本發明屬于中藥技術領域，具體涉及一種用于保護胃粘膜的天然藥物組合物及其制備方法。
背景技術：
胃潰瘍是發生于賁門和幽門之間的潰瘍黏膜缺損超過黏膜肌層的一種消化性潰瘍，在人群中發病機率很高。胃黏膜損傷和潰瘍的形成伴隨著生長因子在黏膜的表達，致炎細胞因子的誘生，以及血管活性物質、一氧化氮(no)和內皮素的產生。胃潰瘍的愈合是一個非常復雜的過程，涉及到壞死物質的清除，肉芽組織的生長，細胞移行、分化、增殖和細胞外基質形成，新生血管生成，纖維組織和疤痕組織的形成以及上皮重構等過程。目前保護胃粘膜的天然藥物組合物的探索研究仍是熱門。
技術實現要素：
發明人經過反復探索并通過藥效實驗驗證，終于找到以白屈菜、白及、砂仁和鐵皮石斛為主要原料，能有效保護胃粘膜的天然產品組方，該組方可保護胃粘膜，緩解胃部疼痛，促進胃潰瘍愈合，其功效遠遠強于單方使用。
本發明的目的是提供一種有效用于保護胃粘膜的天然藥物組合物。
本發明的另一目的是提供上述用于保護胃粘膜的天然藥物組合物的制備方法。
本發明的還有一個目的是提供上述用于保護胃粘膜的天然藥物組合物軟膠囊。
本發明的目的是通過以下方式實現的：
一種用于保護胃粘膜的天然藥物組合物，該組合物主要由以下重量份的原料藥制成：白屈菜20～100重量份、白及5～45重量份、砂仁5～45重量份、鐵皮石斛5～45重量份。還可加入其它具有保護胃粘膜功效的組分。
上述用于保護胃粘膜的天然藥物組合物優選主要由以下重量份的組分制成：白屈菜20-80重量份、白及5-30重量份、砂仁5-30重量份、鐵皮石斛5-30重量份。
上述用于保護胃粘膜的天然藥物組合物進一步優選該組合物主要由以下重量份的組分制成：白屈菜50-70重量份、白及10-25重量份、砂仁10-25重量份、鐵皮石斛10-25重量份。
上述用于保護胃粘膜的天然藥物組合物，最優選該組合物主要由以下重量份的組分制成：白屈菜60重量份、白及20重量份、砂仁20重量份、鐵皮石斛20重量份。
上述用于保護胃粘膜的天然藥物組合物，該組合物與藥學上可接受的輔料制成制劑。
上述制劑采用的劑型為：膠囊劑、片劑、顆粒劑、滴丸劑；該劑型，優選為軟膠囊或片劑。
一種用于保護胃粘膜的天然藥物組合物的制備方法，該方法包括以下步驟：
(1)砂仁采用超臨界co2萃取法提取得到砂仁揮發油和去油產物；
(2)砂仁去油產物、白屈菜、白及、鐵皮石斛加四種藥材8-10倍重量的水，煎煮2-3次，每次2-3小時，合并煎液，濾過，濾液濃縮至50℃條件下相對密度為1.25－1.30的稠膏；
(3)上述稠膏與砂仁揮發油混合均勻，冷凍干燥，即得混合提取物。
上述用于保護胃粘膜的天然藥物組合物的制備方法，砂仁的co2超臨界萃取條件為溫度35-55℃，壓力15-35mpa，萃取時間為2-4h；優選co2超臨界萃取條件為：溫度40-55℃，壓力15-30mpa，萃取時間為2-3h；最優選co2超臨界萃取條件為溫度45℃，壓力25mpa，萃取時間為3h。
上述用于保護胃粘膜的天然藥物組合物在制備保護胃粘膜藥物中應用具有顯著效果。
一種用于保護胃粘膜的天然藥物組合物軟膠囊，該軟膠囊主要由以下組分制成：白屈菜20-100重量份、白及5-45重量份、砂仁5-45重量份、鐵皮石斛5-45重量份、大豆油300-500重量份、明膠200-300重量份、甘油70-90重量份、純化水200-300重量份。
上述用于保護胃粘膜的天然藥物組合物軟膠囊，優選該軟膠囊由主要由以下組分制成：白屈菜20-80重量份、白及5-30重量份、砂仁5-30重量份、鐵皮石斛5-30重量份、大豆油350-500重量份、明膠220-300重量份、甘油75-90重量份、純化水220-300重量份。
