專利名稱：一種蘭索拉唑凍干粉針劑及其制備方法
技術領域：
本發明一種蘭索拉唑凍干粉針劑及其制備方法涉及的是一種含有乙二胺四乙酸(EDTA)和/或其鹽的蘭索拉唑凍干粉針劑及其制備方法。
背景技術：
蘭索拉唑的化學結構式 化學名2-{[[3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)-2-吡啶]亞甲基]亞砜-1H-苯并咪唑蘭索拉唑(Lansoprazole)是繼奧美拉唑之后開發的苯并咪唑取代物，為壁細胞尖端分泌膜內質子泵的強抑制劑，蘭索拉唑特異性地抑制H+-K+-ATP酶的活性，該酶是胃酸生成的關鍵酶。對基礎胃酸和由刺激引起的應激性胃酸分必有抑制作用。蘭索拉唑適用于胃潰瘍，十二指腸潰瘍，糜爛性胃—食管反流疾病、幽門螺旋桿菌、Zollimger-ellison綜合癥?，F臨床應用的為蘭索拉唑片和蘭所拉唑腸溶膠囊。
蘭索拉唑在酸性條件下不穩定，在胃酸中容易被破壞，制成片或膠囊后口服吸收較慢，且生物利用度較低。
CN97199638披露了含蘭索拉唑的凍干制劑，其方法為將蘭索拉唑溶于氫氧化鈉水溶液，加入甘露糖醇和甲基葡胺，調節pH至11.2，然后按常規方法制得凍干品。

發明內容
從藥理、藥代動力學角度分析，通過肌肉或靜脈注射用藥，既能避免蘭索拉唑鈉口服在胃酸中被破壞，又能使蘭索拉唑迅速被血液吸收或直接進入血液，提高蘭索拉唑在血液中的濃度和縮短達峰時間，迅速被人體利用，可以達到迅速起效和提高生物利用度的目的。但是由于蘭索拉唑本身性質不穩定，容易在酸性環境中破壞，其水溶液性質也非常不穩定，常有變色情況發生，由于以上因素的影響，給該類藥物注射用制劑的配方研究和加工制備帶來很大的困難，到目前為止，國內沒有可實用的注射用制劑上市，雖然CN97199638披露了含蘭索拉唑的凍干制劑，但給藥時需用其專利所提供的專用溶劑。
本發明目的是針對上述不足之處，提供一種蘭索拉唑凍干粉針劑及其制備方法，在蘭索拉唑凍干時加入乙二胺四乙酸(EDTA)和/或其鹽能使配制的溶液的穩定性大大提高，使蘭索拉唑在使用后能夠達到迅速起效和提高生物利用度的目的，解決蘭索拉唑的凍干制劑的穩定性問題。
本發明提供了一種新的含有蘭索拉唑的制劑，它以蘭索拉唑為活性組分，添加特定的穩定劑和適量的賦形劑、pH調節劑、注射用水加工制成，可用于靜脈注射，蘭索拉唑制劑組合物通用名稱為一種蘭索拉唑凍干粉針劑。
一種蘭索拉唑凍干粉針劑，其特征是由活性成分蘭索拉唑、穩定劑、賦形劑、pH調節劑、注射用水配制而成，其原料各組分的重量份配比為蘭索拉唑1穩定劑 0.05-0.5賦形劑 1-10pH調節劑1-2注射用水余量。
本發明所述的一種蘭索拉唑凍干粉針劑的配方所述的穩定劑為乙二胺四乙酸(EDTA)和/或其鹽，選用乙二胺四乙酸(EDTA)和乙二胺四乙酸(EDTA)二鈉，以乙二胺四乙酸(EDTA)二鈉最佳。
本發明所述的一種蘭索拉唑凍干粉針劑的配方所述的賦形劑，可選用通用于藥物注射用賦形劑，選用甘露醇、乳糖、右旋糖酐、山梨醇、葡萄糖或氯化鈉等中的一種或混合物，經過血管刺激性實驗和臨床藥效學實驗及穩定性實驗，優選使用氯化鈉和甘露醇，綜合分析。以選用甘露醇為最佳。
本發明所述的一種蘭索拉唑凍干粉針劑的配方所述的pH調節劑，可選用通用于藥物注射用的氫氧化鈉、碳酸鈉、碳酸氫鈉溶液中的一種或混合物，經過血管刺激性實驗和臨床藥效學實驗及穩定性實驗，優選選用氫氧化鈉溶液。
