專利名稱：酰胺化合物的制作方法
技術領域：
本發明涉及新的酰胺化合物及其鹽。更詳細地講，本發明涉及具有藥理活性，如5-羥色胺(5-HT)拮抗作用等的新的酰胺化合物及其鹽。
該酰胺化合物及其鹽用作5-HT拮抗劑，用于治療或預防人和動物的中樞神經系統(CNS)疾病，如焦慮癥、抑郁癥、強迫性障礙、偏頭痛、厭食癥、阿爾茨海默氏病、睡眠障礙、貪食癥、恐慌發作、藥物濫用(如可卡因、酒精、尼古丁和苯并二氮雜類藥物)的戒斷癥、精神分裂癥以及與脊柱損傷和/或腦損傷相關的疾病，如腦積水。
背景技術：
有關本領域的技術現狀，例如，日本公開特許公報平11(1999)-130750中公開了下列酰胺化合物 其中R1是喹啉基、喹唑啉基、異喹啉基或吡啶基，R3是苯基、環(低級)烷基、吲哚基、低級烷基-吲唑基或者2，3-二氫吲哚基，Y是單鍵、低級亞烷基或低級亞鏈烯基，A是低級亞烷基。

發明內容
作為全面研究的結果，本發明人發現某些具有較強藥理活性的酰胺化合物。
本發明的酰胺化合物是新的化合物，可由式(I)代表其中R1是含N-雜環基團，它選自咪唑基、三唑基、吡啶基、噠嗪基、嘧啶基和吡嗪基，它們各自可被一個或更多個低級烷基取代，R2是氫原子或者低級烷基，以及R3是被噻吩基或者鹵代苯基取代的苯基；被噻吩基、苯基或鹵代苯基取代的噻吩基；被苯基取代的吡咯基；被苯基取代的噻唑基；被低級烷基和/或鹵代(低級)烷基取代的吲哚基；芴基；或者咔唑基，條件是(1)當R3是被噻吩基取代的苯基；被低級烷基取代的吲哚基；或者咔唑基時，R1的咪唑基可被一個或更多個烷基取代，(2)當R3是被鹵代苯基取代的苯基時，R1的咪唑基可被兩個低級烷基取代，或者(3)當R3是芴基時，R1是吡啶基、噠嗪基、嘧啶基、吡嗪基、4-(低級烷基)-咪唑-1-基或者4，5-二(低級烷基)-咪唑-1-基。
式(I)化合物的適當的鹽是常規的非毒性的藥學上可接受的鹽，它包括無機堿鹽，如堿金屬(如鈉或鉀)、堿土金屬(如鈣或鎂)或氨的鹽；有機堿鹽，如有機胺(如三乙胺、吡啶、甲基吡啶、乙醇胺、三乙醇胺、二環己基胺或N，N’-二芐基亞乙基二胺)的鹽；無機酸加成鹽(如鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、硫酸鹽或磷酸鹽)；有機羧酸或磺酸加成鹽(如甲酸鹽、乙酸鹽、三氟乙酸鹽、馬來酸鹽、酒石酸鹽、甲磺酸鹽、苯磺酸鹽或對甲苯磺酸鹽)；堿性或酸性氨基酸鹽(如精氨酸鹽、天冬氨酸鹽或谷氨酸鹽)等，其優選實例是無機或有機酸加成鹽。
根據本發明，目標化合物(I)可根據下列方法制備
或其氨基的活性衍生物 或其羧基的活性衍生物或其鹽 或其鹽 或其鹽其中R1、R2和R3各自定義同上。
具體實施例方式
以下詳細解釋在本說明書以上和以下的說明中，在本發明范圍之內包括的適當的實施例和各種定義。
除另有說明，術語“低級”指1-6個碳原子，優選1-4個碳原子。
鹵代(低級)烷基中適當的低級烷基或低級烷基部分可包括具有1-6個碳原子的直或支鏈烷基，如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、叔丁基、戊基和己基，優選具有1-4個碳原子的烷基，其中最優選的烷基是甲基。
適當的鹵代(低級)烷基可包括被一個或更多個鹵原子取代的低級烷基，如氟代甲基、氟代乙基、氟代丙基、三氟甲基、氯代甲基、二氯代甲基、氯代乙基、氯代丙基、溴代甲基、溴代乙基、溴代丙基、碘代甲基、碘代乙基、碘代丙基等。
適當的鹵代苯基可包括氟代苯基、二氟代苯基、氯代苯基、二氯代苯基、三氯代苯基、溴代苯基、二溴代苯基、三溴代苯基、碘代苯基等。
當R1的咪唑基、三唑基、吡啶基、噠嗪基、嘧啶基或吡嗪基被兩個或更多個低級烷基取代時，該低級烷基可以彼此相同或不同。
還當R3的吲哚基被兩個或更多個低級烷基和/或被兩個或更多個鹵代(低級)烷基取代時，該低級烷基和鹵代(低級)烷基可以彼此相同或不同。
以下詳細說明目標化合物(I)的制備方法。
目標化合物(I)及其鹽，可通過使化合物(II)或其氫基上的活性衍生物或其鹽與化合物(III)或其羧基上的活性衍生物或其鹽反應制備。
化合物(II)的氨基上的適當的活性衍生物可包括通過化合物(II)與羰基化合物(如醛、酮等)反應形成的Schiff氏堿類型的亞胺或其互變烯胺型異構體；通過化合物(II)與甲硅烷基化合物(如雙(三甲基甲硅烷基)乙酰胺、單(三甲基甲硅烷基)乙酰胺、雙(三甲基甲硅烷基)脲等)反應形成的甲硅烷基衍生物；通過化合物(II)與三氯化磷或光氣反應形成的衍生物等。
化合物(II)及其活性衍生物的適當的鹽可參考化合物(I)的有關說明。
化合物(III)的羧基上的適當活性衍生物可包括酰鹵、酸酐、活性酰胺、活性酯等。
這些活性衍生物的適當實例可以是酰氯；酰基疊氮；與一種酸的混合酸酐，該酸如取代的磷酸[如二烷基磷酸、苯基磷酸、二苯基磷酸、二芐基磷酸或者鹵化的磷酸]、二烷基亞磷酸、亞硫酸、硫代硫酸、硫酸、磺酸[如甲磺酸]、脂族羧酸[如乙酸、丙酸、丁酸、異丁酸、新戊酸、戊酸、異戊酸、2-乙基丁酸或者三氯乙酸]或者芳族羧酸[如苯甲酸]；對稱的酸酐；帶有咪唑、4-取代咪唑、二甲基吡唑、三唑或四唑的活性酰胺；或者活性酯[如氰基甲酯、甲氧基甲酯、二甲基亞氨基甲酯[(CH3)2N+＝CH-]、乙烯基酯、炔丙基酯、對硝基苯基酯、2，4-二硝基苯基酯、三氯苯基酯、五氯苯基酯、甲磺酰基苯基酯、苯基偶氮苯基酯、苯基硫代酯(thioester)、對硝基苯基硫代酯、對羥甲苯基硫代酯、羧甲基硫代酯、吡喃基酯、吡啶基酯、哌啶基酯或者8-喹啉基硫代酯]或者帶有N-羥基化合物[如N，N-二甲基羥胺、1-羥基-2-(1H)-吡啶酮、N-羥基琥珀酰亞胺、N-羥基苯鄰二甲酰亞胺或者1-羥基-1H-苯并三唑]的酯等。
活性衍生物可任選自以上化合物(III)類型中使用的成員。
化合物(III)及其活性衍生物的適當的鹽可以是堿的鹽，如堿金屬鹽[如鈉鹽或鉀鹽]、堿土金屬鹽[如鈣鹽或鎂鹽]、銨鹽、有機堿鹽[如三甲胺鹽、三乙胺鹽、吡啶鹽、甲基吡啶鹽、二環己基胺鹽或者N，N’-二芐基亞乙基二胺鹽]等以及如化合物(I)中說明的酸加成鹽。
該反應一般在常規的溶劑中進行，如水、醇類[如甲醇或乙醇]、丙酮、二氧六環、乙腈、氯仿、二氯甲烷、氯化乙烯、四氫呋喃、乙酸乙酯、N，N-二甲基甲酰胺、吡啶或任何其它對該反應無不利影響的有機溶劑或其混合物中進行。
在該反應中，當使用的化合物(III)為游離酸形式或其鹽形式時，該反應優選在常規的縮合劑存在下進行，如N，N’-二環己基碳化二亞胺；N-環己基-N’-嗎啉基乙基碳化二亞胺；N-環己基-N’-(4-二乙氨基環己基)碳化二亞胺；N-N’-二乙基碳化二亞胺、N，N’-二異丙基碳化二亞胺；N-乙基-N’-(3-二甲氨基丙基)碳化二亞胺；N，N’-羰基雙-(2-甲基咪唑)；五亞甲基乙烯酮-N-環己基亞胺；二苯基乙烯酮-N-環己基亞胺；乙氧基乙炔；1-烷氧基-1-氯代乙烯；亞磷酸三烷基酯；多磷酸乙酯；多磷酸異丙基酯；三氯氧化磷(磷酰氯)；三氯化磷；二苯基磷酰基疊氮化物；亞硫酰氯；草酰氯；鹵代甲酸低級烷基酯[如氯甲酸乙酯、氯甲酸異丙基酯等]；三苯膦；2-乙基-7-羥基苯并異噁唑鎓鹽；2-乙基-5-(間磺基苯基)-異噁唑鎓氫氧化物分子內鹽；苯并三唑-1-基氧基-三(二甲氨基)鏻六氟磷酸鹽；1-(對氯苯磺酰氧基)-6-氯-1H-苯并三唑；通過N，N-二甲基甲酰胺與亞硫酰氯、光氣、氯甲酸三氯甲酯、三氯氧化磷等反應制備的稱為Vilsmeier試劑等縮合劑。
該反應還可在無機或有機堿存在下進行，如堿金屬的碳酸氫鹽、三(低級)烷基胺、吡啶、N-(低級)烷基嗎啉、N，N-二(低級)烷基芐基胺等。
雖然反應溫度并不關鍵，但該反應通常在冷卻至溫熱下進行。
本發明的目標化合物(I)可用常規的方法分離和純化，如提取、沉淀、分級結晶、重結晶、層析等方法。
可根據常規的方法，將得到的目標化合物(I)轉化為其對應的鹽。
目標化合物(I)及其鹽可包括溶劑化物[如包封化合物(如水合物等)]。
在原料化合物(II)和(III)中，新的化合物可根據下列實施例中說明的方法或其類似的方法制備。
為呈現本發明的用途，以下證明化合物(I)的活性。
試驗方法[3H]-美舒麥角結合試驗試驗藥物對5-HT2C結合部位的親和力可通過評估其置換大鼠前額皮質中[3H]-美舒麥角的能力確定。所用方法與Pazos等在1984年公開的方法類似。
在37℃下，在含有4mM CaCl2和0.1％抗壞血酸(pH7.4)的TrisHCl緩沖液中，將所述膜混懸液(500μl)與[3H]-美舒麥角(1nM)孵育30分鐘。在米安色林(1μM)存在下，測定非特異性結合。用30nM螺哌隆抑制與5-HT2A部位的結合。加入體積為100μl的試驗藥物(10-6M)。總試驗體積為1000μl。用Brandel細胞收獲器快速過濾終止孵育，通過閃爍計數法測定放射活性。
