專利名稱：一種六神中藥制劑及其制備方法
技術領域：
本發明屬于中藥技術領域，具體涉及一種六神中藥制劑及其制備方法。
背景技術：
六神丸是由麝香、牛黃、冰片、珍珠、雄黃和蟾酥組成的水丸，具有解毒、消腫、止痛等功能。多用于肺、胃熱盛引起的咽喉腫痛、爛喉丹痧、單雙乳蛾、喉痹失音、水漿不下、口舌腐爛、腮腺腫瘤、癰疽瘡癤、無名腫毒、舌尖紅、脈浮數等癥；現有的上市品種有六神丸(WS3-B-3374-98)，它是上述原料藥物經加工制成的小水丸，崩解慢、吸收不完全、生物利用度低、療效緩慢；在長期應用六神丸中，臨床中出現了過敏反應、中毒反應、中毒性休克、藥疹、接觸性皮炎等不良反應，給患者帶來巨大的痛苦，查閱文獻和我們研究六神丸中毒及過敏反是由蟾酥引起的，蟾酥是一種動物蛋白，由多種復雜的有機化合物組成，主要成分為強心配糖體、蟾酥內酯、兒茶酚胺類化合物等，其中蟾酥內酯既是有效成分，又是毒性成分；我們對六神丸及各單味藥的檢測，可以看出六神丸中砷的來源，除雄黃外，個別單味藥也含有微量砷，這與水質、土壤及加工炮制方面的污染有關，雄黃中砷的存在狀態絕大部分以硫化砷的不溶狀態存在，而有毒的三氧化二砷含量較低；六神丸服用劑量不可控，導致有毒成分藥物蟾酥內酯滯留時間長，從而導致大量的不良反應，因此，應針對六神丸中各藥味的性質進行制劑改進，達到質量可控、降低不良反應發生率的目的。
固體分散技術是利用一定方法和一定載體將難溶性藥物在載體中成為高度分散狀態的一種技術，其主藥特點是利用不同性質的載體使藥物在高度分散狀態下，增加難溶性藥物溶解度和溶出速率，提高藥物的生物利用度，控制藥物的釋放、掩蓋藥物的刺激性等；聚乙二醇4000和6000是固體分散技術中水溶性載體材料，具有良好的水溶性，也能溶于多種有機溶劑中，熔點低，毒性小，化學性質穩定，可以使藥物以分子狀態分散，阻止藥物的聚集；乙基纖維素屬于固體分散技術中難溶性載體材料，溶于有機溶劑，可以與藥物形成氫鍵，載藥量大、穩定性好，其釋藥可控，不受PH值的影響申請號為03131747的專利文獻，采用六神丸通過對耳部穴位貼壓法用于治療乙型肝炎。蟾酥有刺激性，患者使用后，會有刺痛的感覺，因此適用的人群受到限制；冰片、麝香中的主要有效成分麝香酮都具有揮發性，長久貯藏會使藥效降低。申請號為01100171的專利文獻，采用微波萃取、減壓濃縮、超音速射流技術制成納米六神制劑藥物，此工藝生產周期長、費用投資大，對于含上述原料的藥物制備很不適合。
在專利和文獻檢索中，未發現對麝香、牛黃、冰片、珍珠、雄黃和蟾酥進行固體分散技術的資料。

發明內容
基于上述原因，我們經過長期的實驗研究，采用固體分散技術將六神各藥味在載體中成為高度分散狀態，將藥物載體與藥用輔料混合制備成片劑、膠囊劑、顆粒劑、滴丸劑，從而達到提高藥物療效、降低藥物不良反應的目的；本發明采用控制溫度(溫度不超過70℃)的方法，防止硫化砷氧化成有毒的三氧化二砷；本發明藥用載體采用的是一定比例的難溶性藥用載體材料和水溶性載體材料，即乙基纖維素∶聚乙二醇6000＝1∶1-3的混合藥用載體、乙基纖維素∶聚乙二醇4000＝1∶1-3的混合藥用載體、乙基纖維素∶聚維酮＝1∶1-3的混合藥用載體，使用該混合載體載藥量適當、主藥藥粉分布均勻；本發明各組制劑控制既是有效成分又是毒性成分的蟾毒內酯2.4-3.1mg/g生藥，控制有效成分膽酸含量不小于10mg/g生藥。
本發明的目的是為了克服上述現有技術存在的不足，提供一種使用方便、質量可控、對適應癥起效快、達峰早、生物利用度高、療效明顯、制劑穩定的六神中藥制劑制劑。
本發明的另一個目的是提供六神中藥制劑的制備方法。
本發明還在于提供六神制劑新的用途。
