專利名稱：放射藥物的穩定劑的制作方法
技術領域：
本發明涉及穩定的放射藥物組合物，以及制備穩定的放射藥物組合物用的非放射性藥盒。
背景技術：
由于輻射分解或氧化還原反應，某些放射藥物會發生降解，并因此表現出不良的不穩定性。制備放射藥物，尤其是Tc-99m放射藥物的非放射性藥盒可能表現出下述兩種不穩定性(i)非放射性組合物隨時間的貯藏期限不穩定性，(ii)形成后放射藥物的不穩定性。
對于Tc-99m，第二種不穩定性稱為重新配制后不穩定性。US4451451公開了用作锝非放射性藥盒，包括用于制備二膦酸99mTc-絡合物的藥盒的穩定劑的對氨基苯甲酸(pABA)和類似物。
Tc-99m-六甲基亞丙基胺肟(下文中稱為99mTc-HMPAO)是用作局部腦血流顯像劑的市售放射藥物。99mTc-HMPAO在重新配制后穩定性方面是特別不穩定的。99mTc-HMPAO通常是用含有HMPAO和亞錫離子的冷凍干燥的非放射性藥盒制備的。亞錫離子的作用是將99mTc-過锝酸根(99mTcO4-)，即氧化態的Tc(VII)還原成Tc(V)氧化態的99mTc-HMPAO金屬絡合物。Tc-99m標記一小時后，99mTc-HMPAO的放射化學純度(Rcp)僅為約80％，這樣其必須在99mTc標記后30分鐘內使用。
用Tc-99m放射標記后，99mTc-HMPAO的Rcp由于3種不同放射性雜質的增多而下降，這3種雜質是源自99mTc-HMPAO的結構未知的親水性次級99mTc絡合物，99mTc-過锝酸根(99mTcO4-)，和還原水解的锝[99mTc]。在這些雜質當中，次級絡合物和99mTc-過锝酸根都是99mTc-HMPAO的降解產物；然而，據報道降解機制是不同的(J.Nucl.Med.29，1568-1576，1988)。
據信該次級絡合物是當親脂性99mTc-HMPAO絡合物暴露于從過锝酸根還原步驟剩余的過量未氧化的錫(II)(即亞錫)時產生的。另一方面，99mTc-過锝酸根雜質是當99mTc-HMPAO和次級絡合物被自由基氧化時產生的，這些自由基是由于放射作用，即溶劑的輻射分解而在溶液中產生的。
因此，為了抑制99mTc-過锝酸根和次級絡合物雜質的產生，已有人公開了加入穩定劑。Nucl.Med.Biol.7，675-680(1989)；Eur.J.Nucl.Med.16，541(1990)；Eur.J.Nucl.Med.20，661-666(1993)和Eur.J.Nucl.Med.22，1163-1172(1995)都報道了試圖通過加入下述物質來穩定99mTc-HMPAO2，5-二羥苯甲酸、十羥基焦磷酸鈉、亞甲藍、氯化鈷等。特別是，在放射標記后加入亞甲藍，能將重新配制后4小時的99mTc-HMPAO的Rcp提高至至少80％。類似地，已經發現，在放射標記后加入氯化鈷，能將重新配制后6小時的99mTc-HMPAO的Rcp提高至至少80％。