上述用于保護胃粘膜的天然藥物組合物軟膠囊，更優選該軟膠囊主要由以下組分制成：白屈菜30-70重量份、白及10-25重量份、砂仁10-25重量份、鐵皮石斛10-25重量份、大豆油400-500重量份、明膠250-300重量份、甘油75-85重量份、純化水250-300重量份。
上述用于保護胃粘膜的天然藥物組合物軟膠囊，最優選該軟膠囊主要由以下組分制成：白屈菜60重量份、白及20重量份、砂仁20重量份、鐵皮石斛20重量份、大豆油487.2重量份、明膠250重量份、甘油80重量份和純化水250重量份。
上述用于保護胃粘膜的天然藥物組合物軟膠囊的制備方法，該方法包括以下步驟：
(1)砂仁經co2超臨界萃取得到砂仁揮發油和去油產物；
(2)砂仁去油產物、白屈菜、白及、鐵皮石斛加四味藥材8-10倍重量的水，煎煮2-3次，每次2-3小時，合并煎液，濾過，濾液濃縮至50℃條件下相對密度為1.25-1.30的稠膏，≤60℃條件下真空干燥，得到去油混合提取物；
(3)先將甘油、純化水混勻，攪拌加熱至60～70℃，緩慢投入明膠，加熱至75～85℃，待明膠完全溶解后繼續保溫攪拌20～30min得到膠液；
(4)取上述去油混合提取物，再加入1/3處方重量的大豆油和砂仁揮發油混合物，研磨均勻，逐漸加入剩余量的混合油，邊加邊研磨均勻，直至物料粒徑在80um以下，得到均勻細膩的混懸液；
(5)將混懸液與上述膠液混合制軟膠囊，即得。
上述用于保護胃粘膜的天然藥物組合物軟膠囊的制備方法，砂仁的co2超臨界萃取條件為：溫度35-55℃，壓力15-35mpa，萃取時間為2-4h；優選co2超臨界萃取條件為：溫度40-55℃，壓力15-30mpa，萃取時間為2-3h；最優選co2超臨界萃取條件為：溫度45℃，壓力25mpa，萃取時間為3h。
本發明中藥組合物可在制備保護胃粘膜的藥物中應用。
與現有技術比較本發明的有益效果：本發明組合物可保護胃粘膜，緩解胃部疼痛，促進胃潰瘍愈合，療效比單味藥材有顯著性提高，并且本發明組方服用量比單方使用明顯降低，組合使用還能夠減少單味藥材的毒副作用。
具體實施方式
以下通過具體實施例對本發明進行進一步闡述。(每重量份為1kg)
實施例1
白屈菜60重量份、白及20重量份、砂仁20重量份、鐵皮石斛20重量份。
將砂仁粗粉碎后經co2超臨界萃取提取得到砂仁揮發油和去油產物，co2超臨界萃取條件為溫度45℃，壓力25mpa，萃取時間為3h。將砂仁去油產物、白屈菜、白及、砂仁和鐵皮石斛加水煎煮二次，第一次加水量為四種藥材重量10倍量、第二次加水量為8倍量，每次2小時，合并煎液，濾過，濾液濃縮至50℃條件下相對密度為1.25－1.30的稠膏，與砂仁揮發油混合均勻，冷凍干燥，得到混合提取物。
將混合提取物加入藥學上允許的輔料按照常規的膠囊制備方法制成膠囊。
實施例2
白屈菜100重量份、白及45重量份、砂仁45重量份、鐵皮石斛45重量份。
將砂仁粗粉碎后經co2超臨界萃取提取得到砂仁揮發油和去油產物，co2超臨界萃取條件為溫度55℃，壓力30mpa，萃取時間為2h。將砂仁去油產物、白屈菜、白及、砂仁和鐵皮石斛加水煎煮三次，第一次加水量為10倍量、第二次加水量為8倍量、第三次加水量為8倍量，每次3小時，合并煎液，濾過，濾液濃縮至50℃條件下相對密度為1.25－1.30的稠膏，與砂仁揮發油混合均勻，冷凍干燥，得到混合提取物。
將混合提取物加入藥學上允許的輔料按照常規的膠囊制備方法制成膠囊。
實施例3
白屈菜60重量份、白及20重量份、砂仁20重量份、鐵皮石斛20重量份、大豆油487.2重量份、明膠250重量份、甘油80重量份、純化水250重量份。
