專利名稱：硝酸異山梨酯的凍干粉針及其制備方法
技術領域：
本發明涉及硝酸異山梨酯的凍干粉針制劑及其制備方法。
背景技術：
硝酸異山梨酯是一種硝酸鹽類藥物，主要適用于心絞痛和充血性心力衰竭的治療。其基本藥理作用是直接松馳平滑肌，尤其是血管平滑肌；對毛細管后靜脈血管的舒張作用較小動脈更為持久。對心肌無明顯直接作用。由于容量血管舒張，靜脈回心量減少，降低心臟的前負荷，同時外周阻力血管擴張，血壓下降，使左心室射血阻力減少，又使心臟后負荷下降。心臟前后負荷的降低使心肌耗氧量減少。
硝酸異山梨酯很難溶于水，極大地限制了它在臨床上的應用。將硝酸異山梨酯制備成靜脈用的液體制劑時，為避免產生用藥過程中的不良后果，需要尋找合適的方法增加其溶解度。
盡管表面活性劑對硝酸異山梨酯有一定的增溶效果，但在室溫或溫熱條件下仍不能獲得硝酸異山梨酯的良好的溶解。而且，硝酸異山梨酯的熔點很低，僅為68℃左右。通過認為加熱會使硝酸異山梨酯溶解，而造成性質改變，穩定性變差。

發明內容
本發明的發明人意外地發現，在制劑中加入一定量的吐溫并在40-100℃、優選70-80℃加熱下溶解硝酸異山梨酯，可以顯著地提高硝酸異山梨酯在水中的溶解度，達到制備凍干粉針制劑的要求，由此完成了本發明。并且得到的凍干粉針制劑穩定性良好。
本發明提供了一種用作凍干粉針的藥物組合物，其含有治療有效量的硝酸異山梨酯和吐溫表面活性劑，其中在冷凍干燥前的溶液中吐溫表面活性劑的濃度為20mg～500mg/ml，吐溫的優選濃度為50mg～250mg/ml。
在本發明的藥物組合物中，吐溫表面活性劑選自吐溫-20，吐溫-40、吐溫-60和吐溫-80中的一種或多種，優選為吐溫-80。
在本發明的藥物組合物中，硝酸異山梨酯與吐溫類表面活性劑的重量比為1∶5-200，優選為1∶10-50。
本發明的藥物組合物還可以包括用于注射液或注射用凍干粉針的任何常規的輔劑。包括但不限于稀釋劑、冷凍干燥賦型劑，防腐劑、穩定劑、pH調節劑、等滲劑。優選地，本發明的藥物組合物進一步包括選自甘露醇或葡萄糖的冷凍干燥賦型劑。
在本發明的藥物組合物中，硝酸異山梨酯的用量沒有特別的限制，可以是在注射液中通常使用的任何劑量。“治療有效量”是指硝酸異山梨酯注射制劑達到治療效果的通常用量，醫生可以根據患者的病情以及其他方面的情況作出適當的調整。一般地，本發明的注射液中硝酸異山梨酯的含量為0.5-10mg/ml。
本發明進一步涉及上述藥物組合物的制備方法，包括將硝酸異山梨酯在40-100℃加熱下溶解于濃度為20mg～500mg/ml，優選50mg～250mg/ml的吐溫表面活性劑的水溶液中，然后冷凍干燥制成凍干粉針的藥物組合物。
吐溫表面活性劑選自吐溫-20，吐溫-40、吐溫-60和吐溫-80中的一種或多種，優選為吐溫-80。
優選地，硝酸異山梨酯的溶解在70-80℃的溫度下進行。
可以用水直接溶解凍干粉針，得到澄明的注射液。
本發明的硝酸異山梨酯注射用凍干粉針具有以下特點1.該粉針劑不含乙醇和丙二醇等有機溶劑，非水相含量少，減少臨床用藥的刺激性。
2.該粉針劑為干燥固體粉末，能防止在硝酸異山梨酯溶液在注射劑中氧化、水解等因素的影響，增加制品儲存過程中的穩定性。
3.因該粉針劑以固體狀態存在，便于運輸。
4.該粉針劑制備工藝簡單，產品質量穩定，質量控制簡便，便于工業化生產。
5.本發明中內容物在-40℃的溫度下預凍即可，外觀較好。
6.該粉針劑所含水分可達1％以下，一般控制在5％以內即可。
7.制品溶液pH值穩定在6.0-8.0之間，無需再加入pH調節劑。