據信亞甲藍和氯化鈷穩定99mTc-HMPAO的機制基本上是相同的。都是在溶液中達到氧化還原平衡，并氧化過量錫(II)，由此穩定了99mTc-HMPAO。然而，當在Tc-99m放射標記步驟之前還原性錫(II)與亞甲藍或氯化鈷在溶液中共存時，錫(II)還原劑被完全氧化，于是Tc-99m標記變得不可能，因為不再有還原劑來還原Tc(VII)99mTc-過锝酸根。也就是說，當使用亞甲基或氯化鈷作為99mTc-HMPAO的穩定劑時，必須在Tc-99m放射標記步驟之后加入，并且不能與配體(HMPAO)和99mTc-過锝酸鹽預混合。因此，采用這樣的穩定劑的制備99mTc-HMPAO用的任何藥盒都必須由兩個小瓶構成(下文中稱為2-瓶藥盒)。一個小瓶是裝有HMPAO配體和錫(II)還原劑以及其它賦形劑的冷凍干燥的小瓶。另一個小瓶是裝有穩定劑(亞甲藍或氯化鈷)的小瓶。因此，迄今為止，現有技術中穩定99mTc-HMPAO的最成功方法都需要使用2-瓶藥盒。
當制備99mTc-HMPAO用的藥盒是2-瓶藥盒時，放射標記操作比用于單瓶藥盒中的要復雜，并包括下述兩個步驟(1)將99mTc-過锝酸鹽溶液加到裝有HMPAO配體的小瓶中，并通過振搖將所得混合物混合；(2)將第二個小瓶中的穩定劑溶液(例如亞甲藍或氯化鈷)加到在第一個小瓶內的步驟(1)所得重新配制的混合物中。
需要控制第一個步驟與第二個步驟之間的時間，以盡可能接近2分鐘。時間太短，99mTc-HMPAO絡合物的形成可能不完全，這樣在過锝酸原料完全還原之前，加入的穩定劑可能通過氧化亞錫離子而對Rcp帶來不利影響。時間太長，就耽擱了穩定作用。在這樣的操作中，還需要注意加入的溶液的量。操作者還必須小心以確保在任何步驟沒有將小瓶不利地混淆。此外，由于多次操作，放射劑量影響操作者的危險性增加。另外，當把亞甲藍加到99mTc-HMPAO中時，產生了沉淀，這樣必需過濾步驟，因此使得操作變得更復雜。
所以需要既具有貯藏期限穩定性也具有放射標記后穩定性的制備99mTc-HMPAO用的單瓶藥盒。本發明提供了能解決該問題并使用簡單的藥盒。
本發明本發明涉及放射藥物的穩定劑，所述穩定劑包含氨基取代的芳族羧酸或其鹽、酯或酰胺與二膦酸或其鹽的組合，條件是放射藥物不是二膦酸的金屬絡合物。
發明詳述在第一個方面，本發明提供了穩定的放射藥物組合物，其中包含(i)放射藥物；(ii)氨基取代的芳族羧酸或其鹽、酯或酰胺；(iii)二膦酸或其鹽，條件是放射藥物不是二膦酸的金屬絡合物。
術語“氨基取代的芳族羧酸”是指其中芳族羧酸的芳環上的至少一個氫原子被至少一個氨基取代的化合物。芳基優選是苯。優選的氨基取代的芳族羧酸是2-氨基苯甲酸、3-氨基苯甲酸、4-氨基苯甲酸(pABA)、3，5-二氨基苯甲酸和4-氨基水楊酸。其中4-氨基苯甲酸(pABA)是特別優選的。
合適的氨基取代的芳族羧酸的鹽是具有生物相容陽離子的鹽。術語“生物相容陽離子”是指與電離的帶負電荷的基團(在這里是羧酸根)形成鹽的帶正電荷的抗衡離子，其中所述帶正電荷的抗衡離子也是無毒的，因此適于對哺乳動物體、尤其是人體給藥。合適的生物相容陽離子的實例包括堿金屬離子(例如鈉離子或鉀離子)；堿土金屬離子(例如鈣離子、鎂離子和鋇離子)；和銨離子。優選的生物相容陽離子是鈉離子。優選的本發明鹽包括2-氨基苯甲酸鈉、3-氨基苯甲酸鈉、4-氨基苯甲酸鈉(NapABA)、3，5-二氨基苯甲酸鈉、4-氨基水楊酸鈉、2-氨基苯甲酸鉀、3-氨基苯甲酸鉀、4-氨基苯甲酸鉀、3，5-二氨基苯甲酸鉀和4-氨基水楊酸鉀。4-氨基苯甲酸鈉(NapABA)是特別優選的。
