有藥理作用的尿素，例如保濕效果、蛋白熔化/伸展作用和抗微生物活性，對干皮病、角化病、魚鱗癬等的治療是有效的，在不同溫度下不隨時間改變過多的粘度，皮膚保濕效果高，不產生過多的粘滯感，使用感覺良好。
背景技術：
用于治療干皮病、角化病、魚鱗癬等的加有尿素的外用制劑數年前已為人所知，加有10或20wt％尿素的霜劑、軟膏劑和洗劑已經投放市場。這些商品很多是采用了乳化劑的乳劑。
另一方面，水溶性凝膠制劑被視為長時間保持皮膚水分，因為它在皮膚表面形成高分子膜，增加活性成分的透皮吸收，還防止水分從皮膚蒸發。有鑒于此，長期需要加有尿素的水溶性凝膠制劑的商業化。
已知的加有尿素的凝膠制劑例如包括公開在JP-B-62-041645和JP-B-06-021061中的那些。
公開在JP-B-62-041645中的每種制劑都加入有一種銨化合物，以抑制尿素的分解。不過，它伴有這樣一個問題，發生在尿素隨時間分解過程中的銨化合物與氨的協同作用強化氨的氣味，降低它的商業價值。
另一方面，公開在JP-B-06-021061中的每種制劑都含有大量多元醇作為基質，以致由于高濃度多元醇和高分子化合物，制劑本身是堅硬的，具有明顯的用后粘滯性，這是凝膠制劑所特有的。而且，制劑隨時間發生實質性改變，決不適合使用。
另外，加有尿素的水溶性凝膠制劑一般具有很高的水分，以致當膠凝劑的含量低時，它的稠度隨溫度顯著改變。因此，這種制劑具有這樣一種強烈的趨勢，它的物理性質發生顯著改變，例如液化或水層的分離。不過，為了避免稠度變化而增加膠凝劑的含量，導致制劑非常堅硬，強化了用后粘滯感，嚴重破壞了使用感覺。
如上所述，目前的形勢是加有尿素的水溶性凝膠制劑迄今還沒有開發出來和作為商品上市，因為配制上有難度，缺點例如氨的氣味隨時間強化，使用感覺差，例如粘滯感，在不同溫度下稠度隨時間顯著改變。
因此，本發明的目的是提供含有尿素的凝膠制劑，它減少了在不同溫度下稠度隨時間的變化，具有很高的皮膚保濕效果，不產生過多的粘滯感，使用感覺良好。
發明的公開為了達到上述目的，本發明人進行了廣泛的研究。結果發現，與尿素一起加入兩種類型的膠凝劑丙烯酸聚合物和黃原膠，有可能得到減少在不同溫度下稠度隨時間變化和穩定含有尿素的凝膠制劑，還發現進一步加入硅油有可能得到含有尿素的凝膠制劑，它仍然具有很高的皮膚保濕效果，不產生過多的粘滯感，使用感覺良好，由此完成了本發明。
具體而言，本發明提供包含尿素、丙烯酸聚合物和黃原膠的凝膠制劑。
本發明還提供包含尿素、丙烯酸聚合物、黃原膠和硅油的凝膠制劑。
附圖的簡要說明

圖1是直方圖，描繪在試驗2中使用制劑后4個小時的皮膚水分。
實施發明的最佳方式用在本發明中的尿素的含量可以優選從1至30wt％，更優選從5至25wt％，最優選從10至20wt％。
沒有特別的限制強加于用在本發明中的丙烯酸聚合物，只要它是主要由聚丙烯酸組成的聚合物即可，并且在其分子中含有羧基。優選的實例是羧基乙烯基聚合物，不過也包括例如使其他羧酸單體混合和共聚所得到的那些，例如異丁烯酸、氯丙烯酸、氰基丙烯酸和馬來酸酐，或少量多元醇的烷基醚。作為羧基乙烯基聚合物，可以使用商業上可得到的粉末狀水溶性丙烯酸聚合物。例如“Carbopol”、“Noveon”和“Pemulen”(BF Goodrich Chemical Co.