將砂仁粗粉碎后采用co2超臨界萃取法提取得到砂仁揮發油和去油產物，co2超臨界萃取條件為溫度45℃，壓力25mpa，萃取時間為3h。將砂仁去油產物、白屈菜、白及、砂仁和鐵皮石斛加水煎煮二次，第一次加水量為10倍量、第二次加水量為8倍量，每次3小時，合并煎液，濾過，濾液濃縮至50℃條件下相對密度為1.25－1.30的稠膏，≤60℃真空干燥，得到去油混合提取物。
軟膠囊制備方法：
先將甘油、純化水混勻，攪拌加熱至65℃，緩慢投入明膠，加熱至80℃，待明膠完全溶解后繼續保溫攪拌25min得到膠液；
取上述去油混合提取物，再加入1/3處方重量的大豆油和砂仁揮發油混合物，研磨均勻，逐漸加入剩余量的混合油，邊加邊研磨均勻，直至物料粒徑在80um以下，得到均勻細膩的混懸液；將混懸液與膠液混合制軟膠囊，即得胃舒軟膠囊。
實施例4
白屈菜60重量份、白及25重量份、砂仁25重量份、鐵皮石斛25重量份。
將砂仁粗粉碎后采用co2超臨界萃取法提取得到砂仁揮發油和去油產物，co2超臨界萃取條件為溫度45℃，壓力25mpa，萃取時間為3h。將砂仁去油產物、白屈菜、白及、砂仁和鐵皮石斛加水煎煮二次，第一次加水量為10倍量、第二次加水量為8倍量，每次3小時，合并煎液，濾過，濾液濃縮至50℃下相對密度為1.25－1.30的稠膏，與砂仁揮發油混合均勻，冷凍干燥，得到混合提取物。
將混合提取物加入藥學上允許的輔料按照常規的片劑制備方法制成片劑。
實施例5
白屈菜80重量份、白及30重量份、砂仁30重量份、鐵皮石斛30重量份。
將砂仁粗粉碎后采用co2超臨界萃取法提取得到砂仁揮發油和去油產物，co2超臨界萃取條件為溫度40℃，壓力30mpa，萃取時間為3h。將砂仁去油產物、白屈菜、白及、砂仁和鐵皮石斛加水煎煮二次，第二次加水量為10倍量、第一次加水量為8倍量，每次2小時，合并煎液，濾過，濾液濃縮至50℃條件下相對密度為1.25－1.30的稠膏，與砂仁揮發油混合均勻，冷凍干燥，得到混合提取物。
將混合提取物加入藥學上允許的輔料按照常規的膠囊制備方法制成膠囊。
以下通過安全性及藥效學實驗進一步說明本發明的效果：對本發明組合物安全性及藥效試驗的研究與說明：發明人對本發明提供的技術方案進行了實驗研究，用來證明本發明的技術效果，下述實驗用于進一步說明本發明的技術效果，但不限制本發明。
樣品：按照實施例3方法制備得到的軟膠囊(以下簡稱胃舒膠囊)，人體推薦攝入量為1.2g/人/日(膠囊內容物、人的體重按60kg計)。砂仁揮發油、去油混合提取物均按照實施例3方法制備得到。
一、安全性實驗
1、急性經口毒性實驗、30天喂養實驗
實驗研究證明胃舒膠囊雌、雄性小鼠急性經口mtd大于15.0g/kg·bw，屬無毒級；胃舒膠囊以0.60g/kg·bw、1.30g/kg·bw、2.02g/kg·bw(相當于人體推薦攝入量的30倍、65倍、101倍)三個劑量給予大鼠30d，受試動物一般情況良好，體重、食物利用率、臟器重量、臟器系數均無異常改變。血液學指標及生化指標結果顯示，各項指標均在正常范圍。各臟器病理組織學檢查均未見與受試樣品有關的改變。
2、小鼠骨髓細胞微核試驗、小鼠精子畸形試驗
2.1小鼠骨髓細胞微核試驗
試驗方法
選用體重25～30gicr種清潔級小鼠140只，動物購買后適應環境3天進行試驗。按體重隨機分為14個組，每組10只，雌雄各半。胃舒膠囊設10000mg/kg·bw、5000mg/kg·bw、2500mg/kg·bw(高、中、低)3個劑量組、空白對照組(無菌水)、陽性對照組(環磷酰胺40mg/kg·bw)、砂仁揮發油組10000mg/kg·bw、去油混合提取物組10000mg/kg·bw。受試樣品用無菌水配制，高、中、低劑量組分別含受試樣品濃度為500、250、125mg/ml，以20ml/kg·bw灌胃，采用30h給受試物法。兩次給受試樣品間隔24h，第二次給受試樣品后6小時處死動物，取胸骨常規制片、鏡檢，每鼠計數1000個骨髓嗜多染紅細胞(pce)，觀察含微核的嗜多染紅細胞數并計算微核發生率，以千分率計，結果采用poisson分布u檢驗進行統計處理。每鼠計數200個嗜多染紅細胞時所觀察到的成熟紅細胞數，并計算嗜多染紅細胞與成熟紅細胞比值(pce/nce)。