本發明所述一種蘭索拉唑凍干粉針劑的制備方法如下按前述配方重量份配比稱取一定量的活性組分蘭索拉唑、乙二胺四乙酸(EDTA)和/或其鹽、賦形劑、無菌注射用水混合，用pH調節劑調節pH10.0～11.5，經0.22μm的微孔濾膜過濾，在無菌件下按制劑規格灌裝于玻璃瓶中。送入冷凍干燥機中。冷凍干燥，預凍-40℃～-35℃，5～7小時，然后緩慢升溫低溫真空干燥約20～30小時，再繼續升溫至10℃，真空干燥2～4小時，使凍干品水分達到標準要求，出箱、壓蓋，即得注射用蘭索拉唑凍干粉針劑。
使用本發明所提供配方和制備方法制成一種蘭索拉唑凍干粉針劑可用于靜脈注射。
本發明一種蘭索拉唑凍干粉針劑穩定性良好，可達到保質期2年以上，使用時直接用注射用水或注射用氯化鈉溶解，避免了使用專用溶劑。
本發明所述的一種蘭索拉唑凍干粉針劑與現有技術的片(或腸溶膠囊)相比，具有以下優點1、本發明蘭索拉唑凍干粉針劑起效快。一般靜脈注射使用蘭索拉唑10mg，血液中的蘭索拉唑血藥濃度迅速達到峰濃度，肌肉注射使用注射用蘭索拉唑10mg，血藥濃度達峰時間為0.5小時，而使用同等劑量的蘭索拉唑腸溶片的血藥濃度的達峰時間為2小時。
2、本發明蘭索拉唑凍干粉針劑對消化性潰瘍病人的治愈速度更快，治愈率也更高。在1周內，注射用蘭索拉唑的治愈率為61％，而使用同等劑量的蘭索拉唑片的治愈率為35％，在2周時，注射用蘭索拉唑的治愈率為84％。
3、本發明制劑為注射用冷凍干燥制品，水分含量低，酸堿環境恒定，制劑的穩定性提高。兩年內降解產物的含量不到1％。
4、本發明制劑生產工藝簡單，質量容易控制。
5、本發明制劑便于攜帶、貯存和運輸。
具體實施例方式現以實施例說明本發明的具體實施方式
。
實施例130mg/瓶規格，1000支蘭索拉唑凍干粉針劑配方蘭索拉唑30gEDTA二鈉5g甘露醇 50g氫氧化鈉30g注射用水加至2000ml，共制成1000支其制備過程如下a.按制劑處方配料，加1600ml注射用水后，攪拌，用pH調節劑氫氧化鈉調節至pH10.0～11.5，攪拌溶解。
b.將配好的pH10.0～11.5的溶液，在無菌條件用0.22μm微孔濾膜過濾除菌，貯存在貯液罐中，測定中間體含量，加注射用水400ml至處方量。
c.將藥液分裝于10ml西林瓶中，每瓶裝2ml，半壓塞，裝盤，送入凍干箱中，開啟凍干機，利用導熱油使品溫下降，當溫度降至-30～35℃，保持此溫度2小時，停機冷，開啟冷凝器，當冷凝器溫度低于-40℃時，開啟真空系統，打開蝶閥，開始升溫升華，每小時升溫在2～4℃為宜，最后干燥溫度為30℃時，保溫2～4小時直至干燥。離塞，放真空，出箱，壓蓋，即制成蘭索拉唑凍干粉針劑，檢查，包裝。
實施例210mg/瓶規格，1000支蘭索拉唑凍干粉針劑配方蘭索拉唑10gEDTA二鈉0.5g甘露醇 100g氫氧化鈉10g注射用水加至2000ml，共制成1000支其制備過程如下a.按制劑處方配料，加1600ml注射用水后，攪拌，用pH調節劑氫氧化鈉調節至pH10.0～11.5，攪拌溶解。
b.將配好的pH10.0～11.5的溶液，在無菌條件用0.22μm微孔濾膜過濾除菌，貯存在貯液罐中，測定中間體含量，加注射用水400ml至處方量。