產品)；“HIVISWAKO”(WakoPure Chemical Industries，Ltd.產品)；和“Synthalene”(SV SigmaSpA產品)。具體實例可以包括“Carbopol 934”、“Carbopol 934P”、“Carbopol 940”、“Carbopol 941”、“Carbopol 971P”、“Carbopol974P”、“Carbopol 980”、“Carbopol 981”、“Carbopol 910”、“Carbopol1342”、“Carbopol 2984”、“Carbopol 5984”、“Carbopol EX214”、“Carbopol ULTREZ10”和“Carbopol ETD2050”，“Noveon AA-1”，“Pemulen TR-1”和“Pemulen TR-2”、“HIVISWAKO 103”、“HIVISWAKO104”、“HIVISWAKO 105”、“HIVISWAKO 204”和“HIVISWAKO 304”，和“Synthalene K”、“Synthalene L”和“Synthal ene M”。
丙烯酸聚合物的含量可以優選從0.05至3wt％，0.1至1.5wt％是特別優選的。
用在本發明中的黃原膠是從微生物衍生的天然膠，它是通過發酵葡萄糖與田野黃單孢菌(Xanthomonas campestris)而得到的，例如酸性多糖，包括D-葡萄糖、D-甘露糖和D-葡萄糖醛酸。
黃原膠的含量可以優選從0.05至3wt％，0.1至1.5wt％是特別優選的。
按照本發明，兩種高分子化合物、也就是丙烯酸聚合物和黃原膠的加入使穩定化凝膠制劑成為可能。丙烯酸聚合物與黃原膠的含量比(重量比)可以優選從0.05∶3至3∶0.05，0.1∶1.5至1.5∶0.1是特別優選的。
還可以向根據本發明的凝膠制劑中進一步加入除丙烯酸聚合物或黃原膠以外的水溶性高分子化合物。這類其他水溶性高分子化合物的實例可以包括纖維素類高分子化合物，例如羧甲基纖維素及其鹽、甲基纖維素、羥丙基纖維素和羥丙基甲基纖維素；含有乙烯基的高分子化合物，例如聚乙烯醇和聚乙烯吡咯烷酮；多糖，例如藻酸及其鹽。
還可以向根據本發明的凝膠制劑中進一步加入硅油。它的加入是優選的，因為可以獲得更好的使用感覺。這樣一種硅油的實例可以包括二甲基聚硅氧烷和甲基聚硅氧烷。它的含量可以優選從0.01至5wt％，0.1至2wt％是特別優選的。
除了上述成分以外，根據本發明的凝膠制劑還可以含有一種或多種油性成分，例如烴類，例如角鯊烷和液體石蠟，和酯類，例如肉豆蔻酸異丙酯、己二酸二異丙酯和肉豆蔻酸辛基十二烷基酯。
它們的總含量可以優選從0.01至5wt％，0.1至2wt％是特別優選的。
還有可能加入作為尿素穩定劑的中性氨基酸，例如氨基乙酸或DL-丙氨酸；作為螯合劑的乙二胺四乙酸鈉；作為防腐劑的對羥基苯甲酸酯等；和緩沖劑，例如檸檬酸鹽緩沖劑或磷酸鹽緩沖劑。
而且，根據需要還可以加入一種或多種保濕劑和其他活性成分。可以使用任何保濕劑，只要它普遍用在外用制劑或化妝品制劑中即可。實例有多元醇，例如甘油、丙二醇和1，3-丁二醇，乳酸和乳酸鈉。這樣一種保濕劑還可以用作水溶性基質，加入的比例可以優選為10wt％或以下，基于全體組合物而言。
