專利名稱：枸櫞酸西地那非滴丸的制作方法
技術領域：
本發明涉及一種治療男性勃起功能障礙的藥物組合物，特別是一種以枸櫞酸西地那非為活性成分的藥物組合物口服滴丸制劑。

背景技術：
根據北京大學人民醫院泌尿科朱積川教授的調研，中國三大城市人口男性勃起功能障礙(ED)總患病率為26.1％；40歲及以上人群患病率為40.2％。據此推算，全國城市人口ED患者大約有2600萬。中國有成人男性3億多，其中一半以上有不同程度的性功能障礙，因此患有性功能障礙的成年男性總人數應在1億多人，這些性功能障礙包括性欲減退，勃起功能障礙、早泄及其他[1]。
口服藥物是勃起功能障礙治療中最簡單、最容易接受的一種治療方法。依據Hannsh KA在1997年的調查統計，79％的勃起功能障礙患者意向中的首選治療是口服藥物。治療勃起功能障礙的藥物很多，但因勃起功能障礙病因復雜及臨床上準確判定病因有一定困難，所以多數藥物治療效果難以肯定，如何尋求一種既有效又經濟、耐受性又好、副作用又少的藥物，成為廣大醫務工作者共同研究的課題。
西地那非是一種有效治療客觀和主觀原因引起的陰莖勃起功能障礙病癥的藥物，1997年3月經FDA批準作為處方藥在美國上市，目前國內有售。本品可在性活動前0.5～4h間服用，推薦起始劑量為50毫克，日劑量25～100mg，最大100mg，每日用藥勿超過1次。建議肝功異常、嚴重腎功不全、同用CYP3A4酶抑制劑和65歲以上老人的初始劑量為25mg，具體請遵醫囑。
資料顯示，西地那非是一種環磷酸鳥苷(cGMP)特異的5型磷酸二酯酶(PDE5)的選擇性抑制劑，陰莖勃起的生理機制涉及性刺激過程中陰莖海綿體內一氧化氮(NO)的釋放[2]。NO激活鳥苷酸環化酶，導致環磷酸鳥苷(cGMP)水平增高，使得海綿體內平滑肌松弛，血液流入而引發勃起。西地那非能通過抑制海綿體內分解cGMP的5型磷酸二酯酶(PDE5)來增強一氧化氮的作用。當性刺激引起局部NO釋放，西地那非抑制PDE5可增加海綿體內cGMP水平，松弛平滑肌，血液流入海綿體內而引發勃起。
總之，西地那非治療ED的臨床總有效率達到80％，如按病因分類的臨床總有效率，心理性85.2％；混合型80％；器質性78.9％。可見他對不同原因的勃起功能障礙都有良好的治療效果。隨著前列腺癌發病率的增高，專家發現西地那非對上述原因引起的ED也有良好的效果。西地那非現已被世界上許多國家的臨床研究證實對多種病因引起的勃起功能障礙均有效。因此本品已成為一種安全、有效、方便的一線ED治療藥物。有關西地那非對人體的作用機制和藥效學、藥代動力學、及治療ED效果的研究資料見參考資料[3、4、5、6]。
臨床上目前應用的是以其枸櫞酸鹽“枸櫞酸西地那非”制成的枸櫞酸西地那非片劑。由于常規片劑制備工藝技術所具有的特點，使得這類口服制劑存在溶散時限長、溶出度低、吸收較差、生物利用度較低，易發生肝腸首過效應等問題，從而影響藥效的充分發揮。同時常規的片劑、膠囊劑在生產過程中都會產生較大的粉塵，對環境產生一定的污染。再者，這些常規口服制劑輔料用量大，相對成本也較高，從而給患者增加了一定的經濟負擔。


發明內容
本發明的目的，在于彌補現有技術的不足，向廣大患者和醫務工作者提供一種載藥量大，快速釋藥，快速顯效，生物利用度高，毒副作用小，價格低廉的枸櫞酸西地那非滴丸。
通過下述的制備方法即可得到本發明所涉及的枸櫞酸西地那非滴丸。
以枸櫞酸西地那非為原料，按照一定的比例與表面活性劑聚乙二醇等基質相混合，再經過特定的工藝制備而成。具體如下 [配方] 1枸櫞酸西地那非——英文名Sildenafil Citrate； 1.1別名——萬艾可Viagra； 1.2化學結構式——1-{4-乙氧基-3-[5-(6，7-二氫-1-甲基-7-氧代-3-丙基-1H-吡唑并[4，3d]嘧啶)]苯磺酰}-4-甲基哌嗪枸櫞酸鹽； 1.3分子式C22H30N6O4S·C6H8O7；分子量666.70； 1.4性狀白色或類白色結晶粉末。