本發明通過以下技術方案實現一、工藝制法(1)原料藥重量配比為牛黃3-4.5份、珍珠3-4.5份、雄黃2-3份、麝香3-4.5份、冰片2-3份、蟾酥2-3份；(2)珍珠、雄黃水飛成極細粉，牛黃、冰片、麝香、蟾酥分別研成細粉，配研，混勻，得到主藥藥粉；(3)固體分散技術處方主藥藥粉15-22.5重量份，藥用載體30-135重量份；取處方主藥藥粉和藥用載體，加入無水乙醇，攪拌使其完全溶解，使濃度為30％-50％，得到溶液在40℃-60℃水浴上揮去乙醇至盡，再將其放在50-70℃電熱恒溫干燥箱內，干燥后取出粉碎，過80目篩，干燥器內保存，得到固體分散藥物。
(4)制劑制備片劑取固體分散藥物、藥用輔料，制粒，壓片，得到片劑；膠囊劑取固體分散藥物、藥用輔料，制粒，裝膠囊，得到膠囊劑；顆粒劑取固體分散藥物、藥用輔料，制粒，制備成顆粒劑；滴丸劑取固體分散藥物，滴丸機中制備成滴丸劑；
本發明藥用載體藥用載體為乙基纖維素∶聚乙二醇6000＝1∶1-3的混合藥用載體、乙基纖維素∶聚乙二醇4000＝1∶1-3的混合藥用載體、乙基纖維素∶聚維酮(PVP)＝1∶1-3的混合藥用載體。
本發明六神中藥制劑具有解毒、消腫、止痛的功能，在制備治療咽喉腫痛、爛喉丹痧、單雙乳蛾、喉痹失音、水漿不下、口舌腐爛、腮腺腫瘤、癰疽瘡癤、無名腫毒的癥候中的應用以及在制備治療白血病、腫瘤、乙型肝炎方面的應用。
本發明六神制劑成功解決了口腔粘膜刺激性的問題。
二、檢測分析1.六神制劑中牛黃(以膽酸計)檢測分析高效液相色譜法測定根據《中華人民共和國藥典》(2005年版一部)48頁牛黃含量測定方法檢測六神制劑牛黃(以膽酸計)含量，測定結果見表12.高效液相色譜法測定六神制劑中蟾毒內酯的含量實驗儀器SP8810高效液相色譜儀；SP100可調波長紫外檢測器；SP4200數據處理機。
實驗試劑甲醇、無水乙醇均為分析純，水為重蒸餾水。
對照品脂蟾毒配基由中國藥品生物制品檢定所提供。
實驗藥品六神丸(上海雷允上藥業有限公司)；本專利六神制劑(廣東天之驕藥物開發有限公司實驗室提供)色譜條件色譜柱sepher-10，RP-18250mm×4.6mm，美國SP公司原裝柱；流動相∶甲醇-水(60∶40)；流速1ml/min；檢測波長299nm；進樣10ul。
線性關系及標準曲線精密稱取對照品5mg，置5ml容量瓶中，加醇溶解并稀釋至刻度，搖勻。精密量取此對照品液0.2、0.4、0.6、0.8、1.0ml，分別置10ml容瓶中，加甲醇稀釋至刻度，進樣10ul。以濃度為坐標，峰面積為縱坐標得回歸方程為y＝3.23×104x-1.2×104r＝0.9994供試品溶液的制備取六神制劑0.2g，研細，精密稱定，置索氏提取器中加無水乙醇120ml，水浴回流4h，用少量無水乙醇分次洗滌容器，洗滌液并入提取液中，揮去乙醇至干，用甲醇分次將殘渣溶解，濾過，置50ml容量瓶中以甲醇定容，作為供試品溶液。
樣品測定取供試品溶液，取10ul進樣，以外標峰面積法計算樣品中蟾毒內酯的含量，結果見表1表1 六神制劑含量測定

結論通過檢測分析實驗表明，本專利六神制劑與市售六神丸比較有效成分(牛黃)含量提高，而既是有效成分又是有毒成分的蟾毒內酯在有效劑量內的低劑量范圍內，充分說明本專利固體分散技術在六神制劑應用的實際意義。
三、混合載體的的研究選用混合載體的機理牛黃、珍珠、雄黃、蟾酥、麝香、冰片的藥粉水溶性差，生物利用度低，因此符合固體分散技術的要求；根據上述藥粉的性質，我們分別選擇難溶性藥用載體和水溶性藥用載體進行制備，發現前者載藥量小，使用的藥用載體量太大，制備的制劑服用量太大；而單獨應用后者進行制備，主藥藥粉的分散狀態不好，并且藥物容易聚集；查閱文獻沒有報道二者具體的比例關系；綜上所述，我們經過實驗研究，將聚乙二醇6000、聚乙二醇4000、聚維酮(PVP)分別與乙基纖維素進行一定比例的混合形成一種混合藥用載體，將主藥藥粉進行固體分散技術制備，得到的制劑均符合要求。
1.X射線衍射法實驗方法按照根據《中華人民共和國藥典》(2005年版二部)附錄IX F X射線衍射法，進行檢測分析。
