專利名稱：含前列腺素e的制作方法
技術領域：
本發明涉及對病人皮膚敷涂用的前列腺素藥物組合物。
前列腺素E1是一種血管擴張劑，用于保持血管的擴張并因此在其它疾病中治療一些外圍血管的疾病。由皮膚攝入前列腺素E1的潛在優勢長久以來已為人們所認識，但開發一種局部組合物以便于前列腺素接受的努力一直沒有成功。
尤其是現在還沒有一種局部半固體制劑的產品，是可以在沒有支持系統如膏藥、膠帶等的情況下使用的。例如Wendel等的美國專利文獻5,380,760號提出了一種局部施用的前列腺素制劑，包含一種壓敏的聚異丁烯貼條。
大部分藥品在單獨施用時，前列腺素制劑包含在內，都不能有效的滲透過皮膚以達到能和其他施藥途徑相比擬的濃度。為解決這個問題，局部施用藥物制劑一般會包含有皮膚穿透增強劑。皮膚穿透增強劑也被稱為吸收促進劑、加速劑、輔助藥、增溶劑、吸附促進劑等。無論其稱謂，此類藥物是被用于增進皮膚對藥品的吸收的。理想的穿透增強劑不僅增大透過皮膚的藥物流，而且對皮膚沒有刺激、產生過敏和破壞作用。并且理想的穿透增強劑也不應影響藥品的給藥形式(例如乳油或凝膠)及使用后皮膚的美觀。
已有大量的化合物被認定能夠有效的增強藥物通過皮膚的穿透。可以參見，《皮膚穿透增強劑》Maibach H.I.及Smith H.E.(編著)，CRC出版公司，Boca Raton，F.L.(1995)，此書對皮膚穿透增強劑的使用和測試進行了綜述；Büyüktimkin等的促進外用藥滲透的化學方法出自《皮膚及局部用藥的傳送系統》，Gosh T.K.，Pfister W.R.，Yum S.I.(編著)，Interpharm出版公司，BuffaloGrove.I.L.(1977)。
還沒有人提出一種完全成功的前列腺素E1藥制劑。不幸的是，前列腺素E1容易在重組織或其他反應中發生變化。這種相對的不穩定性使皮膚施用的配方復雜化了。
本發明提供了一種半固態的耐分離的組合物以相對快速持續的導入前列腺素E1，解決了上述這些問題。
本發明的組合物為半固態形式以適于局部施用。作為局部施用的藥劑，該配方在不需要超量的前列腺素情況下顯現出相對高的前列腺素穿透率和生物藥效率。并且此制劑也進一步減輕了對皮膚的刺激、產生過敏和破壞作用。
其余和進一步的目的、效用、特色、優勢、實施方案等等，相關領域的人員可以從本說明及附錄的權利要求書中了解到。
在說明書附圖中，

圖1是根據本發明制劑的七個前列腺素E1組合物透過蛇皮的累積穿透量；圖2是根據本發明制劑的兩個前列腺素E1組合物與兩個比較組合物穿透蛇皮的累積穿透量的比較圖；圖3是散入礦物油的DDAIP結晶態鹽酸加成鹽(DDAIP·HCl)的紅外譜；圖4是散入礦物油的DDAIP結晶態硫酸加成鹽的(DDAIP·H2SO4)的紅外譜；發明詳述本發明所提出的藥物組合物由前列腺素E1、一種(取代的氨基)烷基酯的含酸加成鹽、多糖膠、親脂化合物和酸性緩沖系統構成。
前列腺素E1是相關領域人員所熟知的。其藥理活動、邊緣效應和一般的用量等可以從不同的參考文獻中得到。例如，《醫師手冊》，51版(1997)，《Merck索引》12版，Merck公司，N.J.(1996)，及《Martindale The Extra Pharmacopoeia》，28版，倫敦，藥物出版社(1982)。前列腺素E1以及這里提到的其他的化合物是包含配藥上可以接受的衍生物，包括在藥理上可用的鹽和酯的衍生物。
在本發明組合物中前列腺素E1的用量為治療上有效的量，并可根據所需劑量、給藥形式(例如栓劑或局部用藥)和前列腺素E1的特殊形式酌情改變用量。組合物中前列腺素E1含量一般占組合物總質量的0.1％到1％，優選在0.3％到0.5％之間。
本發明的一個重要成分是穿透增強劑。
適于本發明要求的穿透增強劑2-(取代的氨基)-鏈烷酸烷基酯可被表示為 其中n是一個取值大約在4到大約18之間的整數；R代表由氫、C1到C7的烷基、芐基、苯基構成的基元；R1和R2代表由氫、C1到C7的烷基構成的基元；R3和R4代表由氫、甲基和乙基構成的基元。
