專利名稱：：含他克莫司的藥物組合物的制作方法
技術領域：
：本發明涉及含有難溶于水的藥物他克莫司及固體基質的藥用組合物，特別是涉及具有優良的溶出性及口服吸收性的藥用組合物。
背景技術：
：他克莫司用于治療和預防移植排斥病，在醫療領域中，作為器官移植的免疫抑制劑使用。CN97181680.8描述一種固體分散體的藥物組合物，其含有他克莫司、一種可藥用的表面活性劑以及一種可藥用的固體基質。其中一種可藥用的固體基質，選自水溶性聚合物、糖類、輕質無水硅酸或其混合物。進一步指出，該固體基質是羥丙甲基纖維素、聚乙烯吡咯垸酮、乳糖、輕質無水硅酸或其混合物。此專利所述的組合物具有穩定性、操作性優良，溶解性高、和/或吸收好、其變動幅度小等優良的口服吸收性等優點的固體分散體。但專利中未提及聚乙二醇、泊洛沙姆單獨或聯合使用的效果。CN98804344.0公開了一種有較高穩定性、吸收性和/或低輻射潛力的藥物組合物，含他克莫司，油性物質，表面活性劑，親水性物質，及可任選地含有pH調控劑。此專利所述的藥用組合物應用于感染性或高增性皮膚疾病或免疫介導的皮膚疾病的治療或預防，采用經皮給藥方式。CN98805883.9公開了一種具有優良溶出性和口服吸收性的藥物組合物，包括2種或2種以上難溶于水的藥用表面活性，其中至少1種表面活性劑可以溶解難溶于水的藥物和其它表面活性劑。此專利所述的組合物以溶液狀態存在。但此專利所述組合物，難溶性藥物溶于大量的表面活性劑中，由于表面活性劑多數具有不良口感和氣味，病人順應性大大降低，雖然此專利中提出可以灌膠囊，但無論是灌硬膠囊，還是軟膠囊，必然帶來生產成本的增加，技術難度增大，使得難以推廣，同時內容物為液體的膠囊，還存在穩定性問題。
發明內容他克莫司幾乎不溶于水，由于其低的溶解度而嚴重影響其在胃腸道的有效吸收。采用固體分散體技術增加了他克莫司的溶出度和溶出速率，從而提高其在體內的吸收。將藥物制成固體分散體后，藥物以分子、膠體、無定型或微晶化狀態分散于水溶性載體中，增加了藥物的溶解速度，提高了生物利用度。本發明的目的旨在提供一種具有優良溶出性和口服吸收性的他克莫司組合物。采用固體分散體技術，他克莫司以分子狀態分散在聚乙二醇及泊洛沙姆組成固體基質中。本發明組合物制備工藝穩定重現性好，有利于生產的組織，并可降低能耗減少污染。本發明固體分散體組合物，經適當粉碎，以顆粒的形式存在，外加適當賦形劑，可以制成可供服用的不同劑型，如片劑、膠囊、顆粒劑、干混懸劑等口服固體制劑。另也可在制備固體分散體過程，以液態的固體分散體加入到賦形劑中，制軟材，經制粒、干燥、整粒過程，外加適量潤滑劑或助流劑，也可制成可供口服的不同劑型。本發明所述的固體基質中聚乙二醇分子量大于等于400，如聚乙二醇400、600、1000、1500、2000、4000、6000、8000，優選聚乙二醇6000。本發明所述的固體基質中泊洛沙姆選自泊洛沙姆124、188、237、338、407，優選泊洛沙姆188。本發明所述的固體基質中聚乙二醇和泊洛沙姆的重量比為1:310:1，優選為1:1。本發明所述的藥物組合物，其中他克莫司和固體基質的重量比為1:1~300，優選為l:2亂本發明的目的可通過下述三種方式實現(1)將聚乙二醇、泊洛沙姆置7(TC水浴，加熱熔融，待充分溶解后，加入他克莫司，攪拌至澄清溶液后，降至室溫，冷卻，所得固體分散體經適當粉碎，加入賦形劑制成可供口服的固體制劑。(2)將聚乙二醇、泊洛沙姆混合物置加熱熔融，經噴霧干燥工藝，得固體粉末，加入賦形劑制成可供口服的固體制劑。(3)將聚乙二醇、泊洛沙姆置70。C水浴，加熱熔融，行充分溶解后，加入他克莫司，攪拌至溶清溶液，加入到賦形劑中制軟材，經制粒、干燥、整粒工藝后,加入潤滑劑或助流劑，可制成可供口服的固體制劑。