實驗藥物將本發明主藥藥粉與不同混合載體進行物理混合，得到的混合粉，按照本專利工藝制備的固體分散體(上述藥粉均由廣東天之驕藥物開發有限公司實驗室提供)實驗結果物理混合粉在4.5℃、6.8℃、8.7℃、12.3℃、14.6℃、18.4℃、24.1℃、28.9℃均有強的晶體特征衍射峰，而本發明固體分散體這些峰均消失，充分說明六神藥物是以無定形狀態存在藥物載體中，進一步說明本專利工藝具有實際意義。
2.體外溶出度檢測實驗藥物本專利工藝下的主藥藥粉、本專利工藝下的固體分散體(廣東天之驕藥物開發有限公司實驗室提供)實驗方法對照品溶液的制備精密稱定膽酸對照品1.0mg，于10ml量瓶中加入人工胃液約10ml，超聲40min，取出放涼，定容，即得。
溶出度的測定按《中華人民共和國藥典》(2005年版二部)附錄X C第一法進行實驗，精密稱定膽酸及其固體分散體適量(相當于膽酸100mg)，置轉籃中(轉籃底墊微孔濾膜)，釋放介質為人工胃液，體積為500ml，水溫為(37±0.5)℃，轉速為100r/min，將樣品投入吊籃中，接觸介質時，開始轉動并記錄時間，在一定時間間隔抽取樣品液10ml，并補加10ml空白介質，精密量取經0.8um微孔濾膜濾過的樣液0.3ml置10ml量瓶中，加入人工胃液稀釋至刻度，按照上述檢測分析方法中牛黃的檢測方法計算藥物濃度及其藥物溶出百分數分別求得釋放50％與63.2％所需的時間t50，td，實驗結果見表2表2 體外溶出度比較

注與膽酸比較*P＜0.05結論通過體外體外溶出度實驗表明，本專利的藥用載體和固體分散技術具有實際意義。
3.穩定性實驗實驗藥物本專利不同藥用載體制備的固體分散體(廣東天之驕藥物開發有限公司實驗室提供)實驗方法將本專利固體分散體放置在溫度為40-50℃、適度為50％-75％的密閉環境下3-6個月，觀察固體分散體的物物理狀態，用X射線衍射法分析有無晶體析出。
實驗結果未出現硬度變大的現象，X射線衍射法檢測未有晶體析出，溶出度檢測，未有溶出度降低的情況，充分說明本專利的混合藥用載體具有實際意義。
四、藥理實驗實驗1對二甲苯致小鼠耳腫脹的抑制作用實驗藥物六神丸(上海雷允上藥業有限公司)；本專利六神制劑(廣東天之驕藥物開發有限公司實驗室提供)實驗動物昆明種小鼠(20±2)g，雌雄兼用。
實驗方法取小鼠隨機分組對照組、市售六神丸組、本專利六神中藥制劑組，灌胃給藥，給藥量為3mg/kg，分別給藥連續7天，第7天藥后1h，于小鼠右耳兩面涂二甲苯25μl，左耳不涂為正常耳，2h后，脫頸椎處死，用直徑8mm打孔器打下左耳和右耳同一部位的圓片，于扭力天平上稱重，計算耳腫脹率及抑制率。結果見表3。
表3 六神制劑對二甲苯致小鼠耳腫脹的抑制作用(X±SD)

注與生理鹽水組比較**P＜0.01，*P＜0.05；與陽性對照組比較#P＜0.05實驗2扭體法鎮痛試驗實驗藥物六神丸(上海雷允上藥業有限公司)；本專利六神制劑(廣東天之驕藥物開發有限公司實驗室提供)實驗動物昆明種小鼠(20±2)g，雌雄兼用。
實驗方法取小鼠隨機分組對照組、市售六神丸組、本專利六神中藥制劑組，灌胃給藥，給藥量為3mg/kg，，各組分別給藥連續7天；末次給藥后1h，腹腔中藥0.8％醋酸0.2ml/只，記錄5～20min內扭體次數。結果見表4。
表4 六神制劑對小鼠扭體反應的影響(X±SD)

注與生理鹽水組比較**P＜0.01，*P＜0.05；與陽性對照組比較#P＜0.05實驗3
誘導白血病細胞株HL-60細胞凋亡的實驗研究實驗藥物六神丸(上海雷允上藥業有限公司)；本專利六神制劑(廣東天之驕藥物開發有限公司實驗室提供)。