這一類中較理想的穿透增強劑是2-(N，N-二取代氨基)-鏈烷酸烷基酯，例如(N，N-二取代氨基)-醋酸C4-到C18-烷基酯及(N，N-二取代氨基)-丙酸C4-到C18-烷基酯。類似2-(N，N-二取代氨基)-鏈烷酸烷基酯的還包括2-(N，N-二甲基氨基)-丙酸十二烷基酯(DDAIP)； 和2-(N，N-二甲基氨基)-醋酸十二烷基酯(DDAA)； 2-(取代的氨基)-鏈烷酸烷基酯是眾所周知的。例如2-(N，N-二甲基氨基)-丙酸十二烷基酯(DDAIP)可以從Steroids有限公司(芝加哥，I.L.)得到。并且按Wong等人在美國專利4,980,378中所描述的，2-(N，N-二取代氨基)-鏈烷酸烷基酯可以用更易獲得化合物合成。該專利將在本文中適當引用，因為它的敘述不是不合邏輯的。正如其文中所述2-(N，N-二取代氨基)-鏈烷酸烷基酯可以由兩步反應合成。第一步，長鏈的烷基氯代醋酸酯通過相應的長鏈鏈烷醇同氯甲酸氯甲酯或類似物在適當堿如三乙胺的存在下，典型地在適當溶劑如氯仿中反應而制得。反應可描繪如下式 式中R、R3、R4和n如上文定義。反應溫度可選擇約10℃至約200℃或回流，優選處于室溫。使用的溶劑是任意的，如果用了一種溶劑，品種繁多的有機溶劑可以被選擇使用。堿的選擇同樣地不關鍵。優選的堿包括第三胺如三乙胺、吡啶和其它等等。反應時間一般由約一小時延伸至3天。
在第二步，長鏈烷基氯乙酸鹽同合適的胺按下式縮合 式中n、R、R1、R2、R3和R4和前面的定義一樣。過量的堿反應物典型地作堿用，反應通常在合適的溶劑如醚中進行。第二步優選在室溫進行，雖然溫度是可變的。反應時間一般從約一小時變到幾天。通常純化技術可以實施，準備所得的酯用于藥物化合物中。
適當取代的氨基鏈烷醇鏈烷酸酯，即(N-取代的氨基)-和(N，N-二取代的氨基)-鏈烷醇鏈烷酸酯，可用下式表示 式中，n是一個具有大約5至大約18的整數；y是一個具有值0至約5的整數；以及R1、R2、R3、R4、R5、R6和R7是一些由氫、C1到C8烷基和C1到C8芳基組成的基；R8是一個由氫、羥基、C1到C8烷基以及C1到C8芳基構成的基團。
優選的(N，N-二取代氨基)-鏈烷醇鏈烷酸酯是C5到C18羧酸酯。例如具體的(N，N-二取代氨基)-鏈烷醇鏈烷酸酯包括十二烷基酸1-(N，N-二甲基氨基)-2-丙酯(DAIPD)。 十四烷基酸1-(N，N-二甲基氨基)-2-丙酯(DAIPM) 油酸1-(N，N-二甲基氨基)-2-丙酯(DAIPO) 前述的(N-取代氨基)和(N，N-二取代氨基)-鏈烷醇鏈烷酸酯類是易于制備的，通過相應的氨基烷醇同氯化月桂酰在三乙基胺存在下反應即可。溶劑如氯仿是任取的但是是優選的。例如，1-(N，N-二取代氨)-2-丙醇在氯仿中和在三乙基胺存在下可以同氯化月桂酰反應形成十二烷基酸1-(N，N-二甲基胺)-2-丙酯(DAIPD)。
前述的鏈烷酸酯的酸加成鹽，如2-(N，N-二甲基氨基)丙酸十二烷基酯(DDAIP)，可以是無機的也可以是有機的。代表性的無機酸加成鹽包括氫氯酸、氫溴酸、硫酸、磷酸、硝酸加成鹽及它們的溶劑合物。作為例證的有機酸加成鹽包括乙酸、苯甲酸、水楊酸、乙二醇、琥珀酸、煙酸、酒石酸、馬來酸、蘋果酸、pamoic、甲磺酸、環己烷基磺酸、苦味酸和乳酸加成鹽，以及它們各自的溶劑合物。
一種皮膚穿透增強劑是一種酸加成鹽，它可用下式表示 式中，n是一個具有值約4至約18的整數；R選自氫、C1到C7烷基、芐基和苯基；R1和R2選自氫和C1到C7烷基；R3和R4選自氫、甲基和乙基；HX是一個酸。
另一些適合作皮膚穿透增強劑的酸加成鹽可以用下式來表示 式中，n是一個其值為約5至約18的整數；y是一個其值為0至約5的整數；以及R1、R2、R3、R4、R5、R6和R7選自氫、C1到C8烷基以及C1到C8芳基；R8選自氫、羥基、C1到C8烷基和C1到C8芳基；HX是一個酸。
無機酸加成物中優選出來的是DDAIP氯化氫鹽， 和DDAIP的硫酸鹽， 如本文以上所述的，2-(N，N-二取代氨基)-鏈烷酸烷基酯如DDAIP可以從易于得到的原料如Wong等的US 4,980,378中描述的來合成。在第一步，長鏈鹵代乙酸酯類可以通過相應的長鏈鏈烷醇類同鹵代甲基鹵代甲酸根化物或類似物的反應去制備，在合適堿如三乙胺的存在下，典型的合適溶劑如氯仿中反應。對于DDAIP，此反應可描述如下 反應溫度可以選擇從約10℃起至約200℃或回流，優選用室溫。使用的溶劑是任選的。如果使用一種溶劑，品種繁多的有機溶劑可以被選擇。堿的選擇同樣不是關鍵性的。優選的堿包括第三胺類如三乙胺，吡啶以及等等。反應時間一般可從約一小時延伸至3天。