合適的芳族羧酸酯包括甲酯、乙酯或丙酯。優選的酯是2-氨基苯甲酸甲酯、3-氨基苯甲酸甲酯、4-氨基苯甲酸甲酯、3，5-二氨基苯甲酸甲酯、4-氨基水楊酸甲酯、2-氨基苯甲酸乙酯、3-氨基苯甲酸乙酯、4-氨基苯甲酸乙酯、3，5-二氨基苯甲酸乙酯、4-氨基水楊酸乙酯、2-氨基苯甲酸丙酯、3-氨基苯甲酸丙酯、4-氨基苯甲酸丙酯、3，5-二氨基苯甲酸丙酯和4-氨基水楊酸丙酯。
合適的氨基取代的芳族羧酸的酰胺是通過用氨或具有至少一個氨基的化合物將芳族羧酸的羧基衍生化而形成的酰胺，并包括諸如2-氨基苯甲酰胺、3-氨基苯甲酰胺和4-氨基苯甲酰胺。
合適的本發明二膦酸是1，1-或1，2-二膦酸，或胺的二膦酸衍生物例如乙二胺四膦酸(EDTMP)。1，1-二膦酸是優選的，例如亞甲基二膦酸(MDP)、羥甲基二膦酸(HMDP)、羥乙基二膦酸(HEDP)。亞甲基二膦酸(MDP)和羥甲基二膦酸(HMDP)是特別優選的。合適的二膦酸鹽是具有如上所定義的生物相容陽離子的鹽。優選的二膦酸鹽包括亞甲基二膦酸鈉、羥甲基二膦酸鈉、羥乙基二膦酸鈉、乙二胺四膦酸鈉、亞甲基二膦酸銨、羥甲基二膦酸銨、羥乙基二膦酸銨和乙二胺四膦酸銨。
本發明放射藥物的穩定劑優選為4-氨基苯甲酸鈉(NApABA)與亞甲基二膦酸(MDP)或羥甲基二膦酸(HMDP)的組合。
雖然不希望受縛于理論，但是據信本發明穩定劑按下述方式起作用氨基取代的芳族羧酸或其鹽、酯或酰胺具有還原能力，能將溶液輻射分解所產生的氧化性自由基除去，因此就抑制了自由基對放射藥物造成氧化性破壞。另一方面，當放射標記后剩余過量錫(II)還原劑時，二膦酸或其鹽抑制過量亞錫離子還原降解放射藥物。本發明驚奇地發現，這樣的穩定劑可在單一步驟放射藥物制備中存在而不會(i)阻止或妨礙放射藥物前體的亞錫還原，以及隨后對Rcp的不利影響；(ii)與放射金屬絡合以形成不良放射性雜質(例如放射性核素的二膦酸絡合物)。
因此，加入到放射藥物中的二膦酸或其鹽的量取決于包含在藥物制劑或藥盒中的還原性錫(II)的量。能有效地穩定放射藥物的二膦酸或其鹽的量為1-10摩爾/摩爾亞錫、優選2-8摩爾/摩爾亞錫、最優選4-6摩爾/摩爾亞錫。
本發明放射藥物的放射性核素是γ-射線或β-射線發射體，優選Tc-99m、Re-186或Re-188，最優選Tc-99m。γ-射線發射體主要用于放射診斷，β-射線發射體主要用于放射治療。
當把本發明放射診斷性放射藥物給到人體內時，所用的放射性水平為370-1,480MBq，優選為370-1,110MBq。當把本發明放射治療性放射藥物給到人體內時，放射性水平為37-18,500MBq，優選為370-7,400MBq。
放射藥物包含易于被還原劑(之所以存在是為了幫助放射性核素標記)的還原作用或因輻射分解而降解的活性組分。通過使用本發明穩定劑組合物來穩定這樣的活性組分，能夠將放射標記后的使用壽命比現有技術延長至少兩倍。當活性組分包括具有四配位二胺二肟供體的配體，尤其是d，l-六甲基亞丙基胺肟或HMPAO(exametazime)、4，9-二氮雜-3，3，10，10-四甲基十二烷-2，11-二酮二肟(PnAO)、和類似化合物時，本發明穩定劑是特別有用的。
另一方面，本發明提供了制備上述穩定的放射藥物組合物用的非放射性藥盒，其中包含(i)氨基取代的芳族羧酸或其鹽、酯或酰胺；(ii)二膦酸或其鹽，條件是放射藥物不是二膦酸的金屬絡合物。