細胞株HL-60細胞(中國醫學科學院血液病研究所提供)主要試劑臺盼藍(sigma公司產品)；瑞氏染料(上海化學試劑公司產品)；RPMI-1640培養液((sigma公司產品)；胎牛血清(中國醫學科學院血液病研究所提供)實驗方法取六神各組制劑加注射用水溶解完全(溶液為每毫升具有相同容量的溶液)，取10mg/ml的六神制劑液，以RPMI-1640培養液1∶2倍比稀釋；取對數生長期HL-60細胞，調至細胞濃度2×105個/ml，每孔加入細胞懸液180ul，并分別加入含上述六神制劑的培養液20ul，空白組加入RPMI-1640培養液20ul；孵育24小時后，取100ul細胞懸液臺盼藍染色計數，計算細胞活力及腫瘤抑制率，實驗結果見表5表5 對HL-60細胞的抑制的比較

注與空白組比較**P＜0.01，*P＜0.05實驗4對大鼠肝腫瘤抑制的比較實驗動物大鼠，150g-180g，雌雄不分。
實驗藥物六神丸(上海雷允上藥業有限公司)；本專利六神制劑(廣東天之驕藥物開發有限公司實驗室提供)。
實驗方法取大鼠分為生理鹽水組、市售六神丸組、本專利六神中藥制劑組，作W256的肝內接種，接種7天后，用戊巴比妥鈉按35mg/kg的劑量腹腔注射麻醉，固定，剖腹暴露肝，測量肝上腫瘤表面最大徑(a)和最小徑(b)，按(a*b2)/2＝V(腫瘤體積)。分離胃、十二指腸動脈、肝總動脈和肝固有動脈，結扎胃、十二指腸動脈遠端，以銀夾阻斷肝總動脈，于手術放大鏡下在胃十二指腸動脈上切口并插入外徑0.3mm導管后再送入肝固有動脈，然后按實驗分組分別給予受試藥物(灌胃給藥，給藥量為2.3mg/kg)，術后拔管結扎胃十二指腸動脈，放開肝總動脈銀夾，再縫合切口，將大鼠置于動物室待蘇醒，繼續給藥觀察，手術后24天，按上法檢測腫瘤體積，實驗結果見表6表6 各組制劑對腫瘤的抑制比較

注與生理鹽水組比較**P＜0.01；與陽性對照組比較*P＜0.05實驗5對乙型肝炎大鼠肝組織脂質過氧化的抑制作用實驗藥物六神丸(上海雷允上藥業有限公司)；本專利六神制劑(廣東天之驕藥物開發有限公司實驗室提供)、生理鹽水(廣東天之驕藥物開發有限公司實驗室提供)實驗動物SD雄性大鼠，體重200-250g(造乙型肝炎模型)。
實驗方法取大鼠，取大鼠分為生理鹽水組、市售六神丸組、本專利六神中藥制劑組，給藥量為灌胃給藥，給藥量為2.3mg/kg，生理鹽水組給予等容量的生理鹽水，禁食16小時后，斷頭放血，迅速取出肝組織，加生理鹽水制成5％勻漿，每試管取勻漿1.5ml，勻漿于37±0.5℃恒溫振蕩反應2小時，加入三氯醋酸1.5ml終止反應，3500轉/分離心10分鐘，取上清液2ml，以改良的TBA法測定脂質過氧化產物丙二醛(MDA)的含量，計算MDA生成抑制率，結果見表7表7 對大鼠肝組織MDA生成的影響

注與空白組比較**P＜0.01，*P＜0.05結論通過藥理實驗表明，本發明各組六神制劑具有更好的藥理作用。
五、制備實施例實施例1(1)原料藥重量為牛黃4.5g、珍珠4.5g、雄黃3g、麝香4.5g、冰片3g、蟾酥3g；(2)珍珠、雄黃水飛成極細粉，牛黃、冰片、麝香、蟾酥分別研成細粉，配研，混勻，得到主藥藥粉；(3)固體分散技術處方主藥藥粉22.5克，藥用載體乙基纖維素67.5克、聚乙二醇6000 67.5克；取處方主藥藥粉和藥用載體，加入無水乙醇，攪拌使其完全溶解，使濃度為50％，得到溶液在60℃水浴上揮去乙醇至盡，再將其放在70℃電熱恒溫干燥箱內，干燥后取出粉碎，過80目篩，干燥器內保存，得到固體分散藥物157.5克。
(4)制劑制備
片劑取固體分散藥物157.5克、藥用輔料淀粉142.5克，制粒，壓片，得到片劑1000片；膠囊劑取固體分散藥物157.5克、藥用輔料淀粉142.5克，制粒，裝膠囊，得到膠囊劑1000粒；顆粒劑取固體分散藥物157.5克、藥用輔料淀粉842.5克，制粒，制備成顆粒劑1000袋；滴丸劑取固體分散藥物157.5克，滴丸機中制備成滴丸劑10000粒；對上述制劑進行檢測分析，測得制劑中有效成分又是毒性成分的蟾毒內酯3.1mg/g生藥，有效成分膽酸含量不小于13.5mg/g生藥。實施例2(1)原料藥重量為牛黃4.5g、珍珠4.5g、雄黃3g、麝香4.5g、冰片3g、蟾酥3g；(2)珍珠、雄黃水飛成極細粉，牛黃、冰片、麝香、蟾酥分別研成細粉，配研，混勻，得到主藥藥粉；(3)固體分散技術處方主藥藥粉22.5克，藥用載體乙基纖維素67.5克、聚乙二醇4000 67.5克；取處方主藥藥粉和藥用載體，加入無水乙醇，攪拌使其完全溶解，使濃度為50％，得到溶液在60℃水浴上揮去乙醇至盡，再將其放在70℃電熱恒溫干燥箱內，干燥后取出粉碎，過80目篩，干燥器內保存，得到固體分散藥物157.5克。