其他活性成分的實例可以包括抗炎劑，例如甘草酸的鉀與鈉鹽；和可用于治療瘙癢的抗組胺藥，例如鹽酸苯海拉明。
還可以向根據本發明的凝膠制劑中加入無機或有機堿性物質，用于調節它的pH。實例有無機堿，例如氫氧化鈉和氫氧化鉀；和有機堿，例如氨水、二乙胺和三乙醇胺。
優選的是加入無機或有機堿使凝膠制劑的pH落在5至9的范圍內，尤其是6至8.5。
進而，水的含量可以優選從40至90wt％，55至85wt％是特別優選的，不過根據其他成分的含量加以調整。
沒有特別的限制強加于根據本發明的凝膠制劑的制備方法。不過一般而言，它可以這樣制備，向水中加入高分子化合物，例如丙烯酸聚合物和黃原膠，使它們溶脹，加入尿素使其溶解，向所得溶液加入基質，例如多元醇、檸檬酸和氨基乙酸，充分攪拌和混合所制備的混合物，然后加入堿性中和劑，例如氫氧化鈉的水溶液，充分攪拌和混合，調節制劑的pH為5至9。根據需要海可以進一步分散油性基質，例如硅油。
從易于充填容器和使用感覺的觀點來看，根據本發明的凝膠制劑在25℃下的粘度一般可以優選從20000至70000cP，25000至50000cP是特別優選的，這是按照日本藥典所述方法測量的。
順便而言，本文所用的術語“稠度”是表示凝膠制劑、軟膏劑等的展著能力的指數。它的數值因溫度、容器、測量儀器、測量條件等而異。例如當用下述試驗1所示方法測量時，25℃下的稠度值可以優選從2至15g，3至10g是特別優選的。稠度值小于2導致凝膠液化，從容器或用藥部分流失，稠度值大于15g引起凝膠過硬，以致不能容易從容器內擠出，或者不能容易在用藥時展著開來。
實施例下面將基于實施例進一步詳細描述本發明。不過應當記住，本發明不限于下列實施例。
實施例1向純凈水(35g)中加入羧基乙烯基聚合物(“Carbopol ETD2050”，0.9g)和乙二胺四乙酸鈉(0.01g)，然后充分攪拌和混合。向所得溶液加入黃原膠(0.3g)在濃甘油(2.8g)中的分散系。充分攪拌和混合之后，使所得混合物在減壓(約50kg/cm2)下放置過夜(所制備的液體A)。隨后，向純凈水(33.45g)中加入氨基乙酸(3g)、對羥基苯甲酸甲酯(0.05g和檸檬酸(0.3g)，在攪拌混合下加熱所得混合物。當它的溫度上升至約60℃時，加入尿素(20g)，在攪拌混合下使其溶解(所制備的液體B)。向所制備的液體A加入所制備的液體B。在約35℃和減壓(約50kg/cm2)下充分攪拌和混合之后，加入氫氧化鈉(0.49g)在純凈水(2g中的溶液，然后在約30℃或以下和減壓(約50kg/cm2)下充分攪拌和混合。進一步加入二甲基聚硅氧烷(0.5g)在濃甘油(1.2g)中的分散系，然后在減壓(約50kg/cm2)下充分攪拌和混合，制得凝膠制劑。
按照相似的方法，還制備實施例2-6和對比例1-6的凝膠制劑，它們的組成如表1和表2所示。順便而言，甲基纖維素、羥丙基纖維素或藻酸鈉是與羧基乙烯基聚合物一起加入的。
表1

表2

試驗1測量實施例1-6和對比例1-6的凝膠制劑的粘度、稠度和pH，在外觀和使用感覺方面分級(試驗開始之時、在50℃下貯存1個月后和在40℃下貯存2個月后)。結果如表1和表2所示。
順便而言，每種制劑的粘度(cP)是這樣計算的，在充填在容器內的制劑在控制在25℃的常溫室內放置過夜后，將制劑置于裝有No.4轉子的BL型旋轉粘度計(由Tokimec Inc.制造)中，然后驅動轉子旋轉30秒鐘，所得數值乘以一個常數。操作重復三次，記錄平均粘度值，作為25℃下的粘度(cP)。