2.基質——聚乙二醇1500～20000、硬脂酸、硬脂酸鈉、甘油明膠、硬脂酸聚烴氧40酯、蟲膠、聚氧乙烯單硬脂酸脂、聚醚、羧甲基淀粉鈉、十二烷基硫酸鈉等藥用輔料中的任意一種或兩種以上的混合物。
3.按照重量份計(g，kg)，枸櫞酸西地那非∶基質＝1∶1～1∶8。
[制備方法] 1.按照重量份計(g，kg)，以1∶(1～8)的比例，準確稱取枸櫞酸西地那非原料和基質，混合均勻，置于加熱容器內邊攪拌邊加熱，直至得到含有枸櫞酸西地那非和基質的藥物組合物熔融液和/或乳濁液和/或混懸液備用； 2.采用自制或通用的滴丸機(如北京長征天民高科技有限公司生產的TZDW-1型滴丸機)，并調整滴丸機的溫度控制系統，使滴丸機的滴頭儲料罐溫度加熱并保持在(60～100)℃，誤差＜2％；冷凝柱內冷凝劑的溫度冷卻并保持在(40～-15)℃，誤差＜5％； 3.待滴丸機滴頭的儲料罐和冷凝柱內冷凝劑的溫度分別穩定處于以上第二步所要求的溫度狀態時，將含有枸櫞酸西地那非和基質的藥物組合物熔融液和/或乳濁液和/或混懸液在保溫的狀態下置入滴丸機的滴頭儲料罐內，以適當的速度通過滴頭滴入冷凝劑中自然收縮成形； 冷凝劑可以是液體石蠟、甲基硅油、植物油中的任意一種； 4.由滴丸機的出口將收縮成型的滴丸取出，去掉表面冷凝劑，干燥即得。有益效果 中國目前有數千萬的勃起功能障礙(ED)患者，ED也可以是以下疾病的征兆心血管病、糖尿病、高脂血癥、抑郁癥等。
現應用于臨床的西地那非制劑為枸櫞酸西地那非片劑，由于常規口服制劑本身的特點和制備工藝等因素的影響，使得大多數藥物的口服制劑在實際服用中往往存在著溶散時限長、溶出度低、吸收差、生物利用度較低、胃腸道刺激以及肝腸首過效應等問題，從而影響藥效的發揮，也直接影響著治療的效果。
臨床上目前應用的是以其枸櫞酸鹽“枸櫞酸西地那非”制成的枸櫞酸西地那非片劑。由于常規片劑制備工藝技術所具有的特點，使得這類口服制劑存在溶散時限長、溶出度低、吸收較差、生物利用度較低，易發生肝腸首過效應等問題，從而影響藥效的充分發揮。同時常規的片劑、膠囊劑在生產過程中都會產生較大的粉塵，對環境產生一定的污染。再者，這些常規口服制劑輔料用量大，相對成本也較高，從而給患者增加了一定的經濟負擔。
本發明所涉及的枸櫞酸西地那非滴丸，利用表面活性劑聚乙二醇等基質與枸櫞酸西地那非制成固體分散劑，使藥物呈分子、膠體或微晶狀態均勻分散于基質中，使藥物的總表面積增大。且基質為親水性，對藥物具有潤濕作用，能使藥物迅速溶散成微粒或溶液，因而使藥物的溶解和吸收加快，從而提高了生物利用度，發揮了高效、速效作用。與枸櫞酸西地那非其他口服制劑即片劑相比，本發明所涉及的枸櫞酸西地那非滴丸具有如下有益效果 1.利用固體分散技術制備而得的滴丸，可采用舌下給藥，能使藥物有效成分與粘膜表面充分接觸，通過粘膜上皮細胞吸收，直接進入循環系統。尤其舌下含化給藥，與唾液接觸即迅速溶化，由口腔黏膜吸收，不經胃腸道和肝臟直接進入循環系統，不僅避免了肝腸首過效應，而且發揮了起效迅速，生物利用度高，副作用小的優點。
2.本發明所涉及的枸櫞酸西地那非滴丸生產工藝、設備簡單，周期短，自動化程度高，生產效率高，通常生產成本在同品種片劑的50％以下，可大大降低患者的用藥成本。以目前市售的萬艾可片劑為例，100毫克128元、50毫克99元、25毫克75元，以最小劑量25毫克計，每天的服藥成本也要70元以上，而本發明所涉及的枸櫞酸西地那非滴丸，以一個具體實施例所得產品為依據，按照相同的用藥量計算，根據成本預測和經濟分析，每天的服藥成本僅需6元，僅為片劑的1/8不到，大大降低了患者的經濟負擔，使得大多數患者都有能力使用這種迄今為止被世界公認有效的ED治療藥物。