采用四參數邏輯斯諦程序(DeLean 1978)測定IC50值，用ChengPrusoff方程計算pKi(抑制常數的負對數)，其中Ki=IC501+C/Kd]]>Ki＝抑制常數C＝[3H]-美舒麥角的濃度Kd＝美舒麥角對5-HT2C結合部位的親和力試驗化合物(1)N-(1-甲基-1H-吲哚-5-基)-N’-(3-吡啶基)脲(參比化合物)(2)N-(3-(吡啶-3-基)苯基)-9H-芴-1-甲酰胺(實施例1)(3)N-(3-(嘧啶-5-基)苯基)-9H-芴-1-甲酰胺(實施例2)(4)N-(3-(噠嗪-4-基)苯基)-9H-芴-1-甲酰胺(實施例6)試驗結果

由以上看出，本發明的目標化合物(I)呈現出藥理活性，如5-HT拮抗作用，尤其是5-HT2c拮抗作用，因此可用作5-HT拮抗劑，用于治療或預防中樞神經系統(CNS)疾病，如焦慮癥、抑郁癥、強迫性障礙、偏頭痛、厭食癥、阿爾茨海默氏病、睡眠障礙、貪食癥、恐慌發作、藥物濫用(如可卡因、酒精、尼古丁和苯并二氮雜類藥物)的戒斷癥、精神分裂癥以及與脊柱損傷和/或腦損傷相關的疾病，如腦積水等。
對于治療或預防性給藥而言，可使用本發明目標化合物(I)的常規藥物制劑形式，該制劑含有作為活性組分的該化合物，并混有藥學上可接受的載體，如適于口服、非腸道和外用給藥的有機或無機固體或液體賦形劑。該藥物制劑可以是固體形式，如片劑、顆粒劑、粉末劑或膠囊劑，或者液體形式，如溶液劑、混懸劑、糖漿劑、乳劑或檸檬水。
如果需要，在以上制劑中可包含輔助劑、穩定劑、潤濕劑和其它常用的添加劑，如乳糖、檸檬酸、酒石酸、硬脂酸、硬脂酸鎂、石膏粉、蔗糖、玉米淀粉、滑石粉、明膠、瓊脂、果膠、花生油、橄欖油、可可脂、乙二醇等。
盡管化合物(I)的劑量可根據患者的年齡、狀況、疾病或癥狀的類型、所應用的化合物(I)的類型等因素而變化，然而，通常每日可給予患者0.01-500mg的化合物(I)。
治療所述疾病中可使用的化合物(I)的平均單劑量約為0.05mg、0.1mg、0.25mg、0.5mg、1mg、20mg、50mg、100mg。
下列實施例用于說明本發明，但應注意這些實施例不限制本發明的范圍。
實施本發明的最佳方式下列實施例僅供更詳細地說明本發明之用。
實施例1向3-(吡啶-3-基)苯胺(0.17g)和吡啶(0.24ml)的二氯甲烷(3ml)混懸液中，滴加芴-1-甲酰氯(0.23g)的二氯甲烷(2ml)溶液，然后攪拌2小時。將該混合液用二氯甲烷稀釋，再用碳酸氫鈉水溶液和鹽水洗滌。將分離的有機層經硫酸鈉干燥，減壓蒸發。殘留物經硅膠柱層析純化，用2％甲醇的二氯甲烷溶液洗脫，得到N-(3-(吡啶-3-基)苯基)-9H-芴-1-甲酰胺(0.317g，87.6％)。
NMR(DMSO-d6，δ)4.23(2H，s)，7.3-7.7(7H，m)，7.78(1H，d，J＝7.7Hz)，7.8-8.1(4H，m)，8.18(1H，s)，8.60(1H，d，J＝4.8Hz)，8.88(1H，s)，10.47(1H，s)APCI-質譜m/z363(M++1)。
實施例2向3-(嘧啶-5-基)苯胺(0.17g)和吡啶(0.24ml)的二氯甲烷(3ml)混懸液中，滴加芴-1-甲酰氯(0.23g)的二氯甲烷(5ml)溶液，然后攪拌2小時。將該混合液用二氯甲烷稀釋，再用碳酸氫鈉水溶液和鹽水洗滌。將分離的有機層經硫酸鈉干燥，蒸發。殘留物經硅膠柱層析純化，用2％甲醇的二氯甲烷溶液洗脫，得到N-[3-(嘧啶-5-基)苯基]芴-1-甲酰胺(0.222g，61.2％)。
NMR(DMSO-d6，δ)4.23(2H，s)，7.3-7.5(2H，m)，7.5-7.7(4H，m)，7.78(1H，d，J＝8.0Hz)，7.8-8.1(2H，m)，8.13(1H，d，J＝7.7Hz)，8.21(1H，s)，9.12(2H，s)，9.23(1H，s)，10.51(1H，s)APCI-質譜m/z364(M++1)。
實施例3向9H-咔唑-1-羧酸(106mg)和1-羥基苯并三唑(81mg)的二氯甲烷(2ml)混懸液中，加入1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳二亞胺鹽酸鹽(144mg)，將該混合液攪拌15分鐘。加入3-(1，2-二甲基咪唑-5-基)苯胺(94mg)和4-二甲氨基吡啶(92mg)，然后將混合液攪拌60小時。將殘留物減壓蒸發，經硅膠柱層析純化，用2％甲醇的二氯甲烷溶液洗脫，得到N-[3-(2，3-二甲基-3H-咪唑-4-基)苯基]-9H-咔唑-1-甲酰胺(101mg，53.2％)。
NMR(DMSO-d6，δ)2.37(3H，s)，3.59(3H，s)，6.90(1H，s)，7.2-7.6(5H，m)，7.71(1H，d，J＝8.0Hz)，7.89(1H，d，J＝8.2Hz)，7.96(1H，s)，8.11(1H，d，J＝7.4Hz)，8.18(1H，d，J＝7.7Hz)，8.38(1H，d，J＝7.7Hz)，10.47(1H，s)，11.49(1H，s)APCI-質譜m/z381(M++1)。
制備4(1)向3，6-二氯噠嗪(2.98g)、3-硝基苯基硼酸(1.67g)和四(三苯膦)-鈀(578mg)的1，2-二甲氧基乙烷(30ml)混懸液中，加入碳酸鈉水溶液(2M，15ml)，在80℃下，將混合液攪拌3小時。將該混合液用乙酸乙酯稀釋，然后用水和鹽水洗滌。有機層經硫酸鎂干燥，減壓蒸發。殘留物經硅膠柱層析純化，用30％乙酸乙酯的正己烷溶液洗脫，得到3-氯-6-(3-硝基-苯基)-噠嗪(0.246g，10.4％)。
NMR(DMSO-d6，δ)7.88(1H，t，J＝8.1Hz)，8.13(1H，d，J＝9.0Hz)，8.41(1H，dt，J＝6.8Hz，1.2Hz)，8.54(1H，d，J＝9.0Hz)，8.6-8.8(1H，m)，8.97(1H，t，J＝1.2Hz)APCI-質譜m/z236(M++1)。
制備4(2)在氫氣氛下，將3-氯-6-(3-硝基-苯基)-噠嗪(0.34g)的四氫呋喃(5ml)和乙醇(5ml)混懸液經披鈀碳(10％w/w，50％水分，100mg)氫化10小時。濾除催化劑，減壓蒸發濾液。將殘留物用乙酸乙酯和碳酸氫鈉水溶液稀釋。將分離的有機層用鹽水洗滌，經硫酸鎂干燥，減壓蒸發得到3-噠嗪-3-基苯胺(155mg，62.8％)。
NMR(DMSO-d6，δ)5.29(2H，寬s)，6.72(1H，t，J＝2.8Hz)，7.1-8.0(4H，m)，8.04(1H，d，J＝8.6Hz)，9.16(1H，dd，J＝5.0Hz，1.6Hz)APCI-質譜m/z172(M++1)。
實施例4向1-芴羧酸(184mg)和草酰氯(0.2ml)的二氯甲烷(4ml)混懸液中，加入N，N-二甲基甲酰胺(0.01ml)，將該混合液攪拌2小時。將得到的溶液蒸發得到粗品酰氯。向3-噠嗪-3-基苯胺(150mg)和吡啶(0.21ml)的二氯甲烷(2ml)混懸液中，滴加以上得到的酰氯的二氯甲烷(5ml)溶液，接著攪拌1小時。將混合液用二氯甲烷稀釋，用碳酸氫鈉水溶液和鹽水洗滌。將分離的有機層用硫酸鈉干燥，減壓蒸發。殘留物經硅膠柱層析純化，用2％甲醇的二氯甲烷溶液洗脫，得到N-(3-(噠嗪-3-基)苯基)-9H-芴-1-甲酰胺(44mg，13.8％)。
NMR(DMSO-d6，δ)4.24(2H，s)，7.3-7.5(2H，m)，7.5-7.7(3H，m)，7.7-7.9(3H，m)，7.99(1H，dd，J＝7.0Hz，1.8Hz)，8.1-8.3(2H，m)，8.70(1H，t，J＝3.6Hz)，9.24(1H，dd，J＝4.9Hz，1.5Hz)，10.54(1H，s)APCI-質譜m/z364(M++1)。
制備5(1)向2-氯吡嗪(1.14g)、3-硝基苯基硼酸(2.00g)和四(三苯膦)-鈀(346mg)的1，2-二甲氧基乙烷(30ml)混懸液中，加入碳酸鈉水溶液(2M，12ml)，然后在80℃下攪拌18小時。將該混合液用二氯甲烷稀釋，然后用水和鹽水洗滌。有機層經硫酸鎂干燥，減壓蒸發。將殘留物用甲醇研磨，過濾收集。將得到的產物用甲醇和二異丙基醚洗滌，干燥得到2-(3-硝基苯基)吡嗪(1.78g，88.6％)。
NMR(CDCl3，δ)7.26(1H，s)，7.67(1H，t，J＝8.0Hz)，8.36(1H，dt，J＝7.7Hz，1.5Hz)，8.63(1H，d，J＝2.4Hz)，8.70(1H，t，J＝4.0Hz)，8.93(1H，t，J＝4.0Hz)，9.13(1H，t，J＝1.5Hz)APCI-質譜m/z202(M++1)。
制備5(2)在氫氣氛下，將2-(3-硝基苯基)吡嗪(500mg)的四氫呋喃(5ml)和乙醇(5ml)混懸液經披鈀碳(10％w/w，50％水分，200mg)氫化6小時。濾除催化劑，蒸發濾液。將殘留物用二氯甲烷-二異丙基醚結晶，得到3-(吡嗪-2-基)苯胺(410mg，96.5％)。