每種制劑的稠度值是這樣得到的，將制劑填充在10K瓶子內，在控制在25℃的常溫室內放置過夜，然后在下列條件下用流變儀(rheometer)(由Fudo Kogyo Co.，Ltd.)測量它的稠度——適配器(adapter)直徑10mm的球，行進距離10mm，速度5cm/min。
關于每種制劑的pH，測量是對通過向制劑(1g)加入水(9mL)、攪拌和混合所得混合物所形成的溶液進行的。每種制劑的外觀是用肉眼觀察的。
關于使用感覺，將每種凝膠制劑涂于健康志愿者的皮膚，按照下列4個水平級別憑感覺對使用感覺分級×感覺到強粘滯感，難以使用。
△感覺到粘滯感，但是制劑還可以使用，取決于用在哪里。
○感覺到一些粘滯感，取決于用量。
◎獲得無粘滯的感覺，用藥感覺良好。
從表1和表2結果看出，各自加入羧基乙烯基聚合物和黃原膠的實施例1-6制劑的稠度僅發生微小變化，沒有觀察到分離、變色等。關于使用感覺，它們是平滑的，顯示良好的展著能力。尤其是實施例1、2和6的制劑在使用后無粘滯感，具有良好的使用感覺。
相形之下，對比例1-6制劑在50℃下貯存1個月或在40℃下貯存2個月后的稠度全都降低了，以致它們不再能夠保持凝膠結構。當使用時，它們從皮膚上流失，而且感覺到強粘滯性，使用感覺極差。
試驗2關于根據本發明的凝膠制劑(實施例1)、含有20％尿素的商業上可得到的霜劑和JP-A-09-249555實施例2的乳化洗劑，都含有20％尿素，測量使用后4個小時的皮膚水分。
具體而言，用剪刀和脫毛劑除去每只大鼠(Wistar種，雄性，8周齡)背部皮膚的毛發，將樣品(0.1g)涂于2×2m(4cm2)區域。四小時后，用浸有乙醇的吸收填料擦去樣品，然后按照高頻電導(conductance)測量法，用角質層水分計(由I.B.S.Company制造)測量皮膚中的水分。結果如圖1所示。
從圖1結果看出，根據本發明的凝膠制劑在水分保持性質上明顯優于商業上可得到的霜劑或乳化洗劑。
工業實用性根據本發明的凝膠制劑在不同溫度下不發生過多的稠度變化，穩定地含有尿素，具有很高的皮膚水分保持效果，不產生過多的粘滯感，使用感覺良好。
權利要求
1.凝膠制劑，包含尿素、丙烯酸聚合物和黃原膠。
2.凝膠制劑，包含尿素、丙烯酸聚合物、黃原膠和硅油。
3.根據權利要求1或2的凝膠制劑，其中所述丙烯酸聚合物是羧基乙烯基聚合物。
4.根據權利要求1-3任意一項的凝膠制劑，其中所述丙烯酸聚合物與所述黃原膠的含量比(重量比)為0.05∶3至3∶0.05。
5.根據權利要求1-4任意一項的凝膠制劑，它在25℃下的稠度為2至15g。
6.根據權利要求1-5任意一項的凝膠制劑，它在25℃下的粘度為20000至70000cP。
全文摘要
凝膠制劑，包含尿素、丙烯酸聚合物和黃原膠。該凝膠制劑不隨溫度過多地改變粘度，穩定地含有尿素，具有很高的皮膚保濕效果，不產生過多的粘滯感，使用感覺良好。
文檔編號A61K8/42GK1426300SQ01808623
公開日2003年6月25日 申請日期2001年4月26日 優先權日2000年4月26日
發明者澤田善俊, 山本慎也, 末廣才備, 稻木敏男, 筱田泰雄 申請人:興和株式會社