試驗結果
由表1可見，各樣品組微核率與陰性對照組相比無顯著性差異(p>0.05)，而陽性對照組則顯著高于空白對照組(p<0.01)。故未見各樣品組對小鼠骨髓嗜多染紅細胞微核形成及pce/nce比值產生影響。
表1各樣品組對小鼠骨髓細胞微核發生率和pce/rbc比值的影響
注：**與空白對照組比較p<0.01。
2.2小鼠精子畸形試驗
試驗方法
選用體重29～32gicr種清潔級性成熟雄性小鼠25只，動物購買后適應環境3天進行試驗。按體重隨機分為5組，每組5只。胃舒膠囊設10000mg/kg·bw、5000mg/kg·bw、2500mg/kg·bw(高、中、低)3個劑量組、空白對照組(無菌水)、陽性對照組(環磷酰胺40mg/kg·bw)。受試樣品用無菌水配制，高、中、低劑量組分別含受試樣品濃度為500、250、125mg/ml，以20ml/kg·bw灌胃，每天1次，連續5d。于首次給受試樣品后的第35天處死動物，取兩側附睪精子濾液按常規制片、鏡檢。每鼠計數1000個結構完整的精子，計算精子畸形發生率(以百分率計)，結果采用秩和檢驗進行統計處理。
試驗結果
由表2、表3可見，各樣品組精子畸形率與空白對照組比較，無顯著性差異(p>0.05)，而陽性對照組小鼠精子畸形率與空白對照組比較有顯著提高(p<0.01)。因此各樣品組對小鼠精子畸形率未產生影響。
表2各樣品組對小鼠精子畸形率的影響
注：**與空白對照組比較p<0.01。
表3各樣品組對小鼠精子畸形類型及比例的影響
各樣品組小鼠骨髓細胞微核試驗結果為陰性，小鼠精子畸形試驗結果為陰性。因此，本發明無明顯毒副作用，安全可靠。
二、藥效學實驗
1、動物實驗
選用體重177～220g清潔級雄性大鼠，按體重隨機分為8組，每組10只。胃舒膠囊的人體推薦劑量1.2g/人/日(以60kg體重計)，設胃舒膠囊100mg/kg·bw、砂仁揮發油組100mg/kg·bw、去油混合提取物組100mg/kg·bw、胃舒膠囊70mg/kg·bw、鐵皮石斛組100mg/kg·bw(鐵皮石斛加水煎煮二次，第一次加水量為10倍量、第二次加水量為8倍量，每次2小時，合并煎液，濾過，濾液濃縮至50℃條件下相對密度為1.25－1.30的稠膏)、白屈菜組100mg/kg·bw(白屈菜加水煎煮二次，第一次加水量為10倍量、第二次加水量為8倍量，每次2小時，合并煎液，濾過，濾液濃縮至50℃條件下相對密度為1.25－1.30的稠膏)、白及組100mg/kg·bw(白及加水煎煮二次，第一次加水量為10倍量、第二次加水量為8倍量，每次2小時，合并煎液，濾過，濾液濃縮至50℃條件下相對密度為1.25－1.30的稠膏)，空白對照組(無菌水)，受試樣品用無菌水配制，按15ml/kg.bw灌胃，每日一次，連續30d。給受試樣品30d后動物禁食、不限制飲水24h，結束當天灌胃受試樣品1h后，每只大鼠再灌胃1.0ml無水乙醇，大鼠灌胃無水乙醇1h后處死。取整個胃于10％甲醛學溶液中固定20min，將胃沿胃大彎剪開，洗凈胃內容物，將胃粘膜展開，用游標上卡尺測量腺胃區粘膜條狀充血或彌漫性出血條帶的面積。以每只大鼠胃粘膜充血帶和彌漫性出血的總面積評價胃粘膜損傷的程度。結果采用秩和檢驗進行統計處理。