c.將藥液分裝于10ml西林瓶中，每瓶裝2ml，半壓塞，裝盤，送入凍干箱中，開啟凍干機，利用導熱油使品溫下降，當溫度降至-30～35℃，保持此溫度2小時，停機冷，開啟冷凝器，當冷凝器溫度低于-40℃時，開啟真空系統，打開蝶閥，開始升溫升華，每小時升溫在2～4℃為宜，最后干燥溫度為30℃時，保溫2～4小時直至干燥。離塞，放真空，出箱，壓蓋，即制成蘭索拉唑凍干粉針劑，檢查，包裝。
實施例360mg/瓶規格，1000支蘭索拉唑凍干粉針劑配方蘭索拉唑60gEDTA二鈉30g甘露醇 120g氫氧化鈉120g注射用水加至2000ml，共制成1000支其制備過程如下a.按制劑處方配料，加1600ml注射用水后，攪拌，用pH調節劑氫氧化鈉調節至pH10.0～11.5，攪拌溶解。
b.將配好的pH10.0～11.5的溶液，在無菌條件用0.22μm微孔濾膜過濾除菌，貯存在貯液罐中，測定中間體含量，加注射用水400ml至處方量。
c.將藥液分裝于10ml西林瓶中，每瓶裝2ml，半壓塞，裝盤，送入凍干箱中，開啟凍干機，利用導熱油使品溫下降，當溫度降至-30～35℃，保持此溫度2小時，停機冷，開啟冷凝器，當冷凝器溫度低于-40℃時，開啟真空系統，打開蝶閥，開始升溫升華，每小時升溫在2～4℃為宜，最后干燥溫度為30℃時，保溫2～4小時直至干燥。離塞，放真空，出箱，壓蓋，即制成蘭索拉唑凍干粉針劑，檢查，包裝。
實施例430mg/瓶規格，1000支蘭索拉唑凍干粉針劑配方蘭索拉唑30g乙二胺四乙酸5g右旋糖酐50g碳酸氫鈉溶液30g注射用水加至2000ml，共制成1000支其制備過程如下a.按制劑處方配料，加1600ml注射用水后，攪拌，用pH調節劑碳酸氫鈉溶液調節至pH10.0～11.5，攪拌溶解。
b.將配好的pH10.0～11.5的溶液，在無菌條件用0.22μm微孔濾膜過濾除菌，貯存在貯液罐中，測定中間體含量，加注射用水400ml至處方量。
c.將藥液分裝于10ml西林瓶中，每瓶裝2ml，半壓塞，裝盤，送入凍干箱中，開啟凍干機，利用導熱油使品溫下降，當溫度降至-30～35℃，保持此溫度2小時，停機冷，開啟冷凝器，當冷凝器溫度低于-40℃時，開啟真空系統，打開蝶閥，開始升溫升華，每小時升溫在2～4℃為宜，最后干燥溫度為30℃時，保溫2～4小時直至干燥。離塞，放真空，出箱，壓蓋，即制成蘭索拉唑凍干粉針劑，檢查，包裝。
實施例510mg/瓶規格，1000支蘭索拉唑凍干粉針劑配方蘭索拉唑 10g乙二胺四乙酸 0.5g山梨醇 100g碳酸鈉 10g注射用水加至2000ml，共制成1000支其制備過程如下a.按制劑處方配料，加1600ml注射用水后，攪拌，用pH調節劑碳酸鈉調節至pH10.0～11.5，攪拌溶解。
b.將配好的pH10.0～11.5的溶液，在無菌條件用0.22μm微孔濾膜過濾除菌，貯存在貯液罐中，測定中間體含量，加注射用水400ml至處方量。
c.將藥液分裝于10ml西林瓶中，每瓶裝2ml，半壓塞，裝盤，送入凍干箱中，開啟凍干機，利用導熱油使品溫下降，當溫度降至-30～35℃，保持此溫度2小時，停機冷，開啟冷凝器，當冷凝器溫度低于-40℃時，開啟真空系統，打開蝶閥，開始升溫升華，每小時升溫在2～4℃為宜，最后干燥溫度為30℃時，保溫2～4小時直至干燥。離塞，放真空，出箱，壓蓋，即制成蘭索拉唑凍干粉針劑，檢查，包裝。