具體地，本發明的藥物組合物可通過以下方法制得1.稱取硝酸異山梨酯、吐溫，加入處方量80％的水，在40-100℃，優選70-80℃水浴20分鐘，得澄清溶液。
2.再加入甘露醇，攪拌，溶解得澄明溶液。
3.溶液加入0.1％活性炭攪拌20分鐘。
4.溶液經過粗濾脫炭后，再用0.22μm濾膜除菌。
5.將上述溶液分裝至西林瓶中。
6.將上述溶液置于冷凍干燥機中在-40℃的溫度下凍干。整個過程在無菌條件下進行。
按照《中國藥典2000年版(二部)》附錄IX A方法，將根據上述方法制備的溶液置于納氏比色管中，日光燈下視檢，與水相比較應澄清透明，不深于1號比濁液，適合于肌肉注射、靜脈注射。
具體實施例方式
實施例1硝酸異山梨酯5mg吐溫-80 50mg甘露醇 100mg注射用水至1ml照《中國藥典2000年版(二部)》附錄IX A方法，置于納氏比色管中，日光燈下視檢，與水相比較澄清透明，不深于1號比濁液。
實施例2
硝酸異山梨酯5mg吐溫-80 30mg甘露醇 250mg注射用水至2.5ml照《中國藥典2000年版(二部)》附錄IX A方法，置于納氏比色管中，日光燈下視檢，與水相比較澄清透明，不深于1號比濁液。
實施例3硝酸異山梨酯5mg吐溫-80 50mg甘露醇 100mg注射用水至1.5ml照《中國藥典2000年版(二部)》附錄IX A方法，置于納氏比色管中，日光燈下視檢，與水相比較澄清透明，不深于1號比濁液。
實施例4硝酸異山梨酯5mg吐溫-80 60mg甘露醇 200mg注射用水至2.0ml照《中國藥典2000年版(二部)》附錄IX A方法，置于納氏比色管中，日光燈下視檢，與水相比較澄清透明，不深于1號比濁液。
實施例5硝酸異山梨酯5mg吐溫-80 100mg甘露醇 200mg注射用水至2ml
照《中國藥典2000年版(二部)》附錄IX A方法，置于納氏比色管中，日光燈下視檢，與水相比較澄清透明，不深于1號比濁液。
實施例6硝酸異山梨酯5mg吐溫-80 100mg甘露醇 150mg注射用水至1.5ml照《中國藥典2000年版(二部)》附錄IX A方法，置于納氏比色管中，日光燈下視檢，與水相比較澄清透明，不深于1號比濁液。
實施例7硝酸異山梨酯5mg吐溫-80 150mg甘露醇 150mg注射用水至1.5ml照《中國藥典2000年版(二部)》附錄IX A方法，置于納氏比色管中，日光燈下視檢，與水相比較澄清透明，不深于1號比濁液。
實施例8硝酸異山梨酯5mg吐溫-80 200mg甘露醇 150mg注射用水至1.5ml照《中國藥典2000年版(二部)》附錄IX A方法，置于納氏比色管中，日光燈下視檢，與水相比較澄清透明，不深于1號比濁液。
實施例9硝酸異山梨酯5mg吐溫-80 120mg甘露醇 150mg注射用水至1.5ml照《中國藥典2000年版(二部)》附錄IX A方法，置于納氏比色管中，日光燈下視檢，與水相比較澄清透明，不深于1號比濁液。
實施例10硝酸異山梨酯5mg吐溫-80 80mg甘露醇 150mg注射用水至1.5ml照《中國藥典2000年版(二部)》附錄IX A方法，置于納氏比色管中，日光燈下視檢，與水相比較澄清透明，不深于1號比濁液。
實施例11硝酸異山梨酯5mg吐溫-80 80mg甘露醇 100mg注射用水 至1.5ml照《中國藥典2000年版(二部)》附錄IX A方法，置于納氏比色管中，日光燈下視檢，與水相比較澄清透明，不深于1號比濁液。
實施例12硝酸異山梨酯5mg吐溫-80 500mg甘露醇 100mg
注射用水至1.5ml照《中國藥典2000年版(二部)》附錄IX A方法，置于納氏比色管中，日光燈下視檢，與水相比較澄清透明，不深于1號比濁液。
