專利名稱：三七總皂甙腸溶型制劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及以植物皂甙為原料制備的藥品，尤其是特殊劑型的藥品。
背景技術(shù)：
中國專利申請?zhí)?8106597.X公開了一種“血塞通軟膠囊及其制備工藝”，該產(chǎn)品由藥液和囊殼兩大部分構(gòu)成，其特征是藥液按重量每粒含有三七總皂甙40-250毫克、并含有溶劑和穩(wěn)定劑，囊殼中含有明膠10份，甘油3.25-3.35份(重量比)和防腐劑。
中國專利申請?zhí)?9114718.9公開了一種“三七總皂甙軟膠囊及其制備方法”，該產(chǎn)品由藥液和囊殼兩大部分構(gòu)成，每粒軟膠囊內(nèi)的藥液包含有三七總皂甙10～100毫克，以重量為三七總皂甙的2-10倍的高粘度食用植物油或醇作為輔料；囊殼中包含有明膠1份，甘油0.35-0.65份和水分。
三七總皂甙為藥材三七的提取物，系一種混合物，市面有售，在現(xiàn)有技術(shù)中已將其作為主要藥用成分與其它輔料制成口服型藥用制劑。但現(xiàn)有的用三七總皂甙制成的口服型藥用制劑均為胃溶型制劑，以三七總皂甙作為主要藥用成分的腸溶型制劑尚未見報道。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于克服現(xiàn)有技術(shù)的缺點，提供一種三七總皂甙腸溶型制劑。
三七總皂甙又名血塞通，還可稱為三七總皂苷，主要成分為人參三醇型皂甙和人參二醇型皂甙，它們的代表性成分為人參皂甙Rg1和人參皂甙Rb1。在三七總皂甙中不僅兩者的含量最高(約占三七總皂甙的60～70％)，而且兩者的藥理作用也具有代表性。人參皂甙Rg1、人參皂甙Rb1更是控制三七、三七總皂甙質(zhì)量優(yōu)劣的重要指標。
對三七總皂甙、人參皂甙Rg1、人參皂甙Rb1性質(zhì)研究表明，三七總皂甙及人參皂甙Rg1、人參皂甙Rb1不夠穩(wěn)定，尤其在酸性條件下易發(fā)生水解
如果酸性較強，還容易發(fā)生構(gòu)型轉(zhuǎn)化，由20(S)-構(gòu)型部分轉(zhuǎn)化為20(R)-構(gòu)型，同時發(fā)生側(cè)鍵的環(huán)合、雙鍵的水合、氧化。
口服三七總皂甙胃溶性制劑，各種皂甙成分在胃酸作用下，發(fā)生類似以上的反應。一些研究表明，人參皂甙Rg1原形吸收率約為2％左右，人參皂甙Rb1原形吸收率不到1％。特別是側(cè)鍵的環(huán)合，雙鍵水合、氧化等，改變?nèi)藚⒃磉暗幕窘Y(jié)構(gòu)骨架，影響了藥理的作用。近年來研究表明，人參皂甙Rg1在腸內(nèi)菌和酶的作用下，其代謝途徑為人參皂甙Rg1→人參皂甙Rh1→原人參三醇人參皂甙Rb1在同樣條件下其代謝途徑為 沒有發(fā)現(xiàn)側(cè)鍵的環(huán)合和雙鍵的水合、氧化等改變?nèi)藚⒃磉盎竟羌艿漠a(chǎn)物。
藥理學研究表明，人參皂甙Rh1的免疫增強作用和抗腫瘤作用，比其前體人參皂甙Rg1強；同樣人參皂甙Rg3、人參皂甙Rh2、化合物K的抗腫瘤作用也較其前體人參皂甙Rb1、人參皂甙Rd強，其中人參皂甙Rg3已被批準為抗腫瘤新藥，人參皂甙Rh2和化合物K的抗腫瘤研究和新藥研發(fā)，也引起許多廠家重視。