在第二步中，烷基取代的鹵代乙酸酯同下列的合適胺按下述方式縮合 過量的胺反應物一般用作為堿，反應連續地在一合適溶劑如醚中進行。這個第二步在室溫可以理想地進行，雖然溫度也可以改變。反應時間一般從約一個小時到幾天變化。
達到合成DDAIP的另一個優選的步驟是2-(N，N-二甲基氨基)-丙酸乙酯的酯交換作用。2-(N，N-二甲基氨基)-丙酸乙酯可以通過商業上可得的2-溴丙酸乙酯同二甲基胺反應隨后以蒸餾分出未反應鹵代的化合物而制得。
為觸發酯交換作用，2-(N，N-二甲基氨基)-丙酸乙酯在1-十二烷醇和一種堿性酯交換作用催化劑如甲氧基鈉存在下加熱。其它合適的堿性酯交換作用催化劑是正丁基鋰、氰化鉀等等。
酸類作為酯交換作用催化劑也合適，如硫酸、對-甲苯磺酸以及等等。還有其它的酯交換作用催化劑，可用的如三溴化硼、碘化三甲代甲硅烷基、三甲代甲硅烷基碘、氧化鋁、鈦酸四異丙酯，分子篩包括四丁氧基和第三丁氧基鉀、格氏試劑、porcine胰酯肪酶、豬肝酯酶、馬肝酯酶(帶有固體支持物)、α-胰凝乳蛋白酶、三氟乙酸銀、三氟乙酸汞(II)、氯化鈀(II)、帶硫酸的乙酸汞(II)、氯化汞(II)(碳酸鎘)、三氟乙酸鉈(II)以及式X-Sn(n-Bu)2-O-Sn(n-Bu)2-OH的化合物，式中X是鹵素。
一個代表性的反應圖式如下 2-(N，N-二甲基氨基)-丙酸乙酯在10％化學計量學過量的1-十二烷基醇和催化量的甲氧基鈉(預溶解在甲醇中)中很好的回餾2小時。在此期間，形成的乙醇通過共沸蒸餾從反應介質中除去。按反應相圖，其余混合物中的固體被濾出，得到了DDAIP濾液。
酯交換作用導致合成了DDAIP，其中含有一種產物，包含了相對低的副產品和未反應的反應物，它們是有害的，常刺激皮膚并難以用通常方法除去。
為制得酸加成鹽，DDAIP自由堿同水不混溶的溶劑如己烷混合，形成一反應物溶液。反應物溶液保持在約10°至約-10℃溫度范圍內。然后加入酸到溫度控制的溶液中，加的量在反應物溶液中足以形成鹽的沉淀。在加酸期間，反應物恒定的攪拌(或攪動)是隨意的，但是是最好的。DDAIP的鹽沉淀用合適的方法如過濾來回收。
做DDAIP鹽的過去方法可以利用作為除去副產品和未反應的反應物(從DDAIP反應中)的提純步驟。按本發明的合成步驟可以得到基本上純的DDAIP的鹽沉淀，它們可以摻合入本發明組合物中。
穿透增強劑以一個足以增強前列腺素E1的穿透力的量而存在。特殊量變化必須按所要求的釋放速率和所用前列腺素E1的特殊形式。一般來講，這個量從約0.5％至約10％，基于組分的總重量。優選穿透增強劑是約組合物的5wt％。
多糖膠對于現在的組分而言也是一種重要的組份。合適的代表性膠是那些屬于半乳甘露聚糖膠一類的。半乳甘露聚糖膠聚合物，含D-半乳糖和D-甘露糖單位，或這類聚合物的其它衍生物。有較大數量的半乳甘露聚糖，它們取決于它們的來源變化。半乳甘露聚糖膠特征是(1→4)連接的β-D-吡喃甘露糖單位線性結構。單位成員的α-D-吡喃甘露糖單位，同主鍵以(1→6)相連，是作為支鏈而存在的。半乳甘露聚糖膠包括瓜耳膠，它是磨成粉狀的種子的胚乳，或是兩種豆科植物(Cyamposis Tetragonalobus and Psoraloids)和刺槐豆膠，它是在長角豆(Ceratonia Siligua)種子的胚乳中發現的。本發明優選刺槐豆膠。
另外合適的代表性膠包括瓊酯膠、角義菜膠、茄替膠、刺梧桐樹膠、Rhamsan膠和黃原膠。本發明的組合物可包含一各種膠的混合物，或膠和酸性聚合物的混合物。
膠類，特別是半乳甘露聚糖膠類，是眾所周知的物料。例如參見，工業用膠多糖類和它們的衍生物，Whistler R.L.和BeMillerJ.N.(編者)，第3版，科學院印刷(1992)以及Davidson R.L.，水溶性膠及樹脂手冊，McGraw-Hill出版公司，N.Y.(1980)。大多數膠都是商業上可得到的，可以有多種形式，通常是粉末狀的，以及為食品和局部組合物而準備的。例如，刺槐豆膠處于粉末形式是從Tic膠類公司(Belcam，MD)獲得的。