因此，可將本發明放射藥物的穩定劑與配體在放射標記之前預混合，使得有可能配制出制備穩定的放射藥物(不是二膦酸穩定劑的放射性核素絡合物)用的單瓶非放射性藥盒。這簡化了現有技術2-瓶藥盒的標記操作，縮短了標記時間，并減小了操作者暴露于有害放射的危險性。本發明單瓶藥盒還具有延長的放射性配制后穩定性，對于藥盒的使用者例如臨床醫師，這又延長了使用壽命。
本發明合適的非放射性藥盒包含0.01-10mg氨基取代的芳族羧酸或其鹽、酯或酰胺和0.01-1mg二膦酸或其鹽。當藥盒包含亞錫時，有效地起穩定作用的二膦酸或其鹽的量是1-10摩爾/摩爾亞錫。二膦酸或其鹽的比例優選為2-8摩爾/摩爾亞錫、最優選4-6摩爾/摩爾亞錫。
在第三個方面，本發明公開了二膦酸或其鹽作為放射藥物的穩定劑的應用，條件是放射藥物不是二膦酸的金屬絡合物。合適的二膦酸鹽是具有如上所定義的生物相容陽離子的那些。放射藥物優選還在制劑中包含亞錫。放射藥物最優選包含99mTc。用作穩定劑的二膦酸或其鹽優選為亞甲基二膦酸(MDP)、羥甲基二膦酸(HMDP)、羥乙基二膦酸(HEDP)、乙二胺四膦酸(EDTMP)、和它們的鹽。
在第四個方面，本發明公開了二膦酸或其鹽作為制備放射藥物用的非放射性藥盒的穩定劑的應用，條件是放射藥物不是二膦酸的金屬絡合物。合適的二膦酸鹽是具有如上所定義的生物相容陽離子的那些。非放射性藥盒優選還在制劑中包含亞錫。非放射性藥盒最優選用于制備99mTc放射藥物。用作穩定劑的二膦酸或其鹽優選為亞甲基二膦酸(MDP)、羥甲基二膦酸(HMDP)、羥乙基二膦酸(HEDP)、乙二胺四膦酸(EDTMP)、和它們的鹽。


附圖1比較了用組合物III、組合物III+乳糖和制備99mTc-HMPAO用的市售藥盒制得的99mTc-HMPAO的Rcp變化，其中所述組合物分別在重新配制前貯藏6個月。
用下述實施例更詳細地描述本發明實施例1是兩步法的比較實施例(包括現有技術穩定劑例如氯化鈷)。加入3小時后99mTc-HMPAO的Rcp至少為80％視為有效的穩定。然而，從表1中可清楚地看出，滿足該標準的唯一穩定劑是氯化鈷。
實施例2表明了在一步法中，使用作為穩定劑的兩種化合物的混合物可有效地將99mTc-HMPAO穩定，并且該穩定性顯著地超過了使用實施例1的兩步法所達到的穩定性。
實施例3提供了在一步法中優化MDP/NapABA和HMDP/NapABA組合的數據。Sn2+與MDP/HMDP的摩爾比保持恒定(1∶5)，而加入的量不同。
實施例4表明了制備99mTc放射藥物用的冷凍干燥的非放射性藥盒可用本發明組合物來制備。表明了乳糖(已知的冷凍干燥制劑的低溫防護賦形劑)可用于在延長的貯藏期限內保護亞錫水平。
實施例5表明了HMDP/NapABA組合也是99mTc-HMPAO的有效穩定劑。
實施例6提供了與在黑暗中于4℃貯藏的時間呈函數關系的冷凍干燥藥盒的亞錫或錫(II)含量的數據，并表明組合物III+乳糖中的還原性錫(II)的量比組合物III中的高。此外，組合物III中還原性錫(II)的量隨著貯藏時間的延長有下降的趨勢。因此，當把冷凍干燥藥盒貯藏長時間后，可在藥盒組合物中使用乳糖來將錫(II)還原劑的量保持在恒定水平。
實施例7比較了貯藏6個月后本發明冷凍干燥藥盒的Rcp與由市售藥盒制備的99mTc-HMPAO的Rcp。對于市售藥盒，Rcp隨著重新配制后時間的延長而下降，但是對于組合物III和組合物III+乳糖，重新配制后6個小時的Rcp為至少80％。這表明雖然不含有乳糖的亞錫水平表現出輕度下降(實施例5)，但是這種下降不影響藥盒的性能。