根據(jù)以上研究資料，我們用高效液相色譜法測定三七總皂甙、人參皂甙Rg1、人參皂甙Rb1分別在水、人工胃液、人工腸液中的穩(wěn)定性，發(fā)現(xiàn)三七總皂甙、人參皂甙Rg1、人參皂甙Rb1在水和人工腸液中比較穩(wěn)定，而在人工胃液中不穩(wěn)定。在此基礎(chǔ)上制備了三七總皂甙片、三七總皂甙糖衣片、三七總皂甙腸溶顆粒，按照《中國藥典2000版》方法檢查合格后，用三七總皂甙片、三七總皂甙腸溶顆粒兩種劑型，分別給犬灌胃后，測定各時段血漿中人參皂甙Rg1的血藥濃度，發(fā)現(xiàn)在給藥后的1小時以內(nèi)，兩種制劑型犬血漿中人參皂甙Rg1血藥濃度接近，而三七總皂甙片略高于三七總皂甙腸溶顆粒，可能與三七總皂甙片在胃中崩介，進入腸道后很快就被吸收，而三七總皂甙腸溶顆粒在胃中不崩介，進入腸道后先崩介然后吸收有關(guān)，但隨著時間的推移，三七總皂甙片在胃酸作用下，不斷受到降解、破壞，進入腸道后能被吸收的人參皂甙Rg1越來越少，故血漿中人參皂甙Rg1的濃度很底，并且在2小時時已無法測出。而三七總皂甙腸溶顆粒由于在胃中不崩介，進入腸道的顆粒不斷崩解，腸道內(nèi)藥物濃度增高，被腸道吸收的藥物增加，使人參皂甙Rg1血藥濃度較高，并能維持較長的時間。
實驗內(nèi)容如下一、三七總皂甙、人參皂甙Rg1、人參皂甙Rb1在水、人工胃液(PH1的鹽酸溶液)、人工腸液(PH6.8磷酸鹽緩沖液)中的穩(wěn)定性(一)、高效液相色譜法的測定條件1、儀器Shimadzu SPD-10A高效液相色譜儀2、測定樣品三七總皂甙、人參皂甙Rg1、人參皂甙Rb1，其中三七總皂甙以測定其中人參皂甙Rb1的含量計算三七總皂甙的量。
3、定量對照品人參皂甙Rg1、人參皂甙Rb1定量對照品(中國藥品生物制品檢定所)4、測定條件人參皂甙Rg1波長203nm，溫度室溫，流速1.0ml/min，流動相乙腈-水25∶75)人參皂甙Rb1流動相乙腈-水(35∶65)，其余條件同人參皂甙Rg1。三七總皂甙同人參皂甙Rb1。
5、實驗方法采用ZRS-智能溶出試驗儀，精密稱取三七總皂甙、人參皂甙Rg1、人參皂甙Rb1每份樣品均為30mg，置于200ml介質(zhì)(蒸餾水、人工腸液、人工胃液)中，溫度37℃，攪拌速度100轉(zhuǎn)/min，每隔一段時間測定介質(zhì)中藥物濃度，通過藥物濃度隨時間變化考察該藥物在不同介質(zhì)的穩(wěn)定性。
(二)結(jié)果
1、三七總皂甙、人參皂甙Rg1、人參皂甙Rb1在水和人工腸液中0.5～8小時范圍內(nèi)濃度未見明顯降低，說明三者在水和人工腸液中在0.5～8小時內(nèi)是穩(wěn)定的。
2、三七總皂甙、人參皂甙Rg1、人參皂甙Rb1在人工胃液中0.5～2小時檢測峰面積很小，2小時后至3小時已無法檢測人參皂甙Rg1、人參皂甙Rb1，說明三七總皂甙、人參皂甙Rg1、人參皂甙Rb1在人工胃液中不穩(wěn)定，很快發(fā)生降解、破壞。