實施例660mg/瓶規格，1000支蘭索拉唑凍干粉針劑配方蘭索拉唑 60g乙二胺四乙酸 30g葡萄糖或氯化鈉120g碳酸鈉、碳酸氫鈉溶液 120g注射用水加至2000ml，共制成1000支其制備過程如下a.按制劑處方配料，加1600ml注射用水后，攪拌，用pH調節劑碳酸鈉、碳酸氫鈉溶液調節至pH10.0～11.5，攪拌溶解。
b.將配好的pH10.0～11.5的溶液，在無菌條件用0.22μm微孔濾膜過濾除菌，貯存在貯液罐中，測定中間體含量，加注射用水400ml至處方量。
c.將藥液分裝于10ml西林瓶中，每瓶裝2ml，半壓塞，裝盤，送入凍干箱中，開啟凍干機，利用導熱油使品溫下降，當溫度降至-30～35℃，保持此溫度2小時，停機冷，開啟冷凝器，當冷凝器溫度低于-40℃時，開啟真空系統，打開蝶閥，開始升溫升華，每小時升溫在2～4℃為宜，最后干燥溫度為30℃時，保溫2～4小時直至干燥。離塞，放真空，出箱，壓蓋，即制成蘭索拉唑凍干粉針劑，檢查，包裝。
1.以上述制備方法生產的注射用蘭索拉唑凍干粉針劑按注射用蘭索拉唑質量標準(草案)檢驗，結果見表1。
表1 注射用蘭索拉唑凍干粉針劑三批檢驗結果

2、按照注射用蘭索拉唑質量標準進行的注射用蘭索拉唑凍干粉針劑穩定性試驗結果見表2、表3、表4。
表2 注射用蘭索拉唑凍干粉針劑影響因素試驗穩定性(批號20030822)

表3 注射用蘭索拉唑凍干粉針劑的加速試驗穩定性(40℃±2℃、RH75％±5％)

表4 注射用蘭索拉唑凍干粉針劑的長期試驗穩定性

3、注射用蘭索拉唑凍干粉針劑在輸液中的穩定性試驗見表53.1注射用蘭索拉唑凍干粉針劑在0.9％氯化鈉注射液中的穩定性取注射用蘭索拉唑凍干粉針劑1支，加入到100ml 0.9％氯化鈉注射液中，室溫下放置，于第0、1、2、4、6、8小時分別取樣，考察溶液外觀性狀、澄明度、pH值、含量及有關物質檢查。結果見表5表5 注射用蘭索拉唑凍干粉針劑在氯化鈉注射液中的穩定性考察(批號20030822)

實驗結果表明注射用蘭索拉唑凍干粉針劑在100ml0.9％氯化鈉注射液中，于室溫下放置8小時內各項考察指標未見明顯變化。
3.2注射用蘭索拉唑凍干粉針劑在5％葡萄糖注射液中的穩定性取注射用蘭索拉唑凍干粉針劑1支，加入到100ml 5％葡萄糖注射液中，室溫下放置，于第0、2、4、6、8小時分別取樣，考察溶液外觀性狀、澄明度、pH值、含量及有關物質檢查。結果見表6。
表6 注射用蘭索拉唑凍干粉針劑在葡萄糖注射液中的穩定性考察(批號20030822)

實驗結果表明注射用蘭索拉唑凍干粉針劑溶解于100ml5％葡萄糖注射液中，于室溫條件下放置2小時，各項考察指標未見明顯變化；于室溫條件下放置4小時后除顏色略有變化、有關物質中4.7′峰略有增加外，其它各項考察指標未見明顯變化。
本品在臨床使用時可采用0.9％氯化鈉注射液以及5％葡萄糖注射液溶解后靜脈滴注，但采用5％葡萄糖注射液溶解時應在2小時內用完。通過上述穩定性考察及質量檢驗，證明注射用蘭索拉唑凍干粉針劑質量好、穩定性高。
本注射用蘭索拉唑凍干粉針劑的動物安全性試驗結果如下試驗名稱注射用蘭索拉唑凍干粉針劑局部毒性及安全性試驗試驗單位南京醫科大學臨床藥理研究所試驗項目局部血管刺激性試驗、溶血試驗、過敏性試驗試驗方法a.局部血管刺激性試驗通過肉眼觀察家兔耳緣靜脈輸注注射蘭索拉唑鈉藥液，其局部有無紅腫、充血、血管變色、水腫、硬結和壞死現象及病理組織學檢查來評價本品局部刺激性。
b.溶血試驗通過觀察藥物對家兔離體紅細胞有無溶血和凝集反應進行評價。