多糖膠類代表性的由約0.5％至約5％，基于組合物的總量，優選的范圍是從0.5％至2％。說明的例子在下面實例中給出。
多糖膠的一個任取的例外是聚丙烯酸聚合物。聚丙烯酸聚合物的共同變化一般已知是“Carbomer”。Carbomer是聚丙烯酸聚合物輕微地交聯上聚鏈烯基聚醚。它可從商業上購得，由B.F.Goodrich公司(Akron，Ohio)在牌號“CARBOPOL”下購得。一個特別優選的Carbomer的變種是被稱為“CARBOPOL 940”的。
適合于本發明應用的其它聚丙烯酸聚合物是那些在牌號“Pemulen”(B.F.Goodrich公司)和“POLYCARBOPHILTM”(A.H.Robbins，Richmond，VA)之下商業可購得的。Pemulen聚合物是C10到C30丙烯酸酯和一個或更多個丙烯酸、甲基丙烯酸或一個它們的簡單的酯同蔗糖的烯丙基醚或季戊四醇的烯丙基醚交聯的共聚物。POLYCARBOPHILTM增強劑是一個聚丙烯酸同二乙烯醇交聯的化合物。
在那些聚丙烯酸聚合物存在的地方，它們代表組合物的約0.5％到約5％，基于組合物全部重量。
本發明的另一個重要組分是親酯的化合物。用在本文中的術語親酯的化合物指一種試劑它既親油又親水。C1到C8脂族醇，C2到C30脂族酯，以及它們的混合物可作為親酯的化合物。作為說明的適合的醇是乙醇、正丙醇和異丙醇，而合適的酯是乙酸乙酯、乙酸丁酯、月桂酸乙酯、丙酸甲酯和肉豆蔻酸異丙酯。如本文所用的術語“脂族醇”包括多元醇如甘油、丙二醇和聚乙二醇。優選醇和酯的混合物，尤其最優選乙醇和月桂酸、肉豆蔻酸乙酯的混合物。
親酯化合物所需濃度必須按其它因素而變化，如所需的半固體一致性以及所需的皮膚穿透促進影響。優選的局部組合物含親酯化合物基于組合物的總重為7wt％至40wt％。在那些用到脂族醇和脂族酯的混合物的地方，優選的醇的數量在5％到15％，而優選的酯在2％到15％(基于組合物的總量)。
一個任意的但卻是優選的本發明的組分是乳化劑。雖然不是一個關鍵因素，適合的乳化劑一般將顯示親水—親酯平衡數大于10。蔗糖酯，特別是硬脂酸蔗糖酯，可以作為本發明局部組分的乳化劑。硬脂酸蔗糖酯是一個眾所周知的乳化劑，可得之于各種商業來源。當一種乳化劑被使用時，硬脂酸蔗糖酯，基于組合物的總重量，優選在2％左右。硬脂酸蔗糖酯乳化劑的優選重量也可以表示為乳化劑對多糖膠的重量比。1至6份乳化劑對膠的比例是優選的，1至4份的比例是最優選的，它產生所要求的半固體一致性和耐分離性。
現在的發明包括一個酸性緩沖系統。酸性緩沖系統作為保持或緩沖組合物的pH在所要求的范圍內。本發明所用的術語“緩沖系統”或“緩沖”具有參照一個溶質試劑或試劑的意義，當在一水溶液中時，它對抗pH主要變化(或氫離子濃度或活度)，當酸或堿被加入時，起穩定這一溶液的作用。這樣可以在一定范圍內阻礙pH值從初始值發生變化的溶質試劑或試劑是廣為人知的。雖說有無數的適當緩沖劑，但單水磷酸鉀被證明對于本發明組合物是有效的。
本發明的藥物組合物最終pH值可以隨生理上和諧共存的范圍而變化。必要的是最終pH值對人的皮膚是不起刺激作用的。不違反這條限制，當需要時pH可以選擇以改進前列腺素E1穩定性和調節一致性。考慮到這些因素，優選的pH值約3.0到7.4。最優選的pH范圍是從約3.5至約6.0。
組合物的其余組分是水，它是需要凈化的。組合物含水基于組合物的總重量在約50％至約90％。水存在的比重不是關鍵性的，然而，可調節的是獲得所需的一致性和/或其它組分的濃度。
此外，如果需要的話，已知的穿過皮膚的穿透增強劑也可以增加。說明的例子是二甲基亞砜(DMSO)、二甲基乙酰胺(DMA)、2-吡咯烷酮、N，N-二乙基-間甲苯甲酰胺(DEET)、1-十二烷基氮雜環庚烷-2-酮(Azone，Nelson Research的一個注冊商標)、N，N-二甲基甲酰胺、N-甲烷-2-吡咯烷酮、硫基乙醇酸鈣、Oxazolidinone、二氧戊環衍生物、Laurocapram衍生物及大環增強劑如大環酮類。
前列腺素E1穩定劑、著色劑、流變劑及防腐劑可以加入到一定程度，使它們不超過前列腺素E1皮膚穿透極限或阻止所要求的半固體一致性。
