苦味被遮蔽的枸櫞酸西地那非口服薄膜制劑的制作方法
【專利摘要】本發明公開了一種苦味被遮蔽的枸櫞酸西地那非口服薄膜制劑，該薄膜制劑能夠快速溶解于口腔中。通過制備含有苦味的枸櫞酸西地那非和苦味遮蔽劑(氫氧化鈉、碳酸氫鈉或他們的混合物)的速溶口服薄膜組合物，本發明提供了一種優異的速溶口服薄膜制劑，該制劑能夠遮蔽枸櫞酸西地那非的苦味，從而減輕了給藥時的不快感。
【專利說明】苦味被遮蔽的枸櫞酸西地那非口服薄膜制劑
【技術領域】
[0001]本發明涉及速溶口服薄膜形式的苦味被遮蔽的枸櫞酸西地那非制劑。
【背景技術】
[0002]勃起功能障礙是指，由于射精和性高潮障礙的干擾，使得正常性生活受到妨礙的狀態，表現為:在性交中無法完成勃起或維持勃起、早泄和脂肪痢(steatorrhoea)。
[0003]如西地那非(sildenafil)、伐地那非、他達拉非和烏地那非等PEDv抑制劑,被用于治療勃起功能障礙，在這些抑制劑中，枸櫞酸西地那非目前正在以偉哥(Viagra?)的品牌名稱作為商業藥物售出。
[0004]最近研究趨于聚焦在制備一種速溶口服薄膜，其包括作為藥物的PEDv抑制劑，以治療勃起功能障礙。然而，由于枸櫞酸西地那非口感巨苦，在該藥物給藥后，需要不斷地攝入(constant access)飲用水來沖洗其苦味,帶來了不便。
[0005]如乙酰氨基磺酸鉀、天冬甜素、三氯蔗糖、薄荷醇和環糊精等甜味劑已被用于遮蔽所述苦味，其藥物形 式也被限制于口服藥片、膠囊、顆粒和糖漿。
[0006]隨著鎮壓藥物引起的苦味的技術的發展，進行了多種嘗試以制備口服薄膜形式的藥物，來代替傳統的口服藥片、膠囊、顆粒和糖漿的劑型。口服薄膜形式的優點之一是，為那些吞咽不需要立即攝入水的劑型有困難的患者提供了一種可選的口服給藥方式。
[0007]因此，為了找到能夠用于枸櫞酸西地那非薄膜形式的苦味遮蔽劑，本發明的發明人利用了已經公知的僅僅在藥片、膠囊、顆粒和糖漿中作為緩沖劑的氫氧化鈉和碳酸氫鈉，在此作為快速溶解枸櫞酸西地那非口服薄膜的苦味遮蔽劑，從而消除在服用藥物時的不適。

【發明內容】

[0008]技術問題
[0009]本發明的一個目的在于提供一種不呈現枸櫞酸西地那非苦味的枸櫞酸西地那非的速溶口服薄膜形式。
[0010]技術方案
[0011]以下為對本發明的詳細描述。
[0012]為了實現上述目的，枸櫞酸西地那非(sildenafil citrate)的速溶口服薄膜必須滿足以下的標準。
[0013]首先，其必須能夠遮蔽枸櫞酸西地那非的苦味；
[0014]其次，必須是快速溶解的口服薄膜形式，且當口服給藥時，其不會引起任何不適。
[0015]本發明提供了一種枸櫞酸西地那非的口服薄膜形式，該口服薄膜形式含有能夠消除藥物苦味的氫氧化鈉、碳酸氫鈉或它們的混合物。
[0016]在本發明的枸櫞酸西地那非薄膜制劑中，氫氧化鈉的含量是枸櫞酸西地那非的
3.0-21.4% (w/w)，碳酸氫鈉的含量是枸櫞酸西地那非的12.8-21.4% (w/w)，以及氫氧化鈉和碳酸氫鈉的混合物與枸櫞酸西地那非的比例是3:6.4-12.8% (w/w)。
[0017]驚奇的是，本發明證實，被廣泛用作藥片、膠囊、顆粒和糖漿的傳統形式中的甜味劑的天冬甜素和三氯蔗糖，不能夠充分的遮蔽枸櫞酸西地那非口服薄膜中的苦味。
[0018]本發明還證實，在藥片、膠囊、顆粒和糖漿的傳統形式中用作緩沖劑的磷酸鈉、氧化鈣、碳酸鈣和碳酸鈉(與本發明中的氫氧化鈉和碳酸氫鈉類似)，都不能遮蔽所述苦味。