NMR(CDCl3，δ)3.82(2H，s)，6.81(1H，dt，J＝6.0Hz，1.2Hz)，7.3-7.6(3H，m)，8.49(1H，d，J＝2.5Hz)，8.60(1H，t，J＝1.3Hz)，9.00(1H，d，J＝1.5Hz)APCI-質譜m/z171(M++1)。
實施例5向3-(吡嗪-2-基)苯胺(0.12g)和吡啶(0.17ml)的二氯甲烷(3ml)混懸液中，滴加芴-1-甲酰氯(0.16g)的二氯甲烷(3ml)溶液，接著攪拌2小時。將混合液用二氯甲烷稀釋，用碳酸氫鈉水溶液和鹽水洗滌。將分離的有機層用硫酸鈉干燥，減壓蒸發。殘留物經硅膠柱層析純化，用2％甲醇的二氯甲烷溶液洗脫，得到N-(3-(吡嗪-2-基)苯基)-9H-芴-1-甲酰胺(0.193g，76.0％)。
NMR(DMSO-d6，δ)4.24(2H，s)，7.3-7.7(5H，m)，7.79(1H，d，J＝7.6Hz)，7.8-8.1(3H，m)，8.13(1H，d，J＝6.8Hz)，8.6-8.7(2H，m)，8.76(1H，t，J＝1.2Hz)，9.23(1H，d，J＝1.5Hz)，10.52(1H，s)
APCI-質譜m/z364(M++1)。
制備6(1)將3-硝基芐基氰(1.62g)、二羥乙酸一水合物(1.38g)和碳酸鉀(3.59g)的甲醇(20ml)混懸液攪拌5小時。過濾收集沉淀，用二氯甲烷洗滌，干燥。將沉淀混懸于水中，攪拌1小時。過濾收集不溶物，干燥得到3-氰基-3-(3-硝基苯基)-丙烯酸鉀鹽(2.18g，85.2％)。
ESI-質譜m/z217(M-K+)。
NMR(DMSO-d6，δ)7.36(1H，s)，7.73(1H，t，J＝8.0Hz)，8.10(1H，d，J＝7.9Hz)，8.24(1H，d，J＝7.9Hz)，8.62(1H，s)制備6(2)向3-氰基-3-(3-硝基苯基)-丙烯酸鉀鹽(1.28g)的甲酸(10ml)和水(1ml)混懸液中，加入硫酸(1ml)，將該混合液回流3小時。冷卻后，將混合液倒入水中。過濾收集得到的沉淀，干燥得到3-(3-硝基苯基)-呋喃-2，5-二酮(0.69g)。
NMR(CDCl3，δ)7.24(1H，d，J＝8.9Hz)，7.76(1H，d，J＝8.1Hz)，8.3-8.5(2H，m)，8.81(1H，s)APCI-質譜m/z220(M++1)。
制備6(3)向3-(3-硝基苯基)-呋喃-2，5-二酮(673mg)的乙酸(7ml)混懸液中，加入水合肼(0.18ml)，將混合液回流5小時。將該混合液倒入水中。過濾收集得到的沉淀，干燥得到4-(3-硝基苯基)-1，2-二氫-噠嗪-3，6-二酮(0.68g，95.0％)。
NMR(DMSO-d6，δ)7.43(1H，s)，7.6-8.4(3H，m)，8.81(1H，s)，11.04(1H，寬s)，12.31(1H，寬s)APCI-質譜m/z234(M++1)。
制備6(4)將4-(3-硝基苯基)-1，2-二氫-噠嗪-3，6-二酮(668mg)的三氯氧化磷(6ml)中的混懸液回流2小時。將該混合液減壓濃縮，用乙酸乙酯稀釋。將該溶液用碳酸氫鈉水溶液和鹽水洗滌，經硫酸鎂干燥。減壓蒸發有機層。殘留物經硅膠柱層析純化，用二氯甲烷洗脫，得到3，6-二氯-4-(3-硝基苯基)噠嗪(385mg，49.9％)。
NMR(CDCl3，δ)7.26(1H，s)，7.57(1H，s)，7.76(1H，t，J＝8.1Hz)，7.86(1H，d，J＝7.9Hz)，8.4-8.6(2H，m)APCI-質譜m/z270(M++1)。
制備6(5)在氫氣氛下，將3，6-二氯-4-(3-硝基苯基)噠嗪(0.19g)和碳酸氫鈉(147mg)的四氫呋喃(2ml)和乙醇(5ml)混懸液經披鈀碳(10％w/w，50％水分，100mg)氫化3小時。濾除催化劑，蒸發濾液。將殘留物用乙酸乙酯和碳酸氫鈉水溶液稀釋。將分離的有機層用鹽水洗滌，經碳酸鉀干燥。將有機層減壓濃縮，得到3-(噠嗪-4-基)苯胺(106mg，88.3％)。
NMR(DMSO-d6，δ)5.35(2H，寬s)，6.72(1H，t，J＝7.6Hz)，7.0-7.2(2H，m)，7.20(1H，t，J＝8.0Hz)，7.85(1H，dd，J＝5.6Hz，2.4Hz)，9.23(1H，d，J＝5.6Hz)，9.49(1H，s)APCI-質譜m/z172(M++1)。
實施例6向1-芴羧酸(120mg)和草酰氯(0.12ml)的二氯甲烷(2.5ml)混懸液中，加入N，N-二甲基甲酰胺(0.01ml)，將該混合液攪拌2小時。將得到的溶液蒸發得到粗品酰氯。向3-(噠嗪-4-基)苯胺(98mg)和吡啶(0.14ml)的二氯甲烷(2ml)混懸液中，滴加以上得到的酰氯的二氯甲烷(5ml)溶液，將混合液攪拌1小時。將混合液用二氯甲烷稀釋，用碳酸氫鈉水溶液和鹽水洗滌。將分離的有機層用硫酸鈉干燥，減壓蒸發。殘留物經硅膠柱層析純化，用2％甲醇的二氯甲烷溶液洗脫，得到N-(3-(噠嗪-4-基)-苯基)-9H-芴-1-甲酰胺(133mg，63.9％)。
NMR(DMSO-d6，δ)4.23(2H，s)，7.3-7.7(6H，m)，7.79(1H，d，J＝7.0Hz)，7.9-8.1(3H，m)，8.14(1H，d，J＝6.9Hz)，8.34(1H，s)，9.32(1H，d，J＝5.5Hz)，9.60(1H，s)，10.56(1H，s)APCI-質譜m/z364(M++1)。
制備7向2-(3-甲氧基羰基苯基)噻吩(1.29g)的甲醇(15ml)和四氫呋喃(5ml)溶液中，加入氫氧化鈉水溶液(1N，8.87ml)，接著在60℃下攪拌2小時。向該混合液中加入鹽酸(1N，10ml)。過濾收集得到的沉淀，干燥得到2-(3-羧基苯基)噻吩(1.13g，93.4％)。
NMR(DMSO-d6，δ)7.17(1H，t，J＝4.4Hz)，7.5-7.7(3H，m)，7.87(1H，d，J＝7.8Hz)，7.93(1H，d，J＝7.8Hz)，8.15(1H，s)，13.19(1H，寬s)ESI-質譜m/z203(M+-1)。
實施例7向3-(2-噻吩基)苯甲酸(102mg)和草酰氯(0.2ml)的二氯甲烷(2ml)混懸液中，加入N，N-二甲基甲酰胺(0.01ml)，將該混合液攪拌1小時。將得到的溶液蒸發得到粗品酰氯。向3-(1，2-二甲基咪唑-5-基)苯胺(94mg)和吡啶(0.12ml)的二氯甲烷(2ml)混懸液中，滴加以上得到的酰氯的二氯甲烷(2ml)溶液，將混合液攪拌12小時。將混合液用二氯甲烷稀釋，用碳酸氫鈉水溶液和鹽水洗滌。將分離的有機層用硫酸鈉干燥，減壓蒸發。殘留物經硅膠柱層析純化，用3％甲醇的二氯甲烷溶液洗脫，得到N-[3-(2，3-二甲基-3H-咪唑-4-基)-苯基]-3-(噻吩-2-基)苯甲酰胺(140mg，74.9％)。
NMR(DMSO-d6，δ)2.36(3H，s)，3.59(3H，s)，6.89(1H，s)，7.1-7.3(2H，m)，7.44(1H，t，J＝7.9Hz)，7.6-7.8(3H，m)，7.79(1H，d，J＝8.0Hz)，7.8-8.0(3H，m)，8.19(1H，s)，10.45(1H，s)
APCI-質譜m/z374(M++1)。
實施例8向9H-咔唑-1-羧酸(422mg)和1-羥基苯并三唑(324mg)的二氯甲烷(10ml)混懸液中，加入1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳二亞胺鹽酸鹽(575mg)，將該混合液攪拌15分鐘。加入3-(嘧啶-5-基)苯胺(360mg)和4-二甲氨基吡啶(367mg)后，將混合液攪拌48小時。將殘留物減壓蒸發，經硅膠柱層析純化，用2％甲醇的二氯甲烷溶液洗脫，得到N-(3-(嘧啶-5-基)苯基)-9H-咔唑-1-甲酰胺(314mg，43.1％)。
NMR(DMSO-d6，δ)7.20(1H，t，J＝7.4Hz)，7.33(1H，t，J＝7.7Hz)，7.42(1H，t，J＝7.6Hz)，7.58(2H，d，J＝5.1Hz)，7.72(1H，d，J＝8.0Hz)，7.9-8.1(1H，m)，8.17(2H，dd，J＝7.4Hz，4.0Hz)，8.35(1H，s)，8.39(1H，d，J＝7.5Hz)，9.15(2H，s)，9.23(1H，s)，10.56(1H，s)，11.54(1H，s)APCI-質譜m/z365(M++1)。
實施例9向9H-咔唑-1-羧酸(148mg)和1-羥基苯并三唑(114mg)的二氯甲烷(3ml)混懸液中，加入1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳二亞胺鹽酸鹽(201mg)，將該混合液攪拌15分鐘。加入3-(1，2，4-三唑-1-基)苯胺(123mg)和4-二甲氨基吡啶(128mg)后，將混合液攪拌24小時。將混合液減壓蒸發，經硅膠柱層析純化，用2％甲醇的二氯甲烷溶液洗脫，得到N-[3-(1，2，4-三唑-1-基)-苯基]-9H-咔唑-1-甲酰胺(103mg，41.5％)。