(4)制劑制備片劑取固體分散藥物157.5克、藥用輔料淀粉142.5克，制粒，壓片，得到片劑1000片；
膠囊劑取固體分散藥物157.5克、藥用輔料淀粉142.5克，制粒，裝膠囊，得到膠囊劑1000粒；顆粒劑取固體分散藥物157.5克、藥用輔料淀粉842.5克，制粒，制備成顆粒劑1000袋；滴丸劑取固體分散藥物157.5，滴丸機中制備成滴丸劑10000粒；對上述制劑進行檢測分析，測得制劑中有效成分又是毒性成分的蟾毒內酯3.1mg/g生藥，有效成分膽酸含量不小于13.5mg/g生藥。實施例3(1)原料藥重量為牛黃4.5g、珍珠4.5g、雄黃3g、麝香4.5g、冰片3g、蟾酥3g；(2)珍珠、雄黃水飛成極細粉，牛黃、冰片、麝香、蟾酥分別研成細粉，配研，混勻，得到主藥藥粉；(3)固體分散技術處方主藥藥粉22.5克，藥用載體乙基纖維素67.5克、聚維酮(PVP)67.5克；取處方主藥藥粉和藥用載體，加入無水乙醇，攪拌使其完全溶解，使濃度為50％，得到溶液在60℃水浴上揮去乙醇至盡，再將其放在70℃電熱恒溫干燥箱內，干燥后取出粉碎，過80目篩，干燥器內保存，得到固體分散藥物157.5克。
(4)制劑制備片劑取固體分散藥物157.5克、藥用輔料淀粉142.5克，制粒，壓片，得到片劑1000片；膠囊劑取固體分散藥物157.5克、藥用輔料淀粉142.5克，制粒，裝膠囊，得到膠囊劑1000粒；
顆粒劑取固體分散藥物157.5克、藥用輔料淀粉842.5克，制粒，制備成顆粒劑1000袋；滴丸劑取固體分散藥物157.5，滴丸機中制備成滴丸劑10000粒；對上述制劑進行檢測分析，測得制劑中有效成分又是毒性成分的蟾毒內酯3.1mg/g生藥，有效成分膽酸含量不小于13.5mg/g生藥。實施例4(1)原料藥重量為牛黃3g、珍珠3g、雄黃2g、麝香3g、冰片2g、蟾酥2g；(2)珍珠、雄黃水飛成極細粉，牛黃、冰片、麝香、蟾酥分別研成細粉，配研，混勻，得到主藥藥粉；(3)固體分散技術處方主藥藥粉15克，藥用載體乙基纖維素10克、聚乙二醇6000 20克；取處方主藥藥粉和藥用載體，加入無水乙醇，攪拌使其完全溶解，使濃度為30％，得到溶液在40℃水浴上揮去乙醇至盡，再將其放在50℃電熱恒溫干燥箱內，干燥后取出粉碎，過80目篩，干燥器內保存，得到固體分散藥物45克。
(4)制劑制備片劑取固體分散藥物45克、藥用輔料蔗糖、甘露醇255克，制粒，壓片，得到片劑1000片；膠囊劑取固體分散藥物45克、藥用輔料蔗糖、甘露醇255克，制粒，裝膠囊，得到膠囊劑1000粒；顆粒劑取固體分散藥物45克、藥用輔料蔗糖、淀粉955克，制粒，制備成顆粒劑1000袋；
滴丸劑取固體分散藥物45克，滴丸機中制備成滴丸劑10000粒；對上述制劑進行檢測分析，測得制劑中有效成分又是毒性成分的蟾毒內酯2.4mg/g生藥，有效成分膽酸含量不小于10.0mg/g生藥。實施例5(1)原料藥重量為牛黃3g、珍珠3g、雄黃2g、麝香3g、冰片2g、蟾酥2g；(2)珍珠、雄黃水飛成極細粉，牛黃、冰片、麝香、蟾酥分別研成細粉，配研，混勻，得到主藥藥粉；(3)固體分散技術處方主藥藥粉15克，藥用載體乙基纖維素10克、聚乙二醇4000 20克；取處方主藥藥粉和藥用載體，加入無水乙醇，攪拌使其完全溶解，使濃度為30％，得到溶液在40℃水浴上揮去乙醇至盡，再將其放在50℃電熱恒溫干燥箱內，干燥后取出粉碎，過80目篩，干燥器內保存，得到固體分散藥物45克。