[0019]因此，本發明提供了一種枸櫞酸西地那非的速溶口服薄膜制劑，其中，通過利用苦味遮蔽劑的持久效果成功地遮蔽了枸櫞酸西地那非的苦味，消除了所述制劑在口腔中的不適感。
[0020]另外，根據本發明制備的枸櫞酸西地那非薄膜形式提供了能夠快速溶解于口腔中的口服薄膜制劑。
[0021]根據本發明的薄膜中的成膜劑可以選自由支鏈淀粉(pullulan)、明膠、果膠、低粘度果膠、羥丙基甲基纖維素、低粘度羥丙基甲基纖維素、羥乙基纖維素、羥丙基纖維素、羧甲基纖維素、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇、聚丙烯酸、甲基丙烯酸甲酯共聚物、羧基乙烯基共聚物(carboxyvinyl polymer)、聚乙二醇、輕丙基豌豆淀粉、海藻酸、低粘度海藻酸、海藻酸鈉、改性淀粉、酪蛋白、乳清蛋白提取物、大豆蛋白提取物、玉米蛋白、果聚糖、愛生蘭(elsinan)、谷蛋白、阿拉伯膠、鹿角菜膠(acacia gum)、阿拉伯樹膠、瓜爾豆膠、槐樹豆膠、黃原膠、吉蘭糖膠和瓊脂所組成的組中的一種或多種。優選的成膜劑為支鏈淀粉或羥丙基豌豆淀粉。
[0022]此外，本發明可以使用最佳量的增稠劑(plasticizer)，該增稠劑可以選自由山梨糖醇、麥芽糖醇、木糖醇、甘油、聚乙二醇、丙二醇、氫化淀粉糖漿、淀粉糖漿、甘油、三醋精、甘油油酸酯、蔗糖脂肪酸、蔗糖脂肪酸酯和雙鏈脂肪酸所組成的組中，優選聚乙二醇。
[0023]此外，本發明可以含有膜制劑中常用的藥學上可接受的載體。
[0024]本發明的實施方式的膜制劑可以根據以下實施例的方法進行制備。
[0025]本發明的有益效果
[0026]本發明提供了一種可放心使用的速溶口服薄膜制劑，該制劑通過遮蔽枸櫞酸西地那非強烈的苦味而具有改善的藥物治療的依從性和便利性(compliance andconvenience)。
【具體實施方式】
[0027]參考以下實施例和實驗實施例對本發明進行了進一步的說明。應當理解的是，此處所提供的實施例和實驗實施例僅用于說明的目的，并不能理解為限制本發明的范圍。
[0028]實施例1
[0029]根據本發明的含有氫氧化鈉的膜制劑。
[0030]將4.5g的氫氧化鈉溶于55mL的純凈水中，將21.0g的枸櫞酸西地那非加入該溶液中，并使用均質器混合(3000rpm，5min)。然后將表1中所列成分加入到該溶液中，并通過在3000rpm下使用均質器攪拌30min使其完全溶解,然后室溫下靜置24h，以便消除氣泡。通過使用膜包衣設備(film coating equipment),將以上溶液在不銹鋼模具中鑄型，并在80°C下進行干燥,然后分離以制備每塊厚度為200 μ m,尺寸為27mmX32mm,重量150mg的均一的膜。[0031]實施例2
[0032]根據本發明的含有碳酸氫鈉的膜制劑。
[0033]將4.5g的碳酸氫鈉溶于55mL中的純凈水中，將21.0g的枸櫞酸西地那非加入該溶液中，并使用均質器混合(3000rpm, 5min)。余下的制備過程參照實施例1的方法進行。
[0034]空白對照(Control)
[0035]無苦味遮蔽劑的膜制劑。
[0036]將21.0g的枸櫞酸西地那非溶于55mL的純凈水中，并使用均質器混合(3000rpm，5min)。余下的制備過程參照實施例1的方法進行。
[0037]對比例I
[0038]含有磷酸鈉作為苦味遮蔽劑的膜制劑。
[0039]將4.5g的磷酸鈉溶于55mL中的純凈水中，將21.0g的枸櫞酸西地那非加入該溶液中，并使用均質器混合(3000rpm, 5min)。余下的制備過程參照實施例1的方法進行。