實施例8表明含有穩定劑組合物HMDP/NapABA的冷凍干燥藥盒具有有效的貯藏期限。
實施例9比較了使用本發明藥盒組合物III和組合物III+乳糖與市售99mTc-HMPAO藥盒制劑制備的99mTc-HMPAO在大鼠中的生物分布。結果發現在靶器官中的攝取沒有顯著差異。這包括腦，其是使用現有市售99mTc-HMPAO劑的成象診斷應用。這些結果表明，所加的未存在于市售藥盒中的化合物(MDP、NapABA和乳糖)沒有對99mTc放射藥物的生物性能帶來不利影響。
實施例10描述了適用于制備本發明制劑的冷凍干燥藥盒的不同冷凍干燥方法。
實施例11比較了實施例10的不同冷凍干燥藥盒的Rcp。
實施例1使用單一穩定劑的99mTc-HMPAO的Rcp兩步法(比較實施例)使用制備99mTc-HMPAO用的市售藥盒(CERETECTM)制得的99mTc-HMPAO在重新配置后一小時的放射化學純度(Rcp)是80％，之后Rcp隨著時間的延長而降低。另一方面，對于用氯化鈷穩定的99mTc-HMPAO，放射標記后6小時的Rcp是80％。實驗了下述已知的可藥用化合物和添加劑抗壞血酸、抗壞血酸鈉、2，5-二羥苯甲酸、2，5-二羥苯甲酸乙醇酰胺、亞甲基二膦酸(MDP)、琥珀酸、4-氨基苯甲酸(pABA)和4-氨基苯甲酸鈉(NapABA)。
向分別裝有0.5mg HMPAO和4.0μg Sn2+(亞錫)的10個小瓶中分別加入過锝酸鈉(在5ml鹽水中的1.48GBq)以進行放射標記。對于這10個重新配置的小瓶，放射標記后2分鐘向其中的9個瓶中分別加入表1所示化合物。對余下的小瓶不加入任何物質。在該加入后的1分鐘和3小時，從每個瓶中取出等分試樣，并通過聯合的三色譜系統(固定相/展開劑硅膠/甲基乙基酮，硅膠/鹽水，濾紙/50％乙腈的水混合物)測定Rcp。結果如表1所示表1加入單一穩定劑后99mTc-HMPAO的放射化學純度(Rcp)(％，n＝3)

注*n＝1
實施例2測定通過兩種化合物的組合來穩定99mTc-HMPAO一步法所測定的組合是(i)抗壞血酸與羥甲基二膦酸(HMDP)；(ii)4-氨基苯甲酸鈉(NapABA)與亞甲基二膦酸(MDP)。
制備含有0.5mg HMPAO，4.0μg Sn2+、1.0μg HMDP和0.5μg抗壞血酸的組合物(組合物A)，和包含0.5mg HMPAO、5.4μg Sn2+、40.5μg MDP和0.5mg NapABA的組合物(組合物B)。向A和B中分別加入過锝酸鈉(1.48GBq，5ml)以進行標記。3小時后，分別取出等分試樣，并通過聯合的三色譜系統(固定相/展開劑硅膠/甲基乙基酮，硅膠/鹽水，濾紙/50％乙腈的水混合物)測定Rcp。
對于組合物A，Tc-99m標記后3小時99mTc-HMPAO的Rcp是約62％，對于組合物B是約80％。
實施例3優化穩定劑組成一步法如表2所示，制備6種不同的樣本組合物，并在黑暗中于4℃貯藏。在每個時間點(貯藏1、7、31和32天)將裝有每種制劑的一個小瓶取出來，并加入過锝酸鈉(1.48GBq，5ml)。加入過锝酸鹽6小時后，從每個小瓶中取出等分試樣，并通過聯合的三色譜系統(固定相/展開劑硅膠/甲基乙基酮，硅膠/鹽水，濾紙/50％乙腈的水混合物)測定Rcp。結果如表2所示表2樣本組合物和放射標記6小時后99mTc-HMPAO的Rcp(n＝1，*n＝3)