3.本制劑是由固體藥物與基質加熱、熔融成液態后，滴入不相混溶的冷凝液中制成，藥物的穩定性高，不易水解、氧化，不易受晶型的影響，從而保證了藥品質量，增加了穩定性。
4.本發明所涉及的枸櫞酸西地那非滴丸，主要的生產過程均在液態下進行，無粉塵污染，有利于勞動保護和環保。

具體實施例方式 下面結合兩組具體的實施例實驗，對本發明所涉及的枸櫞酸西地那非滴丸的制備過程與實驗結果作進一步說明。
實施例實驗1 枸櫞酸西地那非與不同基質的組方實驗 為了觀察選用不同基質對本發明所涉及的枸櫞酸西地那非滴丸的影響，分別以聚乙二醇2000、聚乙二醇4000、聚乙二醇6000、聚乙二醇8000、聚乙二醇10000、硬脂酸、硬脂酸鈉、甘油明膠、硬脂酸聚烴氧40酯、蟲膠、聚氧乙烯單硬脂酸脂、聚醚、羧甲基淀粉鈉、十二烷基硫酸鈉等藥用輔料中任意一種為基質，將枸櫞酸西地那非與以上基質以1∶4的比例分別進行組方，并按照制備方法中規定的步驟，將各組配制好的物料分別置于加熱容器內加熱直至得到含有枸櫞酸西地那非和基質的藥物組合物熔融液和/或乳濁液和/或混懸液，采用自制的滴丸機，調節其溫度控制系統使滿足制備方法第二步的要求，以甲基硅油為冷凝劑，可以得到14個枸櫞酸西地那非與不同基質的組方實驗，并得到14組不同的實驗結果見表1。
表1 枸櫞酸西地那非與不同基質的組方實驗基質名稱 有效成分(％)圓整率(％)溶散時限(分鐘)丸重差異(％)硬度聚乙二醇200020.075＜30＞10++聚乙二醇400020.090＜30＜10+++聚乙二醇600020.095＜30＜10+++聚乙二醇800020.093＜30＜10+++聚乙二醇1000020.092＜30＜10+++硬脂酸20.058＞30＞10+硬脂酸鈉20.056＞30＞10+甘油明膠20.046＞30＞10+硬脂酸聚烴氧40酯20.089＜30＜10+++蟲膠20.052＞30＞10+聚氧乙烯單硬脂酸脂20.090＜30＜10+++聚醚20.088＜30＜10++羧甲基淀粉鈉20.082＜30＜10++十二烷基硫酸鈉20.083＜30＜10++ 由表1的結果可看出在實施例中，當選擇不同的基質時，對圓整率、丸重差異、溶散時限以及硬度等指標均有較為明顯的影響。
實施例實驗2 枸櫞酸西地那非與基質不同配比的實驗 為了觀察枸櫞酸西地那非和基質以不同比例進行組方對本發明所涉及的枸櫞酸西地那非滴丸的影響，選用聚乙二醇6000作為基質，分別以1∶1/1∶2/1∶3/1∶4/1∶5/1∶6/1∶7/1∶8的比例將枸櫞酸西地那非與聚乙二醇6000混合均勻，并按照制備方法中規定的條件與步驟，將各組配制好的混合物料分別置于加熱容器內加熱，直至得到含有枸櫞酸西地那非和聚乙二醇6000的藥物組合物熔融液和/或乳濁液和/或混懸液，采用自制的滴丸機，調節其溫度控制系統使滿足制備方法中第二步的要求，以甲基硅油為冷凝劑，可以得到8個枸櫞酸西地那非與基質不同配比的試驗，并得到8組不同的試驗結果見表2。 表2 枸櫞酸西地那非與基質不同配比的實驗枸櫞酸西地那 非∶基質 有效成分(％) 圓整率(％) 溶散時限(分鐘) 丸重差異(％)硬度1∶150.052＜30＞10+1∶233.379＜30＞10++1∶325.092＜30＜10+++1∶420.095＜30＜10+++1∶516.793＜30＜10+++1∶614.394＜30＜10+++1∶712.593＜30＜10+++1∶811.193＜30＜10+++ 由表2結果可看出在實施例中，當枸櫞酸西地那非原料與基質的混合比例達到1∶3時，各項指標均進入一個較為理想的狀態。