本發明半固體態藥物組合物的期望的劑形是乳油、凝膠以及等等，也包括(但不限于)適于用在穿過皮膚的膏藥及類似的機制。
列于上文的成份可以以任何順序和方式結合，使之產生穩定的組合物，包括前列腺素E1通過半固體制劑平均地分散。制備這樣組合物的一個可用的途徑包括平均分散多糖膠(或聚丙烯酸)在一預混合的水/緩沖溶液中，然后充分地均勻化(即混合)所得混合物，這部分物質標為“部分A”。當處理此事時，在分散多糖膠前將乳化劑加到水/緩沖液中。任何調節部分A的pH值至所要求的水平的適當方法都可以用，例如，用加濃磷酸和氫氧化鈉。
前列腺素E1分別在攪動下溶解于親酯化合物中，其本身可以是醇、酯的混合物或醇同酯。其次，將穿透增強劑加進去。此外，當親酯化合物包括醇和酯時，在加入穿透增強劑繼之加入酯之前前列腺素E1可以溶解在醇中。在任一情況下所得混合物將標以“部分B”。最終步包括以恒定的混合速度將部分B慢慢加入(比如滴加)到部分A中去。
所得的局部組合物，當與表現了上文所述的有利之點相比較時，包括改善了前列腺素E1滲透性和生物可用性，而沒有藥物過量、減少的皮膚損傷和相關的炎癥，以及在設計藥物形式時增加了靈活性。這些組合物能長期治療末稍血管疾病、男性陽萎和其它的用前列腺素E1治療的失調，而避免伴隨的其它傳遞方法的低生物可用性和迅速的化學分解。本發明局部組合物中前列腺素E1對病人皮膚的應用使得預定量的前列腺素E1對病人給藥連續化了，并避免單次或多次用注射較大劑量的給藥而存在有害的影響。通過保持一個持續的給藥速率，前列腺素E1在病人靶組織中的水平能較好地保持在最佳的治療范圍內。
本發明實行情況證實了下列實例。這些實例意思是說明本發明而不是限制其范圍。治療組合物的變化，這一變化對前列腺素E1的有效性沒有有害的影響，對本領域的技術人員是明顯的，并且在本發明的范圍之內。例如，另加的成份如著色劑、抗微生物防腐劑、乳化劑、香料、前列腺素E1穩定劑和其它等等可以包括在組合物中，只要所得組合物保持了如上文所述的所需要的性質。除非另有陳述，各組合物都是通過通常的混合各別指明的組分到一起來制備的。實施例1局部的前列腺素E1組合物A組合物A如下制備。部分A形成通過溶解0.4份前列腺素E1(Alprostadil USP)在5份乙醇中。其次，5份2-(N，N-二甲基氨基)-丙酸十二烷基酯混合入醇-前列腺素E1溶液，繼之再加入5份月桂酸乙酯。
部分B從制備pH5.5水/緩沖液開始。水/緩沖液通過加足夠的量的單水磷酸鉀到純水中產生0.1M的液體來制備。水/緩沖液的pH用強堿溶液(1N氫氧化鈉)和強酸(1N磷酸)調節到5.5。緩沖溶液表示約80份的總組合物。
向緩沖溶液加0.5份月桂酸乙酯。其次，刺槐豆膠(粉末狀)分散在緩沖液中，并用均化器均化。下文的表1中含有各成份的表。
所得組合物是分開的，半固體適于對皮膚應用，而不需要支持機制如膏藥和粘合帶。組合物在外觀上是均勻的并耐分離。
組合物A用脫落的蛇皮作為模型障礙物評估對皮膚的穿透性。脫落的蛇皮得之于堪薩斯大學動物關愛單位。除掉頭、尾部份，皮隨意地分為試驗段，然后靠浸濕來加水。
樣品然后用Franz型擴散杯(表面積約1.8cm2)來評估。具體是，皮膚段裝在垂直擴散杯會集的接受杯的頂部，在垂直擴散杯中裝設一個小磁棒并充以等滲緩沖液。一個封堵物放在皮膚部分的頂部繼之以一個供體杯。二個杯子夾緊在一起。已知量的配方加到一小的有蓋玻璃小瓶(重量大約5g)的底部，它正好滿足供體杯以保證均勻地貢獻。小瓶放在供體杯中皮膚上。為減少成份的蒸發，供體杯和小瓶要用防水的粘性膠帶輕輕地壓接到一起。杯子被轉移到攪動著的冰浴(32℃)中去。樣品每小時從杯中抽出一次，共四個小時，分析前列腺素E1的濃度，在濃度上的變化指出了穿透量。平均化多個皮樣品測試所得數據。
為了討論在藥物穿透評估中脫落蛇皮的應用，見US 4,771,004，Higuchi，它在此處結合入本文作為參考，是因為它不是不合邏輯的。