NMR(DMSO-d6，δ)7.20(1H，t，J＝7.3Hz)，7.32(1H，t，J＝7.5Hz)，7.42(1H，t，J＝7.3Hz)，7.5-7.7(2H，m)，7.73(1H，d，J＝8.2Hz)，7.86(1H，d，J＝7.3Hz)，8.1-8.3(2H，m)，8.28(1H，s)，8.40(1H，d，J＝7.5Hz)，8.61(1H，s)，9.30(1H，s)，10.64(1H，s)，11.57(1H，s)APCI-質譜m/z354(M++1)。
制備10(1)向2-溴-5-甲氧基羰基噻吩(1.11g)、苯基硼酸(0.79g)和四(三苯膦)-鈀(289mg)的1，2-二甲氧基乙烷(10ml)混懸液中，加入碳酸鈉水溶液(2M，6.5ml)，然后在80℃下攪拌18小時。將該混合液用二氯甲烷稀釋，然后用水和鹽水洗滌。將混合液用硫酸鎂干燥，減壓蒸發。將殘留物用甲醇研磨。過濾收集得到的沉淀，用甲醇和二異丙基醚洗滌，干燥得到2-甲氧基羰基-5-苯基噻吩(918mg，84.2％)。
NMR(CDCl3，δ)3.84(3H，s)，7.4-7.6(3H，m)，7.62(1H，d，J＝4.0Hz)，7.7-7.9(2H，m)，7.81(1H，d，J＝4.0Hz)APCI-質譜m/z219(M++1)。
制備10(2)向2-甲氧基羰基-5-苯基噻吩(437mg)的甲醇(5ml)和四氫呋喃(5ml)溶液中，加入氫氧化鈉水溶液(1N，3ml)，然后攪拌2小時。向該混合液中加入鹽酸(1N，5ml)。過濾收集沉淀，干燥得到5-苯基噻吩-2-羧酸(397mg，97.1％)。
NMR(DMSO-d6，δ)7.3-7.5(3H，m)，7.58(1H，d，J＝3.9Hz)，7.6-7.8(3H，m)，13.15(1H，寬s)ESI-質譜m/z203(M+-1)。
實施例10向5-苯基噻吩-2-羧酸(102mg)和草酰氯(0.2ml)的二氯甲烷(2ml)混懸液中，加入N，N-二甲基甲酰胺(0.01ml)，將該混合液攪拌1小時。將得到的溶液減壓蒸發得到粗品酰氯。向3-(1，2-二甲基咪唑-5-基)苯胺(94mg)和吡啶(0.12ml)的二氯甲烷(2ml)混懸液中，滴加以上得到的酰氯的二氯甲烷(2ml)溶液，然后攪拌12小時。將混合液用二氯甲烷稀釋，用碳酸氫鈉水溶液和鹽水洗滌。將分離的有機層用硫酸鈉干燥，減壓蒸發。殘留物經硅膠柱層析純化，用3％甲醇的二氯甲烷溶液洗脫，得到N-[3-(2，3-二甲基-3H-咪唑-4-基)-苯基]-5-苯基噻吩-2-甲酰胺(155mg，82.9％)。
NMR(DMSO-d6，δ)2.36(3H，s)，3.57(3H，s)，6.89(1H，s)，7.17(1H，d，J＝7.8Hz)，7.4-7.6(4H，m)，7.64(1H，d，J＝4.0Hz)，7.7-7.9(4H，m)，8.04(1H，d，J＝4.0Hz)，10.34(1H，s)APCI-質譜m/z374(M++1)。
制備11(1)向5-溴嘧啶(1.59g)、4-甲基-3-硝基苯基硼酸(2.35g)和四(三苯膦)-鈀(578mg)的1，2-二甲氧基乙烷(20ml)混懸液中，加入碳酸鈉水溶液(2M，13ml)，然后在80℃下攪拌24小時。將該混合液用二氯甲烷稀釋，用水和鹽水洗滌。有機層經硫酸鎂干燥，減壓蒸發。將殘留物用甲醇研磨。過濾收集得到的沉淀，用甲醇和二異丙基醚洗滌，干燥得到5-(4-甲基-3-硝基苯基)-嘧啶(918mg，84.2％)。
NMR(CDCl3，δ)2.56(3H，s)，7.68(1H，d，J＝8.0Hz)，8.10(1H，dd，J＝8.0Hz，1.8Hz)，8.42(1H，d，J＝1.8Hz)，9.23(3H，s)APCI-質譜m/z216(M++1)。
制備11(2)在氫氣氛下，將5-(4-甲基-3-硝基苯基)-嘧啶(258mg)的四氫呋喃(5ml)和甲醇(5ml)混懸液經披鈀碳(10％w/w，50％水分，130mg)氫化4小時。濾除催化劑，蒸發濾液，得到5-(3-氨基-4-甲基苯基)-嘧啶(410mg，96.5％)。
NMR(CDCl3，δ)2.11(3H，s)，5.05(2H，s)，6.87(1H，dd，J＝7.6Hz，1.8Hz)，6.96(1H，d，J＝1.8Hz)，7.07(1H，d，J＝7.6Hz)，8.98(2H，s)，9.12(1H，s)，APCI-質譜m/z186(M++1)。
實施例11向9H-咔唑-1-羧酸(148mg)和1-羥基苯并三唑(114mg)的二氯甲烷(3ml)混懸液中，加入1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳二亞胺鹽酸鹽(201mg)，將該混合液攪拌15分鐘。加入5-(3-氨基-4-甲基苯基)-嘧啶(136mg)和4-二甲氨基吡啶(128mg)，然后將該混合液攪拌24小時。將該混合液減壓蒸發，殘留物經硅膠柱層析純化，用2％甲醇的二氯甲烷溶液洗脫，得到N-[6-甲基-3-(嘧啶-5-基)苯基]-9H-咔唑-1-甲酰胺(89mg，33.6％)。
NMR(DMSO-d6，δ)2.40(3H，s)，7.20(1H，t，J＝7.4Hz)，7.32(1H，t，J＝7.6Hz)，7.4-7.6(2H，m)，7.6-7.8(2H，m)，7.96(1H，s)，8.17(2H，d，J＝7.7Hz)，8.39(1H，d，J＝7.6Hz)，9.17(2H，s)，9.19(1H，s)，10.19(1H，s)，11.46(1H，s)APCI-質譜m/z379(M++1)。
實施例12向2-三氟甲基-3-甲基吲哚-7-羧酸(122mg)和3-(1，2-二甲基咪唑-5-基)苯胺(94mg)的二氯甲烷(3ml)混懸液中，加入1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳二亞胺鹽酸鹽(144mg)和4-二甲氨基吡啶(30mg)。室溫下，將該混合液攪拌18小時，用二氯甲烷稀釋。將該溶液用水和鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥，減壓蒸發。殘留物經硅膠柱層析純化，用2％甲醇的二氯甲烷溶液洗脫，得到N-[3-(1，2-二甲基-1H-咪唑-5-基)-苯基]-3-甲基-2-三氟甲基-1H-吲哚-7-甲酰胺(130mg，63.1％)。
NMR(DMSO-d6，δ)2.36(3H，s)，2.44(3H，s)，3.57(3H，s)，6.88(1H，s)，7.17(1H，d，J＝8.0Hz)，7.31(1H，d，J＝8.0Hz)，7.45(1H，t，J＝7.8Hz)，7.82(1H，d，J＝8.0Hz)，7.9-8.1(3H，m)，10.50(1H，s)，11.48(1H，s)APCI-質譜m/z413(M++1)。
實施例13向2，3-二甲基吲哚-7-羧酸(95mg)和3-(1，2-二甲基咪唑-5-基)苯胺(94mg)的二氯甲烷(3ml)混懸液中，加入1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳二亞胺鹽酸鹽(144mg)和4-二甲氨基吡啶(30mg)。室溫下，將該混合液攪拌18小時，用二氯甲烷稀釋。將該溶液用水和鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥，減壓蒸發。殘留物經硅膠柱層析純化，用3％甲醇的二氯甲烷溶液洗脫，得到N-[3-(1，2-二甲基-1H-咪唑-5-基)-苯基]-2，3-二甲基-1H-吲哚-7-甲酰胺(73mg，40.8％)。
NMR(DMSO-d6，δ)2.18(3H，s)，2.37(6H，s)，3.57(3H，s)，6.88(1H，s)，7.06(1H，d，J＝7.6Hz)，7.15(1H，d，J＝10.1Hz)，7.44(1H，d，J＝7.9Hz)，7.61(1H，d，J＝7.6Hz)，7.72(1H，d，J＝7.3Hz)，7.85(1H，d，J＝8.2Hz)，7.92(1H，s)，10.30(1H，s)，10.76(1H，s)APCI-質譜m/z359(M++1)。
實施例14向2-三氟甲基-3-甲基吲哚-7-羧酸(122mg)和3-(嘧啶-5-基)苯胺(86mg)的二氯甲烷(3ml)混懸液中，加入1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳二亞胺鹽酸鹽(144mg)和4-二甲氨基吡啶(30mg)。室溫下，將該混合液攪拌18小時，用二氯甲烷稀釋。將該溶液用水和鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥，減壓蒸發。殘留物經硅膠柱層析純化，用2％甲醇的二氯甲烷溶液洗脫，得到N-[3-(嘧啶-5-基)-苯基]-3-甲基-2-三氟甲基-1H-吲哚-7-甲酰胺(106mg，53.5％)。