試驗結果：由表4可見，試驗后胃舒膠囊100mg/kg·bw、砂仁揮發油組100mg/kg·bw、去油混合提取物組100mg/kg·bw、胃舒膠囊70mg/kg·bw組大鼠胃粘膜損傷面積明顯小于空白對照組，同時，胃舒膠囊100mg/kg·bw、胃舒膠囊70mg/kg·bw組效果顯著優于砂仁揮發油組100mg/kg·bw、去油混合提取物組100mg/kg·bw組、鐵皮石斛組、白屈菜組和白及組。
表4各劑量組胃粘膜充血、彌漫性出血條帶的面積(mm2)
結論：用急性胃粘膜損傷模型評價了胃舒膠囊對胃粘膜損傷保護的作用，結果顯示，胃舒膠囊能使乙醇引起的急性胃粘膜損傷面積明顯減少，且其作用效果明顯強于砂仁揮發油、去油混合提取物、鐵皮石斛組、白屈菜組和白及組。表明胃舒膠囊對胃粘膜損傷有保護作用。
2、人體試食試驗
胃舒膠囊，人體推薦攝入量為1.2g/人/日(膠囊內容物、人的體重按60kg計)。選擇淺表性胃炎患者為受試對象，診斷標準為：病程遷延，有不同程度的消化不良、上腹痛、燒心、噯氣、反酸、腹脹等臨床癥狀，可有上腹部輕度壓痛。近觀受試者的癥狀輕重隨機分為胃舒膠囊組、砂仁揮發油組、去油混合提取物組和對照組，分組時兼顧考慮病程、年齡、性別等因素，各組均采用自身對照及兩組間對照設計。試驗結束時資料齊全的的效例數共200例，其中胃舒膠囊組50例，砂仁揮發油組50例，去油混合提取物50例，對照組50例。受試者要受試期間保持平日的生活和飲食習慣，并停用其他用于慢性淺表性胃炎的藥品和保健食品。胃舒膠囊組、砂仁揮發油組、去油混合提取物組按人體推薦攝入量為1.2g/人/日服用，對照組服用安慰劑，連續服用1個月。
結果：
(1)胃舒膠囊組、砂仁揮發油組、去油混合提取物組與對照組的癥狀積分、病程、年齡、性別、血壓無顯著性差異，組間均衡可比。
(2)對試食者精神、睡眠、飲食、大小便情況進行了問診調查、按好、一般、差分級統計，對照組試食前后一般情況比較均無顯著性差異，但胃舒膠囊組、砂仁揮發油組、去油混合提取物組一般情況試食前后有顯著性差異，試食后明顯好于試食前。
(3)對試食者血常規、血生化、血壓、心率等安全性指標進行了檢查，試食前后胃舒膠囊組、砂仁揮發油組、去油混合提取物組和對照組均無顯著性差異；試食前后分別化驗尿常規、大便常規均未見明顯異常；試食前進行一次胸透、心電圖、腹部b超檢查均未發現異常，表明各試食組對受試者無不良影響。
(4)試食前后胃舒膠囊組、砂仁揮發油組、去油混合提取物組和對照組癥狀積分情況見表5，試食前各組積分無顯著性差異，試食后胃舒膠囊組、砂仁揮發油組、去油混合提取物組和對照組積分差異顯著，胃舒膠囊組、砂仁揮發油組、去油混合提取物組試食前后積分自身比較有顯著性差異，積分下降顯著好于對照組。
表5試食前后各組對受試者癥狀積分的影響
注：p1為試食前后自身配對比較。下表同。
(5)試食前后胃舒膠囊組、砂仁揮發油組、去油混合提取物組和對照組劍突下壓痛積分情況見表6，試食前各組積分無顯著性差異，試食后胃舒膠囊組、砂仁揮發油組、去油混合提取物組和對照組積分差異顯著，胃舒膠囊組、砂仁揮發油組、去油混合提取物組試食前后積分自身比較有顯著性差異，積分下降顯著好于對照組。
表6試食前后各組對劍突下壓痛積分的影響
(6)試食后胃舒膠囊組、砂仁揮發油組、去油混合提取物組和對照組分別復查了16例胃鏡，各組對胃鏡下表現的影響見表7，顯示試食后胃鏡復查結果有明顯改善。
表7試食各組對胃鏡下表現的影響
結論：
200例慢性淺表性胃炎患者試食胃舒膠囊、砂仁揮發油、去油混合提取物1個月，未見不良反應，臨床癥狀積分與劍突下壓痛體征積分顯著下降，胃鏡復查鏡下胃粘膜表現明顯改善，且胃舒膠囊組效果明顯優于砂仁揮發油組和去油混合提取物組，因此認為胃舒膠囊對胃粘膜損傷有更好的保護功能。