前列腺素E1在一相對維持速率下快速穿透四小時。穿透研究的結果列在下表2中，以及在圖1中。實施例2局部的前列腺素E1組合物B組合物B用列在下表1中成份制備。組合物B包含多于組合物A的前列腺素E1。不管這一增加的藥載量，組合物B顯示類似的半固體一致性和均勻的外觀。前列腺素E1的穿透力按描述于實施例1的技術測量。組合物B提供了前列腺素E1比較快的維持的傳遞速度。結果列于下文表2和圖1中。實施例3局部的前列腺素E1組合物C組合物C用列在下表1的成份制備。組合物B含有多于組合物A或B的前列腺素E1。增加的藥載荷量對一致性或表觀只有很小影響或沒有影響，基本上同組合物A或B匹配。前列腺素E1的穿透力仍按實施例1描述的技術測量。按這個實驗，組合物C也提供了前列腺素E1比較快的，維持的傳遞速度。穿透的結果列于下文的表2和圖1中。實施例4局部的前列腺素E1組合物D組合物D用列在下表1的成份制備。前列腺素E1的數量再次增加，但基本上沒有影響有利的一致性和耐分離的力。前列腺素E1的穿透力仍按實施例1描述的技術測量。穿透的結果列于下文的表2和圖1中。實施例5局部的前列腺素E1組合物E組合物E用下文表1所列的成份制備。為評價按本發明的組合物的重復性，組合物D的處方又一次為組合物E所用。重復性基本上為組合物E的有利的半固體一致性和耐分離的力所肯定。前列腺素E1的穿透力仍按實施例1描述的技術測量。從組合物E的前列腺素E1傳遞仍是比較快和持續的。結果列于下文的表2和圖1中。實施例6局部的前列腺素E1組合物F對于組合物F前列腺素E1的數量持續增加。具體成份列于表1中。有利的一致性和耐分離的力沒有減少。穿透性分析的結果列于下文的表2和圖1中。實施例7局部的前列腺素E1組合物G組合物G用列在下表1的成份制備。對于組合物G，組合物F的處方被重復，只是酯組分(月桂酸酯)被忽略以及乙醇的數量被增加至一相當數量。所得的組合物也是一個可鋪展的半固體狀態，有著均勻的表觀狀態及對分離的抗性。穿透性分析的結果列于下文的表2和圖1中。當仍然有利時，這些結果反映了本發明組合物的相對利益，從包含酯性化合物和醇性化合物的親酯化合物。
表1局部的前列腺素E1組合物成分(wt％) ABCDEFG部分A預水化的刺槐豆膠 3333393水/緩沖液(pH5.5) 81 81 81 81 81 81 81硬脂酸蔗糖酯0.5 0.5 0.5 0.5 0.5 0.5 0.5部分B 前列腺素E10.1 0.2 0.3 0.4 0.4 0.5 0.4DDAIP 5555555乙醇 55555510月桂酸乙酯 555555-實施例8穿透剖面的比較表2表明了對于本發明實施例組合物前列腺素E1的穿透每一小時共4個小時的累加量。這些數據證實了本發明傳送前列腺素E1藥物穿過皮膚的能力。
圖1是由表1的數據繪制而產生的圖。按本發明的組合物，傳遞有效的皮膚穿透比較快而且在持續穩定的速率，這一點是重要的，而且以圖的形式很好地表示出來。如所期望的，積累性穿透性隨著組合物源的前列腺素E1的增加而增加。
表2前列腺素E1積累穿透(μg/cm2)小時 A BC D E F G1 1.963.37 5.477.20 7.09 10.38 3.032 5.499.7218.06 21.26 16.6 25.03 8.173 11.25 18.1830.34 35.53 28.24 42.18 12.934 13.98 23.4838.49 47.98 41.1 52.13 18.71為進一步評價按本發明的組合物的有效性，制備了比較實施例的組合物。第一個比較實施例(比較實施例1)是按組合物D與E同樣處方制備的，只是DDAIP穿透增強劑被省略了。第二個比較實施例(比較實施例2)DDAIP仍然省略，只是醇的數量被增加到相當的量。具體所用的成份列于以下的表3中。
表3比較實施例成份(wt％) 比較實施例1 比較實施例2部分A 預水化的刺槐豆膠 33水/緩沖液(pH 5.5) 86 81硬脂酸蔗糖酯 0.5 0.5部分B 前列腺素E10.4 0.4乙醇 510月桂酸乙酯 55前列腺素E1的穿透力按實施例1描述的技術評估。結果列于下面表4中。