NMR(DMSO-d6，δ)2.45(3H，s)，7.31(1H，t，J＝7.7Hz)，7.4-7.6(2H，m)，7.9-8.1(3H，m)，8.26(1H，s)，9.13(2H，s)，9.23(1H，s)，10.59(1H，s)，11.49(1H，s)APCI-質譜m/z397(M++1)。
實施例15向3-(4-氟苯基)苯甲酸(151mg)和3-(1，2-二甲基咪唑-5-基)苯胺(131mg)的二氯甲烷(5ml)混懸液中，加入1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳二亞胺鹽酸鹽(201mg)和4-二甲氨基吡啶(43mg)。室溫下，將該混合液攪拌18小時，用二氯甲烷稀釋。將該溶液用水和鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥，減壓蒸發。殘留物經硅膠柱層析純化，用3％甲醇的二氯甲烷溶液洗脫，得到N-[3-(2，3-二甲基-3H-咪唑-4-基)-苯基]-4’-氟-聯苯基-3-甲酰胺(240mg，88.9％)。
NMR(DMSO-d6，δ)2.36(3H，s)，3.57(3H，s)，6.88(1H，s)，7.17(1H，d，J＝7.7Hz)，7.35(2H，t，J＝8.9Hz)，7.45(1H，t，J＝7.9Hz)，7.63(1H，t，J＝7.7Hz)，7.8-8.1(6H，m)，8.21(1H，s)，10.43(1H，s)ESI-質譜m/z386(M++1)。
制備16(1)向2-溴-5-甲氧基羰基噻吩(1.11g)、4-氟代苯基硼酸(0.91g)和四(三苯膦)-鈀(289mg)的1，2-二甲氧基乙烷(10ml)混懸液中，加入碳酸鈉水溶液(2M，6.5ml)，然后在80℃下攪拌6小時。將該混合液用二氯甲烷稀釋，然后用水和鹽水洗滌。將有機層用硫酸鎂干燥，減壓蒸發。殘留物經硅膠柱層析純化，用30％二氯甲烷的正己烷溶液洗脫，得到2-甲氧基羰基-5-(4-氟代苯基)噻吩(1.16g，98.3％)。
NMR(CDCl3，δ)3.86(3H，s)，7.32(2H，t，J＝8.8Hz)，7.59(1H，d，J＝4.0Hz)，7.7-7.9(3H，m)APCI-質譜m/z237(M++1)。
制備16(2)向2-甲氧基羰基-5-(4-氟代苯基)噻吩(1.15g)的甲醇(10ml)和四氫呋喃(10ml)溶液中，加入氫氧化鈉水溶液(1N，7.3ml)，然后在60℃下攪拌3小時。向該混合液中加入鹽酸(1N，8ml)。過濾收集形成的沉淀，干燥得到5-(4-氟代苯基)噻吩-2-羧酸(1.06g，98.1％)。
NMR(DMSO-d6，δ)7.30(2H，t，J＝8.8Hz)，7.55(1H，d，J＝4.4Hz)，7.7-7.9(3H，m)ESI-質譜m/z223(M++1)。
實施例16向5-(4-氟代苯基)噻吩-2-羧酸(156mg)和3-(1，2-二甲基咪唑-5-基)苯胺(131mg)的二氯甲烷(5ml)混懸液中，加入1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳二亞胺鹽酸鹽(201mg)和4-二甲氨基吡啶(43mg)。室溫下，將該混合液攪拌72小時，用二氯甲烷稀釋。將該溶液用水和鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥，減壓蒸發。殘留物經硅膠柱層析純化，用3％甲醇的二氯甲烷溶液洗脫，得到N-[3-(2，3-二甲基-3H-咪唑-4-基)-苯基]-5-(4-氟代苯基)噻吩-2-甲酰胺(240mg，88.9％)。
NMR(DMSO-d6，δ)2.36(3H，s)，3.56(3H，s)，6.88(1H，s)，7.17(1H，d，J＝7.8Hz)，7.31(2H，t，J＝8.9Hz)，7.44(1H，t，J＝7.9Hz)，7.61(1H，d，J＝4.0Hz)，7.72(1H，d，J＝8.0Hz)，，8.03(1H，d，J＝4.0Hz)，10.33(1H，s)APCI-質譜m/z392(M++1)。
實施例17向2，3-二甲基吲哚-7-羧酸(95mg)和1-羥基苯并三唑(81mg)的二氯甲烷(3ml)混懸液中，加入1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳二亞胺鹽酸鹽(144mg)，將混合液攪拌5分鐘。加入3-(嘧啶-5-基)苯胺(94mg)和4-二甲氨基吡啶(92mg)后，將該混合液攪拌24小時。將該混合液用二氯甲烷稀釋，用水和鹽水洗滌。將有機層用硫酸鎂干燥，減壓蒸發。殘留物經硅膠柱層析純化，用3％甲醇的二氯甲烷溶液洗脫，得到N-(3-(嘧啶-5-基)-苯基)-2，3-二甲基-1H-吲哚-7-甲酰胺(117mg，68.4％)。
NMR(DMSO-d6，δ)2.19(3H，s)，2.37(3H，s)，7.10(1H，t，J＝7.6Hz)，7.5-7.7(2H，m)，7.63(1H，d，J＝7.7Hz)，7.77(1H，d，J＝7.7Hz)，7.9-8.0(1H，m)，8.30(1H，s)，9.13(2H，s)，9.23(1H，s)，10.38(1H，s)，10.81(1H，s)APCI-質譜m/z343(M++1)。
實施例18向9H-咔唑-1-羧酸(112mg)和3-(1，3，4-三唑-1-基)苯胺(147mg)的二氯甲烷(3ml)混懸液中，加入1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳二亞胺鹽酸鹽(188mg)和4-二甲氨基吡啶(43mg)。室溫下，將該混合液攪拌24小時，用二氯甲烷稀釋。將該溶液用水和鹽水洗滌，經硫酸鎂干燥，減壓蒸發。將殘留物用甲醇研磨。過濾收集得到的沉淀，干燥得到N-(3-([1，2，4]三唑-4-基)苯基)-9H-咔唑-1-甲酰胺(38mg，15.4％)。
NMR(DMSO-d6，δ)7.20(1H，t，J＝7.4Hz)，7.33(1H，t，J＝7.7Hz)，7.3-7.5(2H，m)，7.60(1H，t，J＝8.0Hz)，7.72(1H，d，J＝8.0Hz)，7.89(1H，d，J＝8.4Hz)，8.1-8.3(3H，m)，8.40(1H，d，J＝7.5Hz)，9.09(2H，s)，10.65(1H，s)，11.54(1H，s)APCI-質譜m/z354(M++1)。
實施例19向2-三氟甲基-3-甲基吲哚-7-羧酸(122mg)和4-甲基-3-(嘧啶-5-基)苯胺(93mg)的二氯甲烷(5ml)混懸液中，加入1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳二亞胺鹽酸鹽(144mg)和4-二甲氨基吡啶(30mg)。室溫下，將該混合液攪拌24小時，用二氯甲烷稀釋。將該溶液用水和鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥，減壓蒸發。殘留物經硅膠柱層析純化，用2％甲醇的二氯甲烷溶液洗脫，得到N-[4-甲基-3-(嘧啶-5-基)-苯基]-3-甲基-2-三氟甲基-1H-吲哚-7-甲酰胺(155mg，75.6％)。
NMR(DMSO-d6，δ)2.28(3H，s)，2.44(3H，d，J＝2.0Hz)，7.29(1H，t，J＝7.7Hz)，7.3-7.4(1H，m)，7.8-8.0(4H，m)，8.90(2H，s)，9.24(1H，s)，10.49(1H，s)，11.44(1H，s)APCI-質譜m/z411(M++1)。
實施例20向2-三氟甲基-3-甲基吲哚-7-羧酸(122mg)和3-(1，2，4-三唑-1-基)苯胺(80mg)的二氯甲烷(5ml)混懸液中，加入1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳二亞胺鹽酸鹽(144mg)和4-二甲氨基吡啶(30mg)。室溫下，將該混合液攪拌72小時，用二氯甲烷稀釋。將該溶液用水和鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥，減壓蒸發。將殘留物用甲醇研磨。過濾收集得到的沉淀，干燥得到N-[3-(1，2，4-三唑-1-基)-苯基]-3-甲基-2-三氟甲基-1H-吲哚-7-甲酰胺(97mg，50.3％)。
NMR(DMSO-d6，δ)2.45(3H，d，J＝2.0Hz)，7.31(1H，t，J＝7.7Hz)，7.5-7.7(2H，m)，7.82(2H，m)，8.27(2H，s)，8.51(1H，s)，9.29(1H，s)，10.68(1H，s)，11.53(1H，s)APCI-質譜m/z386(M++1)。