[0040]對比例2
[0041]含有氧化鈣作為苦味遮蔽劑的膜制劑。
[0042]將4.5g的氧化鈣溶于55mL中的純凈水中，將21.0g的枸櫞酸西地那非加入該溶液中，并使用均質器混合(3000rpm, 5min)。余下的制備過程參照實施例1的方法進行。 [0043]對比例3
[0044]含有碳酸鈣作為苦味遮蔽劑的膜制劑。
[0045]將4.5g的碳酸鈣溶于55mL中的純凈水中，將21.0g的枸櫞酸西地那非加入該溶液中，并使用均質器混合(3000rpm, 5min)。余下的制備過程參照實施例1的方法進行。
[0046]對比例4
[0047]含有碳酸鈉作為苦味遮蔽劑的膜制劑。
[0048]將4.5g的碳酸鈉溶于55mL中的純凈水中，將21.0g的枸櫞酸西地那非加入該溶液中，并使用均質器混合(3000rpm, 5min)。余下的制備過程參照實施例1的方法進行。
[0049]對比例5
[0050]含有三氯蔗糖作為苦味遮蔽劑的膜制劑。
[0051]將4.5g的三氯蔗糖溶于55mL中的純凈水中，將21.0g的枸櫞酸西地那非加入該溶液中，并使用均質器混合(3000rpm, 5min)。余下的制備過程參照實施例1的方法進行。
[0052]對比例6
[0053]含有天冬甜素作為苦味遮蔽劑的膜制劑。
[0054]將4.5g的天冬甜素溶于55mL中的純凈水中，將21.0g的枸櫞酸西地那非加入該溶液中，并使用均質器混合(3000rpm, 5min)。余下的制備過程參照實施例1的方法進行。
[0055]表1示出了用于本發明的實施例1和2、空白對照以及對比例1-6的可食性膜制劑的成分。
[0056]表1
[0057]
【權利要求】
1.一種速溶口服薄膜組合物，該組合物含有: a)枸櫞酸西地那非； b)氫氧化鈉；和 c)至少一種成膜劑。
2.根據權利要求1所述的速溶口服薄膜組合物，其中，所述氫氧化鈉以枸櫞酸西地那非的 3% (w/w)-21.4% (w/w)提供。
3.根據權利要求1所述的速溶口服薄膜組合物，該組合物還含有碳酸氫鈉。
4.根據權利要求3所述的速溶口服薄膜組合物，其中，氫氧化鈉與碳酸氫鈉的比例為枸櫞酸西地那非的3:6.4-12.8% (w/w)。
5.根據權利要求1所述的速溶口服薄膜組合物，其中，所述成膜劑選自由支鏈淀粉、明膠、果膠、低粘度果膠、羥丙基甲基纖維素、低粘度羥丙基甲基纖維素、羥乙基纖維素、羥丙基纖維素、羧甲基纖維素、 聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇、聚丙烯酸、甲基丙烯酸甲酯共聚物、羧基乙烯基共聚物、聚乙二醇、羥丙基豌豆淀粉、海藻酸、低粘度海藻酸、海藻酸鈉、改性淀粉、酪蛋白、乳清蛋白提取物、大豆蛋白提取物、玉米蛋白、果聚糖、愛生蘭、谷蛋白、阿拉伯膠、鹿角菜膠、阿拉伯樹膠、瓜爾豆膠、槐樹豆膠、黃原膠、吉蘭糖膠和瓊脂所組成的組中的一種或兩種。
6.根據權利要求5所述的速溶口服薄膜組合物，其中，所述成膜劑是支鏈淀粉或羥丙基豌豆淀粉。
7.根據權利要求5所述的速溶口服薄膜組合物，其中，所述成膜劑是支鏈淀粉和羥丙基豌豆淀粉的混合物。
【文檔編號】A61K31/519GK103974695SQ201280060400
【公開日】2014年8月6日 申請日期:2012年11月29日 優先權日:2011年12月6日
【發明者】宋大根, 元容勛, 金會城, 金蕙美, 崔誠元 申請人:廣東制藥株式會社, （株）創生制藥