表4比較實施例前列腺素E1積累穿透(μg/cm2)小時 比較實施例1比較實施例21 0.64 1.552 4.46 3.693 6.59 6.634 9.67 11.05表4的數據與具有同樣前列腺素E1藥載量的組合物實施例，實施例D與E，作圖像比較。穿透力數據證明，按本發明的組合物利益大于DDAIP穿透力增強劑的存在。DDAIP·HCl或DDAIP·H2SO4可以用在前述的組合物中以代替DDAIP自由堿的應用。實施例9制備DDAIP的HCl加成鹽DDAIP通過酯交換由2-(N，N-二甲基氨基)-丙酸乙酯制得，而后者由Varsal儀器公司(Warminster，PA)獲得。具體地說2-(N，N-二甲基氨基)-丙酸乙酯、1-十二醇及甲醇鈉混合物預先溶解于甲苯中，此物回流約2小時。當乙醇形成時，用共沸蒸餾去除。在約2小時回流后，其余反應產物過濾，除去固體。
DDAIP·HCl是這樣制備的，通過用200ml己烷在燒瓶中稀釋50gDDAIP過濾物，己烷與DDAIP充分混合。所得的己烷-DDAIP混合物冷卻至約5℃。下一步，在恒定的攪動下，HCl氣以氣泡通過混合物約2至5分，在此以后可以看到沉淀物。用過濾法回收沉淀。回收約49g沉淀。
回收物質的樣品用碳-氮-氫含量、熔點、X-射線粉末衍射光譜、質譜、紅外光譜和1H及13C模式上的核磁共振(NMR)來分析。在性質試驗前，回收的沉淀溶解在沸騰的乙酸乙酯中，然后讓混合物冷卻至室溫，使其重結晶。
元素碳-氮-氫分析測出63.29％碳、4.26％氮和11.34％氫，一般符合DDAIP·HCl(C17H35NO2·HCl)的63.4％碳、4.3％氮和11.2％氫。試驗了熔點并證實在約88°至約90℃之間。
對于X-射線粉末衍射試驗，基礎樣品DDAIP·HCl用Siemens D500自動粉末衍射計，裝設以石墨單色儀以及在50Kv和40mA操作的Cu(λ＝1.54)X射線源測定的。二個θ掃描范圍是4°到40°，步掃描窗為0.05每1.2秒。光狹縫置于No(1)1°、(2)1°、(3)1°、(4)0.15°和(5)0.15°寬度。在下列二值測定充分定義好的峰19.5°、21°、25°、29.6°。
樣品溶于二氯甲烷中的質譜產生最大分子峰，檢測其質量單位為284和286，與DDAI P分子的分子量，約285.47，相比得很好。
DDAIP·HCl樣品(在礦物油中)的紅外光譜分析的結果表示在圖3中。據1H和13C譜的NMR分析產生的數據沒有揭示與DDAIP·HCl不一致的位移。實施例10制備DDAIP的H2SO4加成鹽DDAIP·H2SO4是這樣制備的，通過混合200ml己烷同50g DDAIP，后者在實施例9中描述為在燒餅中制成，己烷與DDAIP充分混合在一起。所得的己烷-DDAIP混合物冷卻至約5℃。然后用滴加方式在恒定的攪拌下將濃硫酸加入以形成沉淀物。在加了約18g硫酸后，攪拌中斷，用過濾分出沉淀DDAIP·H2SO4。回收約60g沉淀。
用實施例9中的同樣方法分析樣品。在性質試驗前，DDAIP·H2SO4先溶解在沸騰的乙酸乙酯中并重結晶。
元素分析指出53.41％碳、3.63％氮和9.61％氫。這些數值一般符合DDAIP·H2SO4(C17H37NO6S)的計算值53.32％碳、3.65％氮和9.72％氫。熔點做了試驗并且證實在約58°至約60℃的范圍內。
就X射線粉末衍射來說，基礎樣品DDAIP·H2SO4用實施例9中描述的衍射計和設備裝置來檢測。在下列二θ值檢測到了充分定義好的峰值13.3°、16.6°、21.8°、23.3°。
樣品在二氯甲烷中的質譜產生最大分子峰，檢測其質量單位為284和286，與DDAIP的分子量，約285.47，相比得很好。紅外光譜分析的結果表示在圖4中。據1H和13C譜的NMR分析產生的數據沒有揭示與DDAIP·H2SO4不一致的位移。
作為說明在前文中詳細地描述了本發明，而不是作為限制。在不違背本發明的精神和范圍的情況下本領域技術人員可以進行各種改進。
權利要求
1.局部組合物包括前列腺素E1；皮膚穿透增強劑，是化合物的酸加成鹽，該化合物選自2-(取代的氨基)-鏈烷酸烷基酯、(取代的氨基)-鏈烷醇鏈烷酸酯以及它們的混合物；多糖類膠；親酯化合物，選自C1到C8脂肪醇、C8到C30脂肪酯及它們的混合物；以及酸性緩沖體系，能為所說的組合物提供緩沖pH值，在約3至約7.4范圍內。
2.按權利要求1的局部組合物，其中所說穿透增強劑是以下式表示的鏈烷酸酯 式中，n是一個具有值約4至約18的整數；R選自氫、C1到C7烷基、芐基和苯基；R1到R2選自氫和C1到C7烷基；R3和R4選自氫、甲基和乙基；以及HX是一個酸。