實施例13硝酸異山梨酯5mg吐溫-20 50mg甘露醇 100mg注射用水至1.5ml照《中國藥典2000年版(二部)》附錄IX A方法，置于納氏比色管中，日光燈下視檢，與水相比較澄清透明，不深于1號比濁液。
實施例14硝酸異山梨酯5mg吐溫-40 50mg甘露醇 100mg注射用水至1.5ml照《中國藥典2000年版(二部)》附錄IX A方法，置于納氏比色管中，日光燈下視檢，與水相比較澄清透明，不深于1號比濁液。
實施例15硝酸異山梨酯5mg吐溫-60 50mg甘露醇 100mg注射用水至1.5ml照《中國藥典2000年版(二部)》附錄IX A方法，置于納氏比色管中，日光燈下視檢，與水相比較澄清透明，不深于1號比濁液。
將上述15個處方制得的溶液置于冷凍干燥機中在-40℃的溫度下凍干，整個過程在無菌條件下進行。再加入1～10ml注射用水溶解，照《中國藥典2000年版(二部)》附錄IX A方法，置于納氏比色管中，日光燈下視檢，與水相比較各溶液都澄清透明，不深于1號比濁液。
對照實施例硝酸異山梨酯2mg注射用水至3ml冷凍前無法形成澄明溶液，冷凍干燥后加10ml注射用水，混濁。冷凍干燥后加10ml注射用水，混濁。
由此可以看出，加入吐溫可明顯改善硝酸異山梨酯溶液的澄清度。
將各樣品在加速實驗條件下存放6個月，測定含量、降解產物等指標的變化，結果見表1。
表1 加速實驗結果

加速試驗6個月測定結果表明所得凍干制品穩定，有效期可預測至2年。
在制備工藝上，需將含硝酸異山梨酯的體系加熱，或直接用熱水溶解原輔料，減少配液時間而便于生產。加入吐溫可以顯著提高硝酸異山梨酯在水中的溶解度。
權利要求
1.一種用作凍干粉針的藥物組合物，其含有治療有效量的硝酸異山梨酯和吐溫表面活性劑，其中在冷凍干燥前的溶液中吐溫表面活性劑的濃度為20mg～500mg/ml。
2.按照權利要求1的藥物組合物，其中所述吐溫表面活性劑選自吐溫-20，吐溫-40、吐溫-60或吐溫-80。
3.按照權利要求1的藥物組合物，其中所述吐溫表面活性劑為吐溫-80。
4.按照權利要求1的的藥物組合物，其中在冷凍干燥前的溶液中吐溫表面活性劑的濃度為50mg～250mg/ml。
5.按照權利要求1-4中任何一項的藥物組合物，其中所述藥物組合物進一步包括選自甘露醇或葡萄糖的冷凍干燥賦型劑。
6.按照權利要求1-5的藥物組合物的制備方法，包括將硝酸異山梨酯在40-100℃加熱下溶解于濃度為20mg～500mg/ml的吐溫表面活性劑的水溶液中，然后冷凍干燥制成凍干粉針的藥物組合物。
7.按照權利要求6的方法，其中所述吐溫表面活性劑選自吐溫-20，吐溫-40、吐溫-60或吐溫-80。
8.按照權利要求6的方法，其中所述吐溫表面活性劑為吐溫-80。
9.按照權利要求6-8中任何一項的方法，其中在70-80℃的溫度下溶解硝酸異山梨酯。
全文摘要
本發明公開了一種用作凍干粉針的藥物組合物，其含有治療有效量的硝酸異山梨酯和吐溫表面活性劑，其中在冷凍干燥前的溶液中吐溫表面活性劑的濃度為20mg～500mg/ml。本發明還公開了該藥物組合物的制備方法，包括將硝酸異山梨酯在40－100℃加熱下溶解于濃度為20mg～500mg/ml的吐溫表面活性劑的水溶液中，然后冷凍干燥制成凍干粉針的藥物組合物。加入吐溫可明顯改善硝酸異山梨酯溶液的溶解度，達到制備凍干粉針的要求。
文檔編號A61P9/04GK1589785SQ0315668
公開日2005年3月9日 申請日期2003年9月5日 優先權日2003年9月5日
發明者張建勛, 張建強, 盛愛武, 吳亞錄, 曹相林, 張建立 申請人:北京四環科寶制藥有限公司