注*n＝3。
組合物II、III和V表現出，即使將樣本在黑暗中于4℃貯藏32天，重新配置后6小時的Rcp為至少80％。因而將表現出較高Rcp的組合物III和V用作隨后實驗的基礎。
實施例4通過MDP和NapABA的組合穩定99mTc-HMPAO使用冷凍干燥藥盒的一步法使用實施例3的組合物III、和通過將乳糖加到組合物III中制得的組合物(在下文中稱為組合物III+乳糖)來分別制備四批冷凍干燥藥盒。下面所示化合物的量相當于制備約100個冷凍干燥藥盒小瓶的規模。
首先，將無水氯化亞錫(25.8mg)和MDP(122mg)溶解在0.1M鹽酸(1,000ml)中。所得溶液在下文中稱為溶液1。將d，l-HMPAO(100mg)和NapABA(100mg)溶解在溶液1(100ml)中，以獲得在下文中稱為溶液2的溶液。將溶液2分成兩份，每份50ml，用氫氧化鈉將其中一份的pH調節至8.5-9.0，然后通過量筒用水將總體積調節至100ml。在另一份50ml溶液中溶解300mg乳糖一水合物，用氫氧化鈉將所得溶液的pH調節至8.5-9.0，然后通過量筒用水將總體積調節至100ml。將所得的各1.0ml溶液置于每個小瓶中，在-50℃--78℃冷凍，然后冷凍干燥約24小時。冷凍干燥完全后，將小瓶密封，并將冷凍干燥藥盒在黑暗中于4℃貯藏。將相同操作重復4次以制備4批單獨的組合物III與組合物III+乳糖。批號ID-01-ID-04是組合物III，批號ID-05-ID-08是組合物III+乳糖。每批的制備條件和結果如表3所示。
表3每批的制備條件和結果

#“性質”是指冷凍干燥期間的性狀良好＝冷凍干燥藥盒中的結塊保持良好；一般＝冷凍干燥藥盒中的結塊部分破碎，但是在冷凍干燥期間小瓶中的粉末沒有損失；不好＝冷凍干燥藥盒中的結塊完全破碎，并且在冷凍干燥期間某些粉末從小瓶中遺失在除ID-03(是組合物III)的所有批次中，至少生產了90瓶。在組合物III的4批當中，只有ID-03的pH在冷凍前調節至8.5。此外，對于組合物III+乳糖，即使在冷凍前將pH調節至8.5(ID-07，ID-08)，也生產了至少90瓶。因此，對于不含乳糖的組合物III，當生產了冷凍干燥藥盒時，需要將pH調節至9.0。
實施例5通過HMDP和NapABA的組合穩定99mTc-HMPAO使用冷凍干燥藥盒的一步法使用實施例3的組合物V和通過將乳糖加到組合物V中制得的組合物(下文中稱為組合物V+乳糖)來分別制備一批冷凍干燥藥盒。以與實施例4非常相似的方式制備冷凍干燥藥盒，除了溶液1稍微不同在本實施例中，將無水氯化亞錫(25.8mg)和HMDP-2Na(132.0mg)溶解在0.1M鹽酸(1000mL)中。批號ID-09是組合物V，批號ID-10是組合物V+乳糖。每批的制備條件和結果如表4所示。
表4每批的制備條件和結果

#-定義同實施例4實施例6測定與貯藏時間有關的冷凍干燥藥盒中錫(II)的量將已經在黑暗中于4℃貯藏1天、3個月和6個月的裝有組合物III(ID-01、02、03和04)、組合物III+乳糖(ID-05、06、07和08)、組合物V(ID-09)和組合物V+乳糖(ID-10)的小瓶溫熱至室溫。然后通過吸收度法測定錫(II)的量。所得結果如表5所示。
表5測定的還原性錫(II)的量(μg/瓶，n＝2)