制備21(1)將5-溴代嘧啶(1.52g)、2-甲基苯基硼酸(1.43g)、碳酸鈉(3.04g)和10％披鈀碳(50％水分，0.85g)的混懸液回流24小時。將該混合液過濾，減壓濃縮濾液。向殘留物中加入乙酸乙酯，將混合液用水和鹽水洗滌。分離的有機層經硫酸鎂干燥，減壓蒸發得到5-(2-甲基苯基)嘧啶(1.61g，98.7％)。
NMR(DMSO-d6，δ)2.27(3H，s)，7.3-7.5(4H，m)，8.87(2H，s)，9.21(1H，s)APCI-質譜m/z171(M++1)。
制備21(2)在5℃下，向5-(2-甲基苯基)嘧啶(0.85g)的濃硫酸(10ml)混懸液中，分次加入硝酸鉀(556mg)。在5℃下，將混合液攪拌30分鐘，倒入碎冰中。用氫氧化鈉水溶液(4N)將混合液的pH調節至8.0，用乙酸乙酯提取。將有機層用水洗滌2次，用鹽水洗滌1次，經硫酸鎂干燥，減壓蒸發。將殘留物用甲醇研磨。過濾收集得到的沉淀物，用甲醇洗滌，干燥得到5-(2-甲基-5-硝基苯基)嘧啶(662mg，61.3％)。
NMR(DMSO-d6，δ)2.38(3H，s)，7.68(1H，d，J＝8.2Hz)，8.2-8.4(2H，m)，8.96(2H，s)，9.28(1H，s)APCI-質譜m/z216(M++1)。
制備21(3)在氫氣氛下，將5-(2-甲基-5-硝基苯基)嘧啶(0.431g)的四氫呋喃(4ml)和甲醇(4ml)混懸液經披鈀碳(10％w/w，50％水分，129mg)氫化2小時。濾除催化劑，減壓蒸發濾液，得到5-(5-氨基-2-甲基苯基)嘧啶(370mg，99.7％)。
NMR(DMSO-d6，δ)2.07(3H，s)，5.05(2H，s)，6.48(1H，d，J＝2.4Hz)，6.58(1H，dd，J＝8.0Hz，2.4Hz)，6.99(1H，d，J＝8.0Hz)，8.78(2H，s)，9.16(1H，s)APCI-質譜m/z186(M++1)。
實施例21向4-甲基-3-(嘧啶-5-基)苯胺(0.111g)和吡啶(0.15ml)的二氯甲烷(2ml)混懸液中，滴加芴-1-甲酰氯(0.137g)的二氯甲烷(2ml)溶液，接著攪拌2小時。將混合液用二氯甲烷稀釋，用碳酸氫鈉水溶液和鹽水洗滌。將分離的有機層用硫酸鈉干燥，減壓蒸發。將殘留物用甲醇研磨。過濾收集得到的固體，得到N-(4-甲基-3-(嘧啶-5-基)苯基)-9H-芴-1-甲酰胺(0.167g，73.9％)。
NMR(DMSO-d6，δ)2.25(3H，s)，4.20(2H，s)，7.3-7.5(2H，m)，7.5-7.7(2H，m)，7.7-7.9(2H，m)，7.97(1H，d，J＝6.5Hz)，8.11(1H，d，J＝7.1Hz)，8.90(2H，s)，9.24(1H，s)，10.41(1H，s)APCI-質譜m/z378(M++1)。
實施例22向9H-咔唑-1-羧酸(148mg)和1-羥基苯并三唑(130mg)的二氯甲烷(3ml)混懸液中，加入1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳二亞胺鹽酸鹽(201mg)，將該混合液攪拌5分鐘。加入4-甲基-3-(嘧啶-5-基)苯胺(130mg)和4-二甲氨基吡啶(128mg)后，將混合液攪拌24小時。將該混合液用二氯甲烷稀釋，用水和鹽水洗滌。有機層經硫酸鎂干燥，減壓蒸發。殘留物經硅膠柱層析純化，用2％甲醇的二氯甲烷溶液洗脫，得到N-(4-甲基-3-(嘧啶-5-基)-苯基)-9H-咔唑-1-甲酰胺(140mg，52.8％)。
NMR(DMSO-d6，δ)2.28(3H，s)，7.20(1H，t，J＝7.4Hz)，7.31(1H，t，J＝7.8Hz)，7.3-7.5(2H，m)，7.70(1H，d，J＝8.0Hz)，7.86(1H，d，J＝8.2Hz)，7.95(1H，d，J＝2.0Hz)，8.15(2H，t，J＝7.4Hz)，8.37(1H，d，J＝7.6Hz)，8.93(2H，s)，9.25(1H，s)，10.47(1H，s)，11.52(1H，s)APCI-質譜m/z379(M++1)。
制備23在-25℃、氮氣氛下，向2，2’-并噻吩(1.0g)的四氫呋喃(10ml)混懸液中，加入正丁基鋰的正己烷溶液(1.54M，4.3ml)。在-60℃下，將混合液攪拌30分鐘。向該溶液中加入干冰(1.0g)，室溫下將該混合液攪拌30分鐘。向得到的混懸液中，加入鹽酸(1N，10ml)和乙酸乙酯。將分離的有機層用鹽水洗滌，經硫酸鎂干燥，減壓蒸發。將殘留物用二異丙基醚研磨。過濾收集得到的沉淀，用二異丙基醚洗滌，干燥得到[2，2’]并噻吩基-5-羧酸(952mg，75.6％)。
NMR(DMSO-d6，δ)7.14(1H，t，J＝4.3Hz)，7.35(1H，d，J＝3.8Hz)，7.4-7.8(3H，m)，12.5-13.5(1H，寬s)APCI-質譜m/z211(M++1)。
實施例23向[2，2’]并噻吩基-5-羧酸(105mg)和1-羥基苯并三唑(81mg)的二氯甲烷(2ml)混懸液中，加入1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳二亞胺鹽酸鹽(144mg)，將該混合液攪拌15分鐘。加入3-(1，2-二甲基咪唑-5-基)苯胺(94mg)和4-二甲氨基吡啶(92mg)后，將混合液攪拌24小時。將該混合液用二氯甲烷稀釋，用水和鹽水洗滌。將該混合液用硫酸鎂干燥，減壓蒸發。殘留物經硅膠柱層析純化，用3％甲醇的二氯甲烷溶液洗脫，得到N-[3-(2，3-二甲基-3H-咪唑-4-基)-苯基]-[2，2’]并噻吩基-5-甲酰胺(117mg，61.6％)。
NMR(DMSO-d6，δ)2.36(3H，s)，3.54(3H，s)，6.88(1H，s)，7.1-7.2(2H，m)，7.4-7.6(3H，m)，7.62(1H，dd，J＝5.1Hz，1.1Hz)，7.7-7.9(2H，m)，7.99(1H，d，J＝4.0Hz)，10.33(1H，s)APCI-質譜m/z380(M++1)。
實施例24根據實施例12類似的方法，制備N-(3-(咪唑-1-基)苯基)-1-苯基吡咯-3-甲酰胺。
mp100-103℃(二異丙基醚/乙酸乙酯)IR(KBr，ν)1645cm-1NMR(DMSO-d6，δ)6.88(1H，s)，7.13(1H，s)，7.30-7.80(10H，m)，8.04(1H，s)，8.10-8.20(2H，m)，9.89(1H，s)。
質譜m/z329(M++1)。
實施例25室溫下，向2-苯基噻唑-4-羧酸(70mg)的5mL苯溶液中，加入亞硫酰氯(0.075mL)。將該混合液加熱回流1小時。將混合液冷卻，減壓蒸發。向該混合液中加入二氯甲烷(10ml)，接著加入3-(咪唑-1-基)苯胺(54mg)和三乙胺(0.1ml)。室溫下，將該混合液攪拌1小時。將該混合液用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌，經硫酸鈉干燥，蒸發。將殘留物用二異丙基醚/乙酸乙酯重結晶，得到N-(3-(咪唑-1-基)苯基)-2-苯基噻唑-4-甲酰胺。
mp131-134℃IR(液體石蠟，ν)1665cm-1NMR(DMSO-d6，δ)7.14(1H，s)，7.42(1H，d，J＝9Hz)，7.45-7.60(4H，m)，7.72(1H，s)，7.94(1H，d，J＝8Hz)，8.10-8.25(4H，m)，8.54(1H，s)，10.41(1H，s)質譜m/z347(M++1)。
制備26(1)在100℃下，向間硝基苯胺(2.0g)、磷酸(1.67ml)、丁烷-2，3-二酮(1.27ml)和甲醛水溶液(35％w/w，1.24ml)的水(15ml)混懸液中，滴加氯化銨水溶液(5M，6ml)。在100℃下攪拌2小時后，將混合液倒入飽和碳酸氫鈉水溶液中。將混合液用乙酸乙酯提取。將分離的有機層用水和鹽水洗滌，經硫酸鎂干燥，減壓蒸發。殘留物經硅膠柱層析純化，用0-3％甲醇/二氯甲烷洗脫，得到4，5-二甲基-1-(3-硝基苯基)咪唑(135mg，4.3％)。
APCI-質譜m/z218(M+-1)。
NMR(DMSO-d6，δ)2.12(3H，s)，7.7-7.9(3H，m)，8.23(1H，t，J＝2.1Hz)，8.28(1H，dd，J＝1.5Hz，8.0Hz)。
制備26(2)在氫氣氛下，將4，5-二甲基-1-(3-硝基苯基)咪唑(130mg)的甲醇(2ml)和四氫呋喃(2ml)混懸液經披鈀碳(10％w/w，50％水分，50mg)氫化3小時。濾除催化劑，減壓蒸發濾液，得到3-(4，5-二甲基-咪唑-1-基)苯胺(110mg，98.2％)。