二、血塞通片(市售)、三七總皂甙腸溶片灌胃后，用高效液體相色譜儀測定犬血漿中人參皂甙Rg1的含量。
實驗所用血塞通片按常規(guī)方法制備，三七總皂甙腸溶片是本發(fā)明所述產(chǎn)品。
(一)血塞通片、三七總皂甙腸溶片崩解時限和溶出度測定1、崩解時限的測定(參照《中國藥典》2000年版)血塞通片分別在蒸餾水、人工胃液、人工腸液三種介質(zhì)中檢查。10分鐘內(nèi)全部崩解。
三七總皂甙腸溶片在人工胃液PH1中2小時無裂縫、軟化、崩解現(xiàn)象；在人工腸液(PH6.8)中20分鐘全部崩解。
兩者均符合片劑和腸溶片的質(zhì)量要求。
2、溶出度測定(參照《中國藥典》2000版)在人工胃液中(PH1)中，血塞通片45min時能檢出少量人參皂甙Rb1，2小時已無法測出。三七總皂甙腸溶片在考察至4小時，均無人參皂甙Rb1檢出。
在人工腸液(PH6.8)中三七總皂甙腸溶片45min測定溶出度在98％以上。
(二)血塞通片、三七總皂甙腸溶片灌胃后用高效液體相色譜法測定犬血漿中人參皂甙Rg1的濃度1、犬血漿樣品處理考察了用乙醇、甲醇、硫酸鋅、飽和硫酸銨、水飽和正丁醇及小柱固相萃取等血漿處理方法，最后確定用水飽和正丁醇1.5ml、1ml、1ml萃取，合并上清液用正丁醇飽和水1ml洗一次，氮氣吹干，用甲醇200ml溶解，作為供試品，回收率測定在86～100％之間。
2、測試方法同前述人參皂甙Rg13、結(jié)果見下表 結(jié)論以上體外，體內(nèi)實驗結(jié)果證明，三七總皂甙、人參皂甙Rg1、人參皂甙Rb1的口服給藥制劑(片劑、膠囊劑、顆粒劑等)腸溶型劑型明顯優(yōu)于胃溶型劑型。
由于人參總皂甙、西洋參總皂甙的主要成分與三七總皂甙相似，以上三七總皂甙口服制劑的結(jié)論，同樣適用于人參總皂甙和西洋參總皂甙的口服制劑。
本發(fā)明依據(jù)以上的研究結(jié)論，利用十二指腸PH值約為6，小腸最高PH值約為7.4，一般藥物在此環(huán)境中吸收，防止血塞通、人參皂甙Rg1、人參皂甙Rb1口服胃溶型制劑在胃酸及酶的破壞，在這類藥物外面包上一層在胃液中不溶解而在PH6以上的十二指腸和小腸液中溶解的保護層衣，使藥物在腸溶液中崩解、吸收，發(fā)揮療效。
本發(fā)明所述的三七總皂甙腸溶型制劑是由5-95％的三七總皂甙和余量的藥用輔料制成普通制劑，在其外表包腸溶衣制成。
本發(fā)明的三七總皂甙腸溶片，可按已知的方法，制成三七總皂甙片，然后包腸溶衣制成，所述的腸溶衣也可為現(xiàn)有的腸溶衣。
本發(fā)明的三七總皂甙腸溶膠囊可用膠囊生產(chǎn)廠生產(chǎn)的以腸溶材料制成的各種腸溶空心膠囊灌裝制成；也可用普通膠囊灌裝后再用腸溶材料作外層包衣制成腸溶膠囊劑。
本發(fā)明三七總皂甙腸溶軟膠囊可用添加藥用的腸溶性輔料制成腸溶軟膠囊材料，制備三七總皂甙腸溶軟膠囊；也可先制成普通軟膠囊再用腸溶材料作外層包衣制成腸溶軟膠囊。
本發(fā)明的三七總皂甙腸溶顆粒，可按已知的方法，制成三七總皂甙顆粒，然后包腸溶衣制成。
本發(fā)明的三七總皂甙腸溶丸劑、滴丸劑，可按已知的方法，制成三七總皂甙丸劑、滴丸劑，然后包腸溶衣制成。