部分參考資料如下
1.金豐杰.ED市場的群雄沖動.2004.9.1；
2.Bebet AE，Melman A.The epidemiology of erectile dyafunction[J]Urol Clin NorthAm，1995，22(4)669-709；
3.慈健，宮大鑫，孔垂澤，徐彪，陳耀.西地那非治療勃起功能障礙182例的臨床觀察.中國醫科大學學報J Chin Med Univ第31卷增刊2002年6月；
4.辛鐘成，林桂亭，張質問等。陰莖勃起及勃起功能障礙的研究進展[J].生理科學進展2001，32(2)129-134；
5.Zippe CD，Kedia AW，Kedia K，et al.Treatment of erectile dysfunction after radicalprostatectomy with sildenafil citrate(Viagra)[j].Urology，1998，52(6)963-966；
6.徐偉，周立新譯.對勃起功能障礙的藥物治療.U.Gresser，C.H.GleiterPraxisklinikSauerlach，Interal Medicine GermanyDepartment of Clinical Pharmacology，University of Tubingen，Germany
權利要求
1.一種用于治療男性勃起功能障礙的藥物組合物口服制劑枸櫞酸西地那非滴丸，以枸櫞酸西地那非為藥物活性成分，與作為基質的可藥用載體混合再經特定的工藝制備而成，其中
1.1枸櫞酸西地那非——英文名Sildenafil Citrate，別名萬艾可，Viagra；
1.1.1化學結構式——1-{4-乙氧基-3-[5-(6，7-二氫-1-甲基-7-氧代-3-丙基-1H-吡唑并[4，3d]嘧啶)]苯磺酰}-4-甲基哌嗪枸櫞酸鹽；
1.1.2分子式——C22H30N6O4S·C6H8O7；
1.1.3分子量——666.70；
1.2基質——聚乙二醇1500～20000、硬脂酸、硬脂酸鈉、甘油明膠、硬脂酸聚烴氧40酯、蟲膠、聚氧乙烯單硬脂酸脂、聚醚、羧甲基淀粉鈉、十二烷基硫酸鈉等藥用輔料中的任意一種或兩種以上的混合物；
1.3按照重量份計(g，kg)，枸櫞酸西地那非∶基質＝1∶1～1∶8。
2.如權利要求1所述的枸櫞酸西地那非滴丸，其特征在于所述基質是聚乙二醇2000～10000。
3.如權利要求1所述的鹽酸偽麻黃堿滴丸，其特征在于所述基質是硬脂酸聚烴氧40酯或聚醚或羧甲基淀粉鈉或十二烷基硫酸鈉。
4.如權利要求1或2或3所述任一種鹽酸偽麻黃堿滴丸，其特征在于鹽酸偽麻黃堿與所述基質的配比為1∶2～1∶6。
全文摘要
本發明公開了一種用于治療男性勃起功能障礙的藥物組合物，特別是一種以枸櫞酸西地那非為活性成分的藥物組合物口服滴丸制劑。本發明的目的，在于彌補現有技術的不足，提供一種載藥量大，快速釋藥，快速顯效，生物利用度高，毒副作用小，使用方便、價格低廉的枸櫞酸西地那非滴丸。以枸櫞酸西地那非為藥物活性成分，加入作為基質的可藥用載體，加熱直至得到含有枸櫞酸西地那非和基質的藥物組合物熔融液和/或乳濁液和/或混懸液，置入滴丸機，滴入冷凝劑中收縮成形。
文檔編號A61K31/519GK1615876SQ20041007831
公開日2005年5月18日 申請日期2004年9月24日 優先權日2004年9月24日
發明者曲韻智 申請人:北京正大綠洲醫藥科技有限公司