注每個值是4批的平均值實施例7貯藏6個月后含有MDP和NapABA的冷凍干燥藥盒的放射化學純度分別使用4批在實施例4中制得的組合物III和組合物III+乳糖以測定其在黑暗中于4℃貯藏6個月后的放射化學純度。
將裝有冷凍干燥的組合物III(ID-01、02、03和04)和組合物III+乳糖(ID-05、06、07和08)的小瓶在黑暗中于4℃貯藏6個月。貯藏1天、1個月、3個月和6個月后，讓小瓶升至室溫，并進行Tc99m標記。向裝有每批組合物的各個小瓶中加入過锝酸鈉(1.48GBq，5ml)。2分鐘、1小時、3小時和6小時后，取出等分試樣，并通過聯合的三色譜系統(固定相/展開劑硅膠/甲基乙基酮，硅膠/鹽水，濾紙/50％乙腈的水混合物)測定Rcp。6小時后獲得的結果如表6所示。當貯藏6個月后將組合物III與組合物III+乳糖放射標記時，同時將過锝酸鈉(1.48GBq/5ml)加到制備99mTc-HMPAO用的市售藥盒(含有0.5mg HMPAO和4.0μg Sn2+)中以用作對照。1分鐘、1小時、3小時和6小時后，取出等分試樣，并以相同方法測定Rcp。所得結果如附圖1所示。
表6用MDP和NapABA的組合重新配制6小時后與貯藏時間有關的99mTc-HMPAO的Rcp。

實施例8貯藏1個月后含有HMDP和NapABA的冷凍干燥藥盒的放射化學純度分別使用1批在實施例5中制得的組合物V和組合物V+乳糖以測定其在黑暗中于4℃貯藏1個月后的放射化學純度。以相同方式測定Rcp。所得結果如表7所示。
表6用HMDP和NapABA的組合重新配制6小時后與貯藏時間有關的99mTc-HMPAO的Rcp。

實施例9在大鼠中的生物分布向在實施例4中制備的分別裝有組合物III(ID-02)和組合物III+乳糖(ID-06)的小瓶中以1.48GBq/5ml的比例加入過锝酸鈉以進行放射標記。2小時后，將3.0-3.7MBq重新配制的溶液通過尾靜脈施用給已經用硫噴妥鈉預先麻醉的雌性Sprague-Dawley大鼠(體重為140-170g)。給藥后一小時，將大鼠處死，并用NaI單道分析器測定各個器官中的放射性。單獨向制備99mTc-HMPAO用的市售藥盒中以1.48GBq/5ml的比例加入過锝酸鈉。以相同方式，在重新配制15分鐘后將3.0-3.7MBq該溶液施用給相同種類的大鼠，并測定放射性在各個器官中的生物分布。所得結果如表8所示表8給藥1小時后市售99mTc-HMPAO、組合物III(ID-02)與組合物III+乳糖(ID-06)在雌性大鼠中的生物分布(上行％ID/器官，下行％ID/g，n＝5)。

實施例10制備冷凍干燥藥盒的方法通過兩種方法制備冷凍干燥藥盒(實施例6的組合物V+乳糖)。第一種方法(ID-11)類似于實施例5的方法，但是改變溶液2，將d，l-HMPAO(250mg)、NapABA(250mg)和乳糖一水合物(1.5g)溶解在溶液1(250mL)中。將該溶液加到水(250mL)中，并調節至pH8.9。ID-11的制備條件和結果如表9所示。
第二種方法(ID-12)如下所示。
將乳糖一水合物(3.03g)、NapABA(505mg)、d，l-HMPAO(505mg)、HMDP(66.6mg)和無水氯化亞錫(13.1mg)以所述順序溶解在0.1M鹽酸(1000mL)中。然后將該溶液調節至pH9.4。ID-12的制備條件和結果如表9所示。