本發(fā)明所指的藥用腸溶性輔料包括1、丙烯酸樹脂類(甲基丙烯酸與甲基丙烯酸甲酯或乙酯或丁酯的共聚物)包括國產(chǎn)的丙烯酸樹脂I號II號III號，以及國外的類似品種，如Eudragit L型、S型、L30D型等產(chǎn)品。
2、鄰苯二甲酸醋酸纖維素(CAP)。
3、羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯(HPMCP)。
4、鄰苯二甲酸聚乙烯醇酯(PVAP)。
5、苯乙烯馬來酸共聚物(StgMA)。
6、琥珀酸羥丙基甲基纖維素(HPMCAS)。
7、蟲膠等。
以及1-7用適當?shù)娜軇┤缫掖肌⒈⑺葐为毣蚧旌现瞥扇芤骸⑷闈嵋旱取?br> 本發(fā)明所述的三七總皂甙腸溶型制劑主要功能為活血祛瘀、通脈活絡(luò)，抑制血小板聚集和增加腦血流量。用于腦路瘀阻，中風偏癱，心脈瘀阻，胸痹心痛；腦血管病后遺癥，冠心病心絞痛屬上述證候者。毒性極低，安全有效。其服用量可與胃溶型劑型相同或略低。
具體實施例方式
實施例1、取三七總皂甙25份，73份普通片劑藥用輔料，2份腸溶包衣料，三七總皂甙和片劑藥用輔料按常規(guī)方法制成片劑，腸溶包衣料為聚丙烯酸樹脂1號乳膠液 10份三醋酸甘油 0.3份蒸餾水 10份制成水乳膠液，作為腸溶材料進行包衣。
2、取三七總皂甙80份，20份普通膠囊藥用輔料，三七總皂甙和膠囊藥用輔料按常規(guī)方法制成顆粒，裝入腸溶空心膠囊中，即得。
3、取三七總皂甙10份，80份普通顆粒劑藥用輔料，10份腸溶包衣料，三七總皂甙和顆粒劑藥用輔料按常規(guī)方法制成顆粒劑，腸溶包衣料為聚丙烯酸樹脂II號 2.5Kg95％藥用乙醇 35Kg鄰苯二甲酸二乙酯 1Kg蓖麻油 0.75Kg吐溫-80 0.35Kg制成腸溶衣液進行包衣。
4、取三七總皂甙6份，86份普通滴丸劑藥用輔料，8份腸溶包衣料，三七總皂甙和滴丸劑藥用輔料按常規(guī)方法制成滴丸劑，腸溶包衣料為聚丙烯酸樹脂II、III號6.5％95％藥用乙醇 90％吐溫-80 1.5％鄰苯二甲酸二乙酯 1％蓖麻油 1％制成腸溶衣液作為腸溶材料進行包衣。
以上僅僅選錄了部分代表性腸溶衣處方，實際上由于選擇各用輔料不同，主要腸溶材料與組合不同，輔料用量、配比不同，可作為腸溶材料的處方很多。
權(quán)利要求
1.一種三七總皂甙腸溶型制劑，其特征在于是由5-95％的三七總皂甙和余量的藥用輔料制成普通制劑，在其外表包腸溶衣制成。
全文摘要
本發(fā)明涉及以植物皂甙為原料制備的藥品，尤其是特殊劑型的藥品。本發(fā)明所述的三七總皂甙腸溶型制劑是由5－95％的三七總皂甙和余量的藥用輔料制成普通制劑，在其外表包腸溶衣制成。本發(fā)明所述制劑防止了其有效成分在胃酸及酶的作用下被破壞，在這類藥物外面包上一層在胃液中不溶解而在pH6以上的十二指腸和小腸液中溶解的保護層衣，使藥物在腸溶液中崩解、吸收，發(fā)揮療效。
文檔編號A61K31/7028GK1596902SQ200410040279
公開日2005年3月23日 申請日期2004年7月20日 優(yōu)先權(quán)日2004年7月20日
發(fā)明者王永發(fā) 申請人:王永發(fā)