c.過敏性試驗通過觀察豚鼠腹腔注射注射用蘭索拉唑鈉凍干粉針劑藥液，引起豚鼠過敏反應來進行評價。
試驗結果表明，注射用蘭索拉唑凍干粉針劑對家兔靜脈注射無刺激性，對家兔紅細胞無溶血和凝集反應，對豚鼠注射本藥無過敏反應。
權利要求
1.一種蘭索拉唑凍干粉針劑，其特征是由活性成分蘭索拉唑、穩定劑、賦形劑、pH調節劑、注射用水配制而成，其原料各組分的重量份配比為蘭索拉唑 1穩定劑 0.05-0.5賦形劑 1-10pH調節劑 1-2注射用水 余量。
2.根據權利要求1所述的一種蘭索拉唑凍干粉針劑，其特征在于所述的穩定劑為乙二胺四乙酸和/或其鹽。
3.根據權利要求2所述的一種蘭索拉唑凍干粉針劑，其特征在于所述的穩定劑選用乙二胺四乙酸和乙二胺四乙酸二鈉。
4.根據權利要求1所述的一種蘭索拉唑凍干粉針劑，其特征在于所述的配方中的賦形劑選用甘露醇、乳糖、右旋糖酐、山梨醇、葡萄糖或氯化鈉中的一種或混合物。
5.根據權利要求4所述的一種蘭索拉唑凍干粉針劑，其特征在于所述的配方中的賦形劑選用甘露醇。
6.根據權利要求1所述的一種蘭索拉唑凍干粉針劑，其特征在于所述的配方中的pH調節劑為氫氧化鈉、碳酸鈉、碳酸氫鈉溶液中的一種或混合物。
7.根據權利要求6所述的一種蘭索拉唑凍干粉針劑，其特征在于所述的配方中的pH調節劑選用氫氧化鈉溶液。
8.權利要求1所述的一種蘭索拉唑凍干粉針劑的制備方法，其特征在于其制備方法如下按配方量稱取一定量的活性組分將蘭索拉唑、乙二胺四乙酸和/或其鹽、賦形劑、無菌注射用水混合，用pH調節劑調節pH10.0～11.5，經0.22μm的濾膜過濾，在無菌件下按制劑規格灌裝于玻璃瓶中，送入冷凍干燥機中，冷凍干燥，預凍-40℃～-35℃，5～7小時，然后緩慢升溫低溫真空干燥約20～30小時，再繼續升溫至10℃，真空干燥2～4小時，使凍干品達到要求，出箱、壓蓋，即得注射用蘭索拉唑；其原料各組分的重量份配比為蘭索拉 1穩定劑 0.05-0.5賦形劑 1-10pH調節劑1-2注射用水余量，所述的穩定劑為乙二胺四乙酸和/或其鹽，選用乙二胺四乙酸和乙二胺四乙酸二鈉，所述的配方中的賦形劑選用甘露醇、乳糖、右旋糖酐、山梨醇、葡萄糖或氯化鈉中的一種或混合物，所述的配方中的pH調節劑為氫氧化鈉、碳酸鈉、碳酸氫鈉溶液中的一種或混合物。
全文摘要
本發明一種蘭索拉唑凍干粉針劑及其制備方法涉及的是一種含有乙二胺四乙酸(EDTA)和/或其鹽的蘭索拉唑凍干粉針劑及其制備方法。由活性成分蘭索拉唑、穩定劑、賦形劑、pH調節劑、注射用水配制而成，其原料各組分的重量份配比為蘭索拉唑1、穩定劑0.05－0.5、賦形劑1－10、pH調節劑1－2、注射用水余量。其制備方法如下按配比稱取一定量的活性組分將蘭索拉唑、乙二胺四乙酸和/或其鹽、賦形劑、無菌注射用水混合，用pH調節劑調節pH，經0.22μm的濾膜過濾，在無菌條件下按制劑規格灌裝于玻璃瓶中。送入冷凍干燥機中。冷凍干燥，預凍－40℃～－35℃，5～7小時，然后緩慢升溫低溫真空干燥約20～30小時，再繼續升溫至10℃，真空干燥2～4小時，出箱、壓蓋，即得成品。
文檔編號A61K31/4427GK1709248SQ200510040368
公開日2005年12月21日 申請日期2005年6月2日 優先權日2005年6月2日
發明者陳慶財, 宗在偉, 趙俊, 陳祥峰 申請人:江蘇奧賽康藥業有限公司