(4)制劑制備片劑取固體分散藥物45克、藥用輔料蔗糖、甘露醇255克，制粒，壓片，得到片劑1000片；膠囊劑取固體分散藥物45克、藥用輔料蔗糖、甘露醇255克，制粒，裝膠囊，得到膠囊劑1000粒；顆粒劑取固體分散藥物45克、藥用輔料蔗糖、淀粉955克，制粒，制備成顆粒劑1000袋；滴丸劑取固體分散藥物45克，滴丸機中制備成滴丸劑10000粒；對上述制劑進行檢測分析，測得制劑中有效成分又是毒性成分的蟾毒內酯2.4mg/g生藥，有效成分膽酸含量不小于10.0mg/g生藥。

實施例6(1)原料藥重量為牛黃3g、珍珠3g、雄黃2g、麝香3g、冰片2g、蟾酥2g；(2)珍珠、雄黃水飛成極細粉，牛黃、冰片、麝香、蟾酥分別研成細粉，配研，混勻，得到主藥藥粉；(3)固體分散技術處方主藥藥粉15克，藥用載體乙基纖維素10克、聚維酮(PVP)20克；取處方主藥藥粉和藥用載體，加入無水乙醇，攪拌使其完全溶解，使濃度為30％，得到溶液在40℃水浴上揮去乙醇至盡，再將其放在50℃電熱恒溫干燥箱內，干燥后取出粉碎，過80目篩，干燥器內保存，得到固體分散藥物45克。
(4)制劑制備片劑取固體分散藥物45克、藥用輔料蔗糖、甘露醇255克，制粒，壓片，得到片劑1000片；膠囊劑取固體分散藥物45克、藥用輔料蔗糖、甘露醇255克，制粒，裝膠囊，得到膠囊劑1000粒；顆粒劑取固體分散藥物45克、藥用輔料蔗糖、淀粉955克，制粒，制備成顆粒劑1000袋；滴丸劑取固體分散藥物45克，滴丸機中制備成滴丸劑10000粒；對上述制劑進行檢測分析，測得制劑中有效成分又是毒性成分的蟾毒內酯2.4mg/g生藥，有效成分膽酸含量不小于10.0mg/g生藥。實施例7(1)原料藥重量為牛黃3.5g、珍珠3.5g、雄黃2.5g、麝香3.5g、冰片2.5g、蟾酥2.5g；(2)珍珠、雄黃水飛成極細粉，牛黃、冰片、麝香、蟾酥分別研成細粉，配研，混勻，得到主藥藥粉；(3)固體分散技術處方主藥藥粉18克，藥用載體乙基纖維素18克、聚乙二醇6000 54克；取處方主藥藥粉和藥用載體，加入無水乙醇，攪拌使其完全溶解，使濃度為40％，得到溶液在50℃水浴上揮去乙醇至盡，再將其放在60℃電熱恒溫干燥箱內，干燥后取出粉碎，過80目篩，干燥器內保存，得到固體分散藥物。
(4)制劑制備片劑取固體分散藥物90克、藥用輔料糊精、淀粉、乳糖210克，制粒，壓片，得到片劑1000片；膠囊劑取固體分散藥物90克、藥用輔料糊精、淀粉、乳糖210克，制粒，裝膠囊，得到膠囊劑1000粒；顆粒劑取固體分散藥物90克、藥用輔料乳糖、蔗糖910克，制粒，制備成顆粒劑1000袋；滴丸劑取固體分散藥物90克，滴丸機中制備成滴丸劑10000粒；對上述制劑進行檢測分析，測得制劑中有效成分又是毒性成分的蟾毒內酯2.6mg/g生藥，有效成分膽酸含量不小于10.8mg/g生藥。實施例8(1)原料藥重量為牛黃3.5g、珍珠3.5g、雄黃2.5g、麝香3.5g、冰片2.5g、蟾酥2.5g；(2)珍珠、雄黃水飛成極細粉，牛黃、冰片、麝香、蟾酥分別研成細粉，配研，混勻，得到主藥藥粉；
(3)固體分散技術處方主藥藥粉18克，藥用載體乙基纖維素18克、聚乙二醇4000 54克；取處方主藥藥粉和藥用載體，加入無水乙醇，攪拌使其完全溶解，使濃度為40％，得到溶液在50℃水浴上揮去乙醇至盡，再將其放在60℃電熱恒溫干燥箱內，干燥后取出粉碎，過80目篩，干燥器內保存，得到固體分散藥物。