APCI-質譜188(M++1)NMR(DMSO-d6，δ)2.05(3H，s)，2.08(3H，s)，5.39(2H，s)，6.43(1H，d，J＝7.6Hz)，6.48(1H，s)，6.60(1H，d，J＝8.1Hz)，7.12(1H，t，J＝8.0Hz)，7.52(1H，s)。
制備26(3)向N-甲酰基-3-硝基苯胺(831mg)和碳酸鉀(830mg)的N，N-二甲基甲酰胺(5ml)混懸液中，加入2-溴-3-丁酮(906mg)，將混合液攪拌72小時。將該混合液用乙酸乙酯稀釋，用水和鹽水洗滌。將該混合液用硫酸鎂干燥，蒸發得到N-(1-甲基-2-氧代-丙基)-N-(3-硝基苯基)甲酰胺(1.18g，100％)。
APCI-質譜m/z237(M++1)NMR(DMSO-d6，δ)1.35(3H，d，J＝7.1Hz)，2.18(3H，s)，4.79(1H，q，J＝7.1Hz)，7.74(1H，t，J＝8.2Hz)，7.83(1H，d，J＝8.2Hz)，8.1-8.2(2H，m)，8.48(1H，s)。
制備26(4)將N-(1-甲基-2-氧代-丙基)-N-(3-硝基苯基)甲酰胺(1.17g)、乙酸銨(3.82g)和乙酸(1ml)的二甲苯(20ml)混懸液回流2小時。加入乙酸乙酯和氫氧化鈉水溶液(1N，100ml)，然后將混合液攪拌10分鐘。將分離的水層用乙酸乙酯提取。將合并的有機層用水和鹽水洗滌，經硫酸鎂干燥，減壓蒸發。殘留物經硅膠柱層析純化，用1-3％甲醇/二氯甲烷洗脫，得到4，5-二甲基-1-(3-硝基苯基)咪唑(0.79g，73.1％)。
APCI-質譜m/z218(M++1)NMR(DMSO-d6，δ)2.13(6H，s)，7.7-8.0(3H，m)，8.23(1H，t，J＝2.1Hz)，8.28(1H，dd，J＝1.5Hz，8.0Hz)。
實施例26向9H-咔唑-1-羧酸(116mg)和3-(4，5-二甲基咪唑-1-基)苯胺(103mg)的二氯甲烷(5ml)混懸液中，加入1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳二亞胺鹽酸鹽(158mg)和4-二甲氨基吡啶(101mg)，將混合液攪拌20小時。將該混合液用二氯甲烷稀釋，用水和鹽水洗滌。將混合液用硫酸鎂干燥，減壓蒸發。用甲醇研磨，然后過濾收集殘留物，干燥得到N-[3-(4，5-二甲基咪唑-1-基)苯基]-9H-咔唑-1-甲酰胺(86mg，41.1％)。
APCI-質譜m/z381(M++1)NMR(DMSO-d6，δ)2.14(6H，s)，7.1-7.3(2H，m)，7.32(1H，t，J＝7.6Hz)，7.42(1H，t，J＝7.3Hz)，7.55(1H，t，J＝8.0Hz)，7.66(1H，s)，7.70(1H，d，J＝8.0Hz)，7.92(1H，d，J＝8.0Hz)，8.00(1H，s)，8.12(1H，d，J＝7.6Hz)，8.18(1H，d，J＝7.6Hz)，8.40(1H，d，J＝7.6Hz)，10.60(1H，s)，11.50(1H，s)。
制備27(1)向N-甲酰基-3-硝基苯胺(1.0g)的N，N-二甲基甲酰胺(10ml)混懸液中，加入氫化鈉(60％礦油分散液，264mg)，在氮氣氛下，將混合液攪拌20分鐘。向該混合液中滴加1-氯丙烷-2-酮(0.573ml)的N，N-二甲基甲酰胺(5ml)溶液，然后將該混合液攪拌2小時，用乙酸乙酯和水稀釋。將分離的有機層用鹽水洗滌，經硫酸鎂干燥，減壓蒸發。殘留物經硅膠柱層析純化，用2％甲醇的二氯甲烷溶液洗脫，得到N-(3-硝基苯基)-N-(2-氧代-丙基)-甲酰胺(280mg，21.0％)。
APCI-質譜m/z223(M++1)。
NMR(DMSO-d6，δ)2.19(3H，s)，4.78(2H，s)，7.6-7.8(2H，m)，8.1-8.2(2H，m)，8.73(1H，s)。
制備27(2)將N-(3-硝基苯基)-N-(2-氧代-丙基)-甲酰胺(265mg)、乙酸銨(919mg)和乙酸(0.3ml)的二甲苯(5ml)混懸液回流2.5小時，然后減壓蒸發。向該殘留物中加入乙酸乙酯和氫氧化鈉水溶液(1N，25ml)，將混合液攪拌10分鐘。將分離的有機層用水和鹽水洗滌，經硫酸鎂干燥，蒸發得到4-甲基-1-(3-硝基苯基)咪唑(203mg，83.9％)。
APCI-質譜m/z204(M++1)NMR(DMSO-d6，δ)2.17(3H，s)，7.65(1H，s)，7.78(1H，t，J＝8.2Hz)，8.1-8.2(2H，m)，8.36(1H，d，J＝3.1Hz)，8.44(1H，t，J＝2.2Hz)。
制備27(3)在氫氣氛下，將4-甲基-1-(3-硝基苯基)咪唑(198mg)的甲醇(2ml)混懸液經披鈀碳(10％w/w，50％水分，100mg)氫化2小時。濾除催化劑后，減壓蒸發濾液，得到3-(4-甲基-咪唑-1-基)苯胺(162mg，95.9％)。
APCI-質譜m/z174(M++1)NMR(DMSO-d6，δ)2.14(3H，s)，5.35(2H，s)，6.51(1H，d，J＝7.0Hz)，6.6-6.8(2H，m)，7.09(1H，t，J＝7.8Hz)，7.23(1H，s)，7.91(1H，d，J＝1.2Hz)。
實施例27向9H-芴-1-羧酸(79mg)和3-(4-甲基咪唑-1-基)苯胺(65mg)的二氯甲烷(2ml)混懸液中，加入1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳二亞胺鹽酸鹽(101mg)和4-二甲氨基吡啶(23mg)，將混合液攪拌24小時。將該混合液用二氯甲烷稀釋，用水和鹽水洗滌。將混合液經硫酸鎂干燥，減壓蒸發。將殘留物用甲醇研磨，然后過濾收集不溶物，干燥得到N-[3-(4-甲基咪唑-1-基)苯基]-9H-芴-1-甲酰胺(40mg，29.2％)。
APCI-質譜m/z366(M++1)NMR(DMSO-d6，δ)2.18(3H，s)，4.21(2H，s)，7.3-7.8(9H，m)，7.98(1H，d，J＝6.5Hz)，8.0-8.1(2H，m)，8.13(1H，d，J＝7.3Hz)，10.53(1H，s)。
實施例28向9H-芴-1-羧酸(106mg)和3-(4，5-二甲基咪唑-1-基)苯胺(94mg)的二氯甲烷(2ml)混懸液中，加入1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳二亞胺鹽酸鹽(135mg)和4-二甲氨基吡啶(31mg)，將混合液攪拌24小時。將該混合液用二氯甲烷稀釋，用水和鹽水洗滌。將混合液用硫酸鎂干燥，減壓蒸發。將殘留物用甲醇研磨，然后過濾收集不溶物，干燥得到N-[3-(4，5-二甲基咪唑-1-基)苯基]-9H-芴-1-甲酰胺(123mg，64.7％)。
APCI-質譜m/z380(M++1)NMR(DMSO-d6，δ)2.13(6H，s)，4.20(2H，s)，7.15(1H，d，J＝8.4Hz)，7.3-7.5(6H，m)，7.75(1H，d，J＝6.9Hz)，7.8-7.9(2H，m)，7.98(1H，d，J＝6.6Hz)，8.13(1H，d，J＝6.9Hz)，10.57(1H，s)。
實施例29向3-(2-噻吩基)苯甲酸(103mg)和3-(4，5-二甲基咪唑-1-基)苯胺(94mg)的二氯甲烷(2ml)混懸液中，加入1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳二亞胺鹽酸鹽(135mg)和4-二甲氨基吡啶(31mg)，將混合液攪拌24小時。將該混合液用二氯甲烷稀釋，用水和鹽水洗滌。將混合液用硫酸鎂干燥，減壓蒸發。將殘留物用甲醇研磨，然后過濾收集不溶物，干燥得到N-[3-(4，5-二甲基咪唑-1-基)苯基]-3-(2-噻吩基)苯甲酰胺(117mg，62.6％)。
APCI-質譜m/z374(M++1)NMR(DMSO-d6，δ)2.12(6H，s)，7.1-7.3(2H，m)，7.52(1H，t，J＝8.0Hz)，7.6-7.8(4H，m)，7.8-8.0(4H，m)，8.18(1H，s)，10.57(1H，s)。
制備30(1)在0℃、氮氣氛下，向N-(4-氟代苯基)-2，2-二甲基丙酰胺(195mg)的四氫呋喃(2ml)溶液中，滴加入正丁基鋰的正己烷溶液(1.54M，1.5ml)，在0℃下，將混合液攪拌2小時。在-40℃下，向該反應混合液中加入硼酸三異丙基酯(0.692ml)，室溫下，將混合液攪拌30分鐘。向該混合液中加入1N-鹽酸(3ml)，將該混合液用乙酸乙酯和水稀釋。將分離的有機層用鹽水洗滌，經硫酸鎂干燥，減壓蒸發。向殘留物中加入3-溴代-2-氟代苯甲酸甲酯(117mg)、四(三苯膦)鈀(29mg)、碳酸鈉水溶液(2M，2ml)和1，2-二甲氧基乙烷(5ml)。在75℃、氮氣氛下，將得到的混合液攪拌48小時，用乙酸乙酯和水稀釋。將分離的有機層用鹽水洗滌，經硫酸鎂干燥，減壓蒸發。經硅膠柱層析純化殘留物，用20％乙酸乙酯/正己烷洗脫，得到2’-(2，2-二甲基丙酰胺基)-2，5’-二氟代-聯苯-3-甲酸甲酯(106mg，60.9％)。