本發明所述的固體分散體藥物組合物加入適當賦形劑，可制成供口服的固體制劑，如片劑、膠囊、顆粒劑等。本發明所述的固休藥物組合物與主藥和輔料所得的物理混合物(實施例l)相比，具有高的體外溶出度和吸收性。同時本申請人還出乎意料的發現，本發明的藥物組合物，與市售的他克莫司制劑相比較，具有良好的穩定性、良好的溶出性能和良好的口感和氣味。圖1實施例1藥物組合物與實施例2藥物組合物的體外溶出對比曲線具體實施例方式實施例1處方-他克莫司10g淀粉30g乳糖26g微晶纖維素33g硬脂酸鎂lg工藝將他克莫司10g、淀粉30g、乳糖26g、微晶纖維素33g、硬脂酸鎂lg，混合均勻，灌膠囊，即得。實施例2處方他克莫司聚乙二醇1500泊洛沙姆188乳糖硬脂酸鎂25g8.5g81g0.5g工藝-將聚乙二醇1500與泊洛沙姆188至7(TC水浴，加熱熔融，待溶解完全后，加入他克莫司，攪拌至澄清溶液后，冷卻至室溫，所得固體分散體經適當粉碎，加入乳糖、硬脂酸鎂混合均勻后，灌膠囊。實施例3(溶出度試驗)按中國藥典2000版(第二法)進行溶出試驗。溶出介質為水，250ml，轉速50rpm，分別將實施1和實施例2的組合物加入到溶出介質中去，在5、10、20、30、45、60、120分鐘，取溶液3ml，過濾，采用高效液相色譜法進行分析。結果如附圖1所示。從附圖l的結果可以看出，實施例1采用簡單的物理混合工藝，他克莫司溶出低，而實施例2采用固體分散技術，他克莫司溶出度明顯提高，說明實施例2的組合物具有優良的溶解性和溶出速率。實施例4(評價口服吸收性)將實施例l和實施例2給予36只雄性Beagle犬口服，比較其口服吸收性，使用12kg左右的犬，給藥前24小時斷食，但在試驗開始前和給藥后都可以自由地攝取水。給藥大約在上午9點半進行，同時給予40ml水。給藥后在每個規定時間使用滅菌注射器由前腕部的靜脈取血lml，轉移到含有肝素的塑料管中，進行藥物濃度測定之前始終在約-8(TC條件下儲藏。全血中藥物濃度的測下按照由特開平1-92659號公知的FK506特異性酶免疫分析法(EIA法)進行。最高血藥濃度(Cmax)為各測定點中全血中藥物濃度的最大值，血藥濃度-時間曲線下面積(AUC)釆用梯形法計算。另外，作為口服吸收性的變動幅度(波動)的指、標，求出CV值(標準偏差/平均值)，結果如表1所示。<table>tableseeoriginaldocumentpage7</column></row><table>權利要求1.一種固體分散體藥物組合物，其特征在于含有他克莫司以及一種可藥用的固體基質，可藥用的固體基質選自聚乙二醇、泊洛沙姆或其混合物。2.如權利要求1所述的藥用組合物，其中聚乙二醇的分子量大于等于400，選自聚乙二醇400、600、1000、1500、2000、4000、6000、8000，優選聚乙二醇6000。3.如權利要求1所述的組合物，其中泊洛沙姆選自泊洛沙姆124、188、237、338、407，優選泊洛沙姆188，但不局限于所選。4.如權利要求1所述的藥物組合物，其中他克莫司和固體基質的重量比是l:1-300。5.如權利要求1所述的藥物組合物，其中他克莫司和固體基質的重量比是l:2-100。6.如權利要求1所述的藥物組合物，其中固體基質聚乙二醇和泊洛沙姆的重量比是1:310:l之間，優選為1:1。7.如權利要求1所述的藥物組合物，其中他克莫司、聚乙二醇、泊洛沙姆的重量比是1:4~50:50~4，優選為1:10:10。全文摘要本發明公開了一種有較高穩定性、溶出性和吸收性的藥物組合物，含有他克莫司或其可藥用鹽和固體基質。文檔編號A61K47/34GK101103981SQ20061003657公開日2008年1月16日申請日期2006年7月14日優先權日2006年7月14日發明者明張申請人:海南盛科生命科學研究院