3.按權利要求1的局部組合物，其中所說穿透增強劑是(N，N-二取代氨基)-乙酸C4到C18的烷基酯的酸加成鹽。
4.按權利要求1的局部組合物，其中所說穿透增強劑是(N，N-二甲基氨基)-乙酸十二烷基酯的酸加成鹽。
5.按權利要求1的局部組合物，其中所說穿透增強劑是2-(N，N-二甲基氨基)-丙酸十二烷基酯的酸加成鹽。
6.按權利要求1的局部組合物，其中所說穿透增強劑是2-(N，N-二甲基氨基)-丙酸十二烷基酯氫氯酸鹽。
7.按權利要求1的局部組合物，其中所說穿透增強劑是2-(N，N-二甲基氨基)-丙酸十二烷基酯硫酸氫鹽。
8.按權利要求1的局部組合物，其中所說穿透增強劑是一個以下式表示的鏈烷酸酯 式中，n是一個其值為約5至約18的整數；y是一個具有0至約5的整數；R1、R2、R3、R4、R5、R6和R7選自氫、C1到C8烷基和C1到C8芳基；R8選自氫、羥基、C1到C8烷基和C1到C8芳基；以及HX是一個酸。
9.按權利要求1的局部組合物，其中所說穿透增強劑是一個C5到C18的羧酸酯的酸加成鹽。
10.按權利要求1的局部組合物，其中所說穿透增強劑是1-(N，N-二甲基氨基)-2-丙醇十二烷基酸酯的酸加成鹽。
11.按權利要求1的局部組合物，其中所說穿透增強劑是1-(N，N-二甲基氨基)-2-丙醇肉豆蔻酸酯的酸加成鹽。
12.按權利要求1的局部組合物，其中所說穿透增強劑是1-(N，N-二甲基氨基)-2-丙醇油酸酯的酸加成鹽。
13.按權利要求1的局部組合物，其中所說的多糖膠是半乳甘露聚糖膠。
14.按權利要求13的局部組合物，其中所說半乳甘露聚糖膠是刺槐豆膠。
15.按權利要求13的局部組合物，其中所說半乳甘露聚糖膠是瓜爾膠。
16.按權利要求1的局部組合物，其中所說的親脂化合物是乙醇。
17.按權利要求1的局部組合物，其中所說的親脂化合物是多羥基化合物脂族醇。
18.按權利要求1的局部組合物，其中所說的親脂化合物是肉豆蔻酸異丙酯。
19.按權利要求1的局部組合物，其中所說的親脂化合物是月桂酸乙酯。
20.按權利要求1的局部組合物，其中所說的親脂化合物是乙醇和肉豆蔻酸異丙酯的混合物。
21.按權利要求1的局部組合物，其中所說的親脂化合物是乙醇和月桂酸乙酯的混合物。
22.按權利要求1的局部組合物，其中所說穿透增強劑是2-(N，N-二甲基氨基)-丙酸十二烷基酯的氫氯酸鹽，所說得多糖膠是刺槐豆膠，以及所說的親脂化合物是乙醇和月桂酸乙酯的混合物。
23.按權利要求1的局部組合物，基于組合物的總重量，其中所說的多糖膠是0.5～5wt％刺槐豆膠，所說的穿透增強劑是0.5～25wt％2-(N，N-二甲基氨基)-丙酸十二烷基酯氫氯酸鹽，以及所說的親酯化合物是0.5～80wt％乙醇和0.5～80wt％肉豆蔻酸異丙酯的混合物。
24.按權利要求1的局部組合物，基于組合物的總重量，其中所說的多糖膠是0.5～5wt％刺槐豆膠，所說的穿透增強劑是0.5～5wt％2-(N，N-二甲基氨基)-丙酸十二烷基酯氫氯酸鹽，以及所說的親酯化合物是0.5～25wt％乙醇和0.5～25wt％月桂酸乙酯的混合物。
25.按權利要求1的局部組合物，其中進一步含有乳化劑。
26.按權利要求24的局部組合物，其中所說的乳化劑是蔗糖酯。
27.按權利要求24的局部組合物，其中所說的乳化劑是硬脂酸蔗糖酯。
28.局部的前列腺素組合物，它包含前列腺素E1皮膚穿透增強劑，它是選自2-(取代的氨基)-鏈烷酸烷基酯、(取代的氨基)-鏈烷醇鏈烷酸酯的酸加成鹽；聚丙烯酸聚合物；親酯化合物，它選自脂族的C1到C8醇，脂族的C8到C30酯和它們的混合物；以及酸性緩沖體系，能為所說的組合物提供緩沖pH值，在約3至約7.4范圍內。
29.按權利要求28的局部組合物，其中所說的聚丙烯酸聚合物是聚羧乙烯制劑。
全文摘要
為穿透皮膚應用前列腺素E
文檔編號A61K9/00GK1449270SQ01810316
公開日2003年10月15日 申請日期2001年4月4日 優先權日2000年4月4日
發明者S·布玉克蒂金, N·布玉克蒂金, J·L·耶亞格 申請人:尼克斯梅德控股公司