(4)制劑制備片劑取固體分散藥物90克、藥用輔料糊精、淀粉、乳糖210克，制粒，壓片，得到片劑1000片；膠囊劑取固體分散藥物90克、藥用輔料糊精、淀粉、乳糖210克，制粒，裝膠囊，得到膠囊劑1000粒；顆粒劑取固體分散藥物90克、藥用輔料乳糖、蔗糖910克，制粒，制備成顆粒劑1000袋；滴丸劑取固體分散藥物90克，滴丸機中制備成滴丸劑10000粒；對上述制劑進行檢測分析，測得制劑中有效成分又是毒性成分的蟾毒內酯2.6mg/g生藥，有效成分膽酸含量不小于10.8mg/g生藥。實施例9(1)原料藥重量為牛黃3.5g、珍珠3.5g、雄黃2.5g、麝香3.5g、冰片2.5g、蟾酥2.5g；(2)珍珠、雄黃水飛成極細粉，牛黃、冰片、麝香、蟾酥分別研成細粉，配研，混勻，得到主藥藥粉；(3)固體分散技術處方主藥藥粉18克，藥用載體乙基纖維素18克、聚維酮(PVP)54克；取處方主藥藥粉和藥用載體，加入無水乙醇，攪拌使其完全溶解，使濃度為40％，得到溶液在50℃水浴上揮去乙醇至盡，再將其放在60℃電熱恒溫干燥箱內，干燥后取出粉碎，過80目篩，干燥器內保存，得到固體分散藥物。
(4)制劑制備片劑取固體分散藥物90克、藥用輔料糊精、淀粉、乳糖210克，制粒，壓片，得到片劑1000片；膠囊劑取固體分散藥物90克、藥用輔料糊精、淀粉、乳糖210克，制粒，裝膠囊，得到膠囊劑1000粒；顆粒劑取固體分散藥物90克、藥用輔料乳糖、蔗糖910克，制粒，制備成顆粒劑1000袋；滴丸劑取固體分散藥物90克，滴丸機中制備成滴丸劑10000粒；對上述制劑進行檢測分析，測得制劑中有效成分又是毒性成分的蟾毒內酯2.6mg/g生藥，有效成分膽酸含量不小于10.8mg/g生藥。實施例10(1)原料藥重量為牛黃4.0g、珍珠4.0g、雄黃2.7g、麝香4.0g、冰片2.3g、蟾酥2.8g；(2)珍珠、雄黃水飛成極細粉，牛黃、冰片、麝香、蟾酥分別研成細粉，配研，混勻，得到主藥藥粉；(3)固體分散技術處方主藥藥粉19.8克，藥用載體乙基纖維素49.5克、聚乙二醇6000 49.5克；取處方主藥藥粉和藥用載體，加入無水乙醇，攪拌使其完全溶解，使濃度為45％，得到溶液在55℃水浴上揮去乙醇至盡，再將其放在65℃電熱恒溫干燥箱內，干燥后取出粉碎，過80目篩，干燥器內保存，得到固體分散藥物118.8克。
(4)制劑制備
片劑取固體分散藥物118.8克、藥用輔料蔗糖、淀粉181.2克，制粒，壓片，得到片劑1000片；膠囊劑取固體分散藥物118.8克、藥用輔料蔗糖、淀粉181.2克，制粒，裝膠囊，得到膠囊劑1000粒；顆粒劑取固體分散藥物118.8克、藥用輔料蔗糖、淀粉881.2克，制粒，制備成顆粒劑1000袋；滴丸劑取固體分散藥物118.8克，滴丸機中制備成滴丸劑10000粒；對上述制劑進行檢測分析，測得制劑中有效成分又是毒性成分的蟾毒內酯2.5mg/g生藥，有效成分膽酸含量不小于11.2mg/g生藥。實施例11(1)原料藥重量為牛黃4.0g、珍珠4.0g、雄黃2.7g、麝香4.0g、冰片2.3g、蟾酥2.8g；(2)珍珠、雄黃水飛成極細粉，牛黃、冰片、麝香、蟾酥分別研成細粉，配研，混勻，得到主藥藥粉；(3)固體分散技術處方主藥藥粉19.8克，藥用載體乙基纖維素49.5克、聚乙二醇4000 49.5克；取處方主藥藥粉和藥用載體，加入無水乙醇，攪拌使其完全溶解，使濃度為45％，得到溶液在55℃水浴上揮去乙醇至盡，再將其放在65℃電熱恒溫干燥箱內，干燥后取出粉碎，過80目篩，干燥器內保存，得到固體分散藥物118.8克。
(4)制劑制備片劑取固體分散藥物118.8克、藥用輔料蔗糖、淀粉181.2克，制粒，壓片，得到片劑1000片；膠囊劑取固體分散藥物118.8克、藥用輔料蔗糖、淀粉181.2克，制粒，裝膠囊，得到膠囊劑1000粒；顆粒劑取固體分散藥物118.8克、藥用輔料蔗糖、淀粉881.2克，制粒，制備成顆粒劑1000袋；滴丸劑取固體分散藥物118.8克，滴丸機中制備成滴丸劑10000粒；對上述制劑進行檢測分析，測得制劑中有效成分又是毒性成分的蟾毒內酯2.5mg/g生藥，有效成分膽酸含量不小于11.2mg/g生藥。實施例12(1)原料藥重量為牛黃4.0g、珍珠4.0g、雄黃2.7g、麝香4.0g、冰片2.3g、蟾酥2.8g；(2)珍珠、雄黃水飛成極細粉，牛黃、冰片、麝香、蟾酥分別研成細粉，配研，混勻，得到主藥藥粉；(3)固體分散技術處方主藥藥粉19.8克，藥用載體乙基纖維素49.5克、聚維酮(PVP)49.5克；取處方主藥藥粉和藥用載體，加入無水乙醇，攪拌使其完全溶解，使濃度為45％，得到溶液在55℃水浴上揮去乙醇至盡，再將其放在65℃電熱恒溫干燥箱內，干燥后取出粉碎，過80目篩，干燥器內保存，得到固體分散藥物118.8克。