APCI-質譜m/z348(M++1)。
NMR(DMSO-d6，δ)0.96(9H，s)，3.85(3H，s)，7.2-7.4(4H，m)，7.52(1H，dt，J＝2.0Hz，7.1Hz)，7.86(1H，dt，J＝1.9Hz，7.3Hz)，8.92(1H，s)。
制備30(2)在200℃下，將2’-(2，2-二甲基丙酰胺基)-2，5’-二氟代-聯苯-3-甲酸甲酯(92mg)和氯化吡啶鎓(3.0g)的混合液攪拌3小時，然后倒入冰水中。將該混懸液攪拌10分鐘。過濾收集沉淀，用水洗滌，干燥得到6-氟代-9H-咔唑-1-甲酸(46mg，76.7％)。
ESI-質譜m/z228(M+-1)NMR(DMSO-d6，δ)7.2-7.4(2H，m)，7.73(1H，dd，J＝4.6Hz，8.9Hz)，8.0-8.1(2H，m)，8.42(1H，d，J＝7.3Hz)，11.38(1H，s)，13.19(1H，寬s)。
制備30(3)
在140℃、氮氣氛下，將3-溴代硝基苯(20.2g)、1，2-二甲基-1H-咪唑(19.2g)、醋酸鈀(1.12g)和碳酸鉀(27.6g)的N，N-二甲基甲酰胺(500ml)中的混懸液攪拌24小時，減壓蒸發。將殘留物用乙酸乙酯稀釋，用水洗滌3次。將分離的有機層用鹽水洗滌，經硫酸鎂干燥，減壓蒸發，得到3-(1，2-二甲基-咪唑-1-基)硝基苯(19.2g)。
APCI-質譜m/z218(M++1)NMR(DMSO-d6，δ)2.37(3H，s)，3.58(3H，s)，7.09(1H，s)，7.74(1H，t，J＝7.9Hz)，7.91(1H，d，J＝7.7Hz)，8.1-8.3(2H，m)。
制備30(4)在氫氣氛下，將3-(1，2-二甲基-1H-咪唑-5-基)硝基苯(19.2g)的甲醇(200ml)混懸液經披鈀碳(10％w/w，50％水分，5g)氫化10小時。濾除催化劑后，減壓蒸發濾液。將殘留物用乙酸乙酯和二異丙基醚研磨，得到3-(1，2-二甲基-咪唑-5-基)苯胺(14.65g)。
APCI-質譜m/z188(M++1)NMR(DMSO-d6，δ)2.32(3H，s)，3.49(3H，s)，5.16(2H，s)，6.5-6.7(3H，m)，6.73(1H，s)，7.07(1H，t，J＝7.7Hz)。
實施例30向6-氟代-9H-咔唑-1-羧酸(37mg)和3-(1，2-二甲基咪唑-5-基)苯胺(43mg)的二氯甲烷(1ml)混懸液中，加入1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳二亞胺鹽酸鹽(53mg)和4-二甲氨基吡啶(11mg)，將混合液攪拌40小時。將該混合液用二氯甲烷稀釋，用水和鹽水洗滌。將混合液用硫酸鎂干燥，減壓蒸發。殘留物經硅膠柱層析純化，用2-3％甲醇/二氯甲烷洗脫，得到N-[3-(1，2-二甲基咪唑-5-基)苯基]-6-氟代-9H-咔唑-1-甲酰胺(38mg，51.4％)。
APCI-質譜m/z399(M++1)NMR(DMSO-d6，δ)2.37(3H，s)，3.59(3H，s)，6.90(1H，s)，7.2-7.4(3H，m)，7.47(1H，t，J＝7.9Hz)，7.70(1H，dd，J＝4.6Hz，8.9Hz)，7.88(1H，d，J＝8.1Hz)，7.95(1H，s)，8.03(1H，d，J＝2.5Hz，9.4Hz)，8.14(1H，d，J＝7.2Hz)，8.40(1H，d，J＝7.6Hz)，10.48(1H，s)，11.55(1H，s)。
制備31(1)向2-肼基苯甲酸鹽酸鹽(2.0g)的乙酸(8ml)混懸液中，滴加2-丁酮(0.9ml)的乙酸(2ml)溶液，在80℃下，將得到的混合液加熱1小時。向該反應混合液中加入6N-鹽酸(8ml)后，在100℃下，將該混合液加熱5小時。將混合液用水(18ml)稀釋，冷卻至40℃。過濾收集得到的沉淀，用少量二異丙基醚洗滌，真空干燥，得到2，3-二甲基-1H-吲哚-7-羧酸(0.78g)。
APCI-質譜m/z190(M++1)。
NMR(DMSO-d6，δ)2.17(3H，s)，2.36(3H，s)，7.02(1H，t，J＝7.6Hz)，7.63(2H，d，J＝7.6Hz)，10.55(1H，brs)，12.82(1H，brs)。
實施例31向2，3-二甲基-1H-吲哚-7-羧酸(95mg)和3-(4，5-二甲基咪唑-1-基)苯胺(94mg)的二氯甲烷(2ml)混懸液中，加入1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳二亞胺鹽酸鹽(135mg)和4-二甲氨基吡啶(31mg)，將混合液攪拌12小時。將該混合液用二氯甲烷稀釋，用水和鹽水洗滌。將混合液用硫酸鎂干燥，減壓蒸發。將殘留物用二氯甲烷研磨，過濾收集不溶物，干燥得到N-[3-(4，5-二甲基咪唑-1-基)苯基]-2，3-二甲基-1H-吲哚-7-甲酰胺(77mg，43.0％)。
APCI-質譜m/z359(M++1)NMR(DMSO-d6，δ)2.12(6H，s)，2.19(3H，s)，2.36(3H，s)，7.07(1H，d，J＝7.6Hz)，7.1-7.2(1H，m)，7.51(1H，t，J＝8.0Hz)，7.62(1H，d，J＝7.6Hz)，7.64(1H，s)，7.72(1H，d，J＝7.4Hz)，7.88(1H，d，J＝8.0Hz)，7.96(1H，t，J＝2.0Hz)，10.42(1H，s)，10.77(1H，s)。
實施例32
向6-氟代-9H-咔唑-1-羧酸(70mg)和3-(4，5-二甲基咪唑-1-基)苯胺(60mg)的二氯甲烷(2ml)混懸液中，加入1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳二亞胺鹽酸鹽(88mg)和4-二甲氨基吡啶(19mg)，將混合液攪拌40小時。將該混合液用二氯甲烷稀釋，用水和鹽水洗滌。將混合液用硫酸鎂干燥，減壓蒸發。殘留物經硅膠柱層析純化，用2-3％甲醇/二氯甲烷洗脫，得到N-[3-(4，5-二甲基咪唑-1-基)苯基]-6-氟-9H-咔唑-1-甲酰胺(65mg，53.7％)。
APCI-質譜m/z399(M++1)NMR(DMSO-d6，δ)2.14(6H，s)，7.17(1H，d，J＝7.9Hz)，7.3-7.5(2H，m)，7.55(1H，t，J＝8.0Hz)，7.6-7.8(2H，m)，7.92(1H，d，J＝8.3Hz)，8.0-8.1(2H，m)，8.14(1H，d，J＝7.1Hz)，8.41(1H，d，J＝7.5Hz)，10.60(1H，s)，11.56(1H，s)。
實施例33向9H-咔唑-1-羧酸(106mg)和3-(4-甲基咪唑-1-基)苯胺(87mg)的二氯甲烷(5ml)混懸液中，加入1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳二亞胺鹽酸鹽(144mg)和4-二甲氨基吡啶(31mg)，將混合液攪拌40小時。將該混合液用二氯甲烷稀釋，用水和鹽水洗滌。將混合液用硫酸鎂干燥，減壓蒸發。將殘留物用甲醇研磨，過濾收集不溶物，干燥得到N-[3-(4-甲基咪唑-1-基)苯基]-9H-咔唑-1-甲酰胺(68mg，37.0％)。
APCI-質譜m/z367(M++1)NMR(DMSO-d6，δ)2.19(3H，s)，7.20(1H，t，J＝7.5Hz)，7.3-7.5(4H，m)，7.52(1H，t，J＝8.0Hz)，7.72(1H，d，J＝8.0Hz)，7.80(1H，d，J＝8.4Hz)，8.09(1H，d，J＝9.2Hz)，8.2-8.3(3H，m)，8.40(1H，d，J＝7.6Hz)，10.56(1H，s)，11.53(1H，s)。
權利要求
1.一種式(I)的酰胺化合物及其鹽 其中R1為4，5-二(C1-C6烷基)-咪唑-1-基，R2為氫原子，以及R3為6-鹵代-9H-咔唑-1-基。
2.一種藥用組合物，它包含一種式(I)的酰胺化合物或其非毒性藥學上可接受的鹽 其中R1為4，5-二(C1-C6烷基)-咪唑-1-基，R2為氫原子，以及R3為6-鹵代-9H-咔唑-1-基。
全文摘要
本發明提供具有5－HT拮抗活性的式(I)酰胺化合物及其鹽，其中R
文檔編號A61K31/427GK1626532SQ200410064249
公開日2005年6月15日 申請日期2000年9月26日 優先權日1999年10月1日
發明者伊藤清隆, G·W·斯皮爾斯, 高橋史江, 山田明, 富島昌紀, 三宅宏 申請人:藤澤藥品工業株式會社