表9

#-定義同實施例4實施例11通過不同方法制得的冷凍干燥藥盒的RCP使用實施例10的冷凍干燥藥盒來測定RCP。按照與實施例7相同的方法測定RCP。所得結果如表10所示。
表10

權利要求
1.一種穩定的放射藥物組合物，其中包含(i)放射藥物；(ii)氨基取代的芳族羧酸或其鹽、酯或酰胺；(iii)二膦酸或其鹽，條件是放射藥物不是二膦酸的金屬絡合物。
2.權利要求1的組合物，其中所述氨基取代的芳族羧酸或其鹽、酯或酰胺選自2-氨基苯甲酸、3-氨基苯甲酸、4-氨基苯甲酸、3，5-二氨基苯甲酸、4-氨基水楊酸、及其鹽、酯和酰胺。
3.權利要求1和2的組合物，其中所述二膦酸或其鹽選自亞甲基二膦酸、羥甲基二膦酸、羥乙基二膦酸、乙二胺四膦酸、及其鹽。
4.權利要求1-3的組合物，其中所述氨基取代的芳族羧酸或其鹽、酯或酰胺是4-氨基苯甲酸鈉，且二膦酸是亞甲基二膦酸。
5.權利要求1-4的組合物，其中所述放射藥物包含γ-射線發射體或β-射線發射體。
6.權利要求5的組合物，其中所述放射藥物包含Tc-99m、Re-186或Re-188。
7.權利要求1-6的組合物，其中所述放射藥物包含放射性核素與配體的金屬絡合物。
8.權利要求7的組合物，其中所述配體是胺肟。
9.權利要求8的組合物，其中所述胺肟選自d，1-六甲基亞丙基胺肟和4，9-二氮雜-3，3，10，10-四甲基十二烷-2，11-二酮二肟。
10.用于制備權利要求1-9的穩定的放射藥物組合物的非放射性藥盒，其中包含(i)氨基取代的芳族羧酸或其鹽、酯或酰胺；(ii)二膦酸或其鹽，條件是放射藥物不是二膦酸的金屬絡合物。
11.權利要求10的藥盒，其中包含0.01-10mg氨基取代的芳族羧酸或其鹽、酯或酰胺和0.01-1mg二膦酸或其鹽。
12.權利要求10或11的藥盒，其中還包含錫(II)還原劑，其中所述二膦酸或其鹽與錫(II)的摩爾比為1-10。
13.權利要求10-12的藥盒，其中還包含胺肟配體。
14.權利要求13的藥盒，其中所述胺肟選自d，1-六甲基亞丙基胺肟和4，9-二氮雜-3，3，10，10-四甲基十二烷-2，11-二酮二肟。
15.冷凍干燥的權利要求10-14的藥盒。
16.二膦酸或其鹽作為放射藥物穩定劑的應用，條件是放射藥物不是二膦酸的金屬絡合物。
17.二膦酸或其鹽作為制備放射藥物用的非放射性藥盒的穩定劑的應用，條件是放射藥物不是二膦酸的金屬絡合物。
18.權利要求16和17的應用，其中所述放射藥物包含Tc-99m。
19.權利要求16-18的應用，其中所述二膦酸選自亞甲基二膦酸、羥甲基二膦酸、羥乙基二膦酸、乙二胺四膦酸、及其鹽。
全文摘要
本發明提供了放射藥物的改善的穩定劑，所述穩定劑抑制通過兩種降解機制產生的雜質，并表現出這樣的作用與常規穩定劑相比，延長了放射藥物的制備后貯存期限。所述改善的穩定劑包含氨基取代的芳族羧酸或其鹽、酯或酰胺與二膦酸或其鹽的組合。
文檔編號A61P43/00GK1437486SQ01811501
公開日2003年8月20日 申請日期2001年6月18日 優先權日2000年6月22日
發明者A·E·斯托雷, G·布勞爾斯, K·哈瑙卡, Y·米諾薩科, K·霍馬, Y·施拉卡米 申請人:阿默沙姆公開有限公司, 日本醫療－物理學株式會社