(4)制劑制備片劑取固體分散藥物118.8克、藥用輔料蔗糖、淀粉181.2克，制粒，壓片，得到片劑1000片；膠囊劑取固體分散藥物118.8克、藥用輔料蔗糖、淀粉181.2克，制粒，裝膠囊，得到膠囊劑1000粒；顆粒劑取固體分散藥物118.8克、藥用輔料蔗糖、淀粉881.2克，制粒，制備成顆粒劑1000袋；
滴丸劑取固體分散藥物118.8克，滴丸機中制備成滴丸劑10000粒；對上述制劑進行檢測分析，測得制劑中有效成分又是毒性成分的蟾毒內酯2.5mg/g生藥，有效成分膽酸含量不小于11.2mg/g生藥。
權利要求
1.一種六神中藥制劑，其特征在其組成包括牛黃、珍珠、雄黃、蟾酥、麝香、冰片的藥粉15-22.5重量份，藥用載體30-135重量份；其特征還在于控制既是有效成分又是毒性成分的蟾毒內酯2.4-3.1mg/g生藥，控制有效成分膽酸含量不小于10mg/g生藥。
2.根據權利要求1所述的六神中藥制劑為片劑、膠囊劑、顆粒劑、滴丸劑。
3.根據權利要求1所述的中藥制劑，其制備方法包括以下步驟(1)原料藥重量配比為牛黃3-4.5份、珍珠3-4.5份、雄黃2-3份、麝香3-4.5份、冰片2-3份、蟾酥2-3份；(2)珍珠、雄黃水飛成極細粉，牛黃、冰片、麝香、蟾酥分別研成細粉，配研，混勻，得到主藥藥粉；(3)取上述主藥藥粉和藥用載體，加入無水乙醇，攪拌使其完全溶解，使濃度為30％-50％，得到溶液在40℃-60℃水浴上揮去乙醇至盡，再將其放在50-70℃電熱恒溫干燥箱內，干燥后取出粉碎，過80目篩，干燥器內保存，得到固體分散藥物。(4)制劑制備片劑取固體分散藥物、藥用輔料，制粒，壓片，得到片劑；膠囊劑取固體分散藥物、藥用輔料，制粒，裝膠囊，得到膠囊劑；顆粒劑取固體分散藥物、藥用輔料，制粒，制備成顆粒劑；滴丸劑取固體分散藥物，滴丸機中制備成滴丸劑。
4.根據權利要求1、2、3所述的六神中藥制劑具有解毒、消腫、止痛的功能，在制備治療咽喉腫痛、爛喉丹痧、單雙乳蛾、喉痹失音、水漿不下、口舌腐爛、腮腺腫瘤、癰疽瘡癤、無名腫毒的癥候中的應用以及在制備治療白血病、腫瘤、乙型肝炎方面的應用。
5.根據權利要求1和3所述的藥用載體為乙基纖維素∶聚乙二醇6000＝1∶1-3的混合藥用載體。
6.根據權利要求1和3所述的藥用載體為乙基纖維素∶聚乙二醇4000＝1∶1-3的混合藥用載體。
7.根據權利要求1和3所述的藥用載體為乙基纖維素∶聚維酮(PVP)＝1∶1-3的混合藥用載體。
全文摘要
本發明公開了一種六神中藥制劑及其制備方法，其特征在于采用固體分散技術將牛黃、珍珠、雄黃、蟾酥、麝香、冰片的藥粉成為高度分散狀態，載體藥物，將載體藥物與藥用輔料混合制備成片劑、膠囊劑、顆粒劑、滴丸劑，從而達到提高藥物療效、降低藥物不良反應的目的；本發明各組制劑控制既是有效成分又是毒性成分的蟾毒內酯2.4－3.1mg/g生藥，控制有效成分膽酸含量不小于10mg/g生藥；本發明的目的是為了克服現有技術存在的不足，提供一種使用方便、質量可控、對適應癥起效快、達峰早、生物利用度高、療效明顯、制劑穩定的六神中藥制劑。
文檔編號A61P1/02GK1891231SQ20051008031
公開日2007年1月10日 申請日期2005年7月1日 優先權日2005年7月1日
發明者張晴龍 申請人:張晴龍