專利名稱：一種中藥干粉吸入劑和制備方法及其應用的制作方法
技術領域：
本發明涉及中藥干粉吸入劑，具體的說是涉及一種用中藥材的提取物經干燥的微粉制成的干粉吸入劑和制備方法，及其在制備治療呼吸道感染和肺炎藥物中的應用。
背景技術：
呼吸道感染、肺炎是呼吸系統的常見病，近年來有增多的趨勢。全球每年大約有400萬5歲以下兒童死于肺炎，我國每年死于肺炎的兒童約有30萬，肺炎仍是目前5歲以下小兒死亡的主要原因。目前在我國呼吸道感染、肺炎的致病因素中，病毒占有較大的比例，隨著社會經濟的發展，病毒性呼吸道感染、肺炎所占的比例有增加的趨勢。而現代醫學用來治療病毒感染的藥物，多存在療效不確切、特異性差、治療周期長、毒副反應多或價格昂貴等缺陷。
干粉吸入劑是將微粉化的藥物裝入特定的容器，使用時由患者吸入的氣流分散于呼吸系統的一種劑型。它避免了拋射劑的使用，符合環境保護的要求，近年來獲得了很大的發展。目前還未發現治療呼吸道感染、肺炎的中藥干粉吸入劑。

發明內容
本發明的目的在于提供一種使用方便，容易保存，生物利用度高的治療呼吸道感染、肺炎的中藥干粉吸入劑；本發明的另一個目的是提供此干粉吸入劑的制備方法。
一種中藥干粉吸入劑，它是由下列重量份配比的中藥提取物(以原藥材計)和輔料所制成金銀花1-2份，黃芩1-5份、連翹0-5份、輔料0-30份。
本干粉吸入劑，其中所含的干粉末的粒徑(以D50計)在0.1-100微米之間。它是由藥材提取物制成的藥物粉末，或者是藥物粉末團聚形成的可再分散顆粒，或者是藥物粉末負載在輔料顆粒表面而形成的顆粒；顆粒粒徑(D50)10-1000微米。
輔料選用乳糖、甘氨酸、賴氨酸、脯氨酸、甘露醇、泊洛沙姆、二棕櫚酰磷脂酰膽堿(DPPC)、二月桂酰磷酯酰膽堿、膽固醇(CH)中的一種。
本中藥干粉吸入劑的制備方法，其制備方法步驟如下
1.原藥材的提取(1)金銀花藥材的提取取金銀花1-2份，加8-15倍量水，回流提取2-3次，每次1.5-3小時。合并水煎液減壓濃縮至相對密度為1.1-1.2，以95％乙醇調含醇量至60％-80％，冰箱靜置8-12h，濾過取上清液減壓回收乙醇至相對密度為1.1-1.2，以95％乙醇調含醇量至80％-90％，冰箱靜置8-1212h，濾過取上清液減壓干燥，得金銀花提取物；(2)黃芩的提取取黃芩1-5份，加8-12倍量水，回流提取2-3次，每次1.5-3小時。合并提取液，加鹽酸調節pH值到1.0～2.0，濾過取濾渣干燥，得黃芩提取物；(3)連翹的提取取連翹0-5份，加8-12倍量水，回流提取2-3次，每次1.5-3小時。合并提取液，合并水煎液減壓濃縮至相對密度為1.1-1.2，以95％乙醇調含醇量至60％-80％，氫氧化鈉調節pH值值9-10，冰箱靜置8-12h，濾過取上清液過大孔吸附樹脂，60％-80％乙醇洗脫，洗脫液減壓干燥，得連翹提取物；2.干粉吸入劑的制備制備方法A(1)微粉化將步驟1中的金銀花、黃芩、連翹的提取物與0-30份輔料混合，通過粉碎、或噴霧干燥(包括常壓噴霧、減壓噴霧、冷凍噴霧、超臨界噴霧)、或結晶、或聚合制成藥物粉末；(2)藥物粉末的顆粒化將藥物粉末團聚，或將藥物粉末與未微粉化的輔料混合制成可再分散的顆粒；(3)顆粒的包裝將可再分散的顆粒包裝入膠囊或泡罩或干粉吸入器內。
制備方法B(1)微粉化將步驟1的金銀花、黃芩、連翹的提取物或由金銀花、黃芩的提取物與0-30份輔料混合，通過粉碎、或噴霧干燥(包括常壓噴霧、減壓噴霧、冷凍噴霧、超臨界噴霧)、或結晶、或聚合制成藥物粉末；(2)藥物粉末的包裝將藥物粉末包裝入膠囊或泡罩或干粉吸入器內。
本制劑含有金銀花、黃芩和連翹，具有清熱解毒、消炎等功效，用于治療上呼吸道感染、肺炎等癥。含有這些中藥的劑型很多，比如口服液、片劑(包括含片)、注射劑、沖劑、丸劑、散劑、灌腸劑、漱口液、噴霧劑、氣霧劑等十幾種劑型，并根據不同劑型的特點而應用于臨床。如中國藥典收載的銀黃口服液，主要用于上呼吸道感染、急性扁桃體炎、咽炎。由于本制劑作用的部位主要是呼吸道和肺部，因此吸入治療應當為本制劑的首選給藥方法。在臨床上，將金銀花、黃芩、連翹的提取物溶液霧化吸入治療上呼吸道感染、急性扁桃體炎、咽炎，效果顯著。但是，由于氣霧劑使用時需要頻繁給藥，每次給藥的時間很長，拋射劑會對人體和環境造成不利影響，霧化的粒子不夠小而到達不了肺部等原因，影響了它的臨床應用。
有益效果本發明的干粉吸入劑，其微粉粒徑在0.1-100微米，使用時由呼吸道吸入，它具有使用方便，容易保存，生物利用度高的優點，是治療呼吸道感染和肺炎的理想的中藥劑型。
具體實施例方式
實施例1一種中藥干粉吸入劑，它是由下列重量份配比的原料藥和輔料所制成金銀花1份、黃芩2份、連翹2份、乳糖20份。
實施例2一種中藥干粉吸入劑，它是由下列重量份配比的原料藥和輔料所制成金銀花1份、黃芩2份、連翹2份。
實施例3一種中藥干粉吸入劑，它是由下列重量份配比的原料藥和輔料所制成金銀花1份、黃芩2份、輔料1份。
實施例4中藥干粉吸入劑的制備方法，其制備步驟如下1.原藥材的提取(1)金銀花藥材的提取取金銀花10份，加10倍量水，回流提取2次，每次2小時，合并水煎液減壓濃縮(0.09Mpa，80℃)至相對密度為1.15，以95％乙醇調含醇量至75％，冰箱靜置12h，濾過取上清液減壓回收乙醇(0.09Mpa，60℃)至相對密度為1.3，以95％乙醇調含醇量至85％，冰箱靜置12h，濾過取上清液減壓干燥，得金銀花提取物；(2)黃芩的提取取黃芩20份，加8倍量水，回流提取3次，每次3小時。合并提取液，加鹽酸調節pH值到1.5，濾過取濾渣干燥，得黃芩提取物；(3)連翹的提取取連翹20份，加12倍量水，回流提取2次，每次2小時。合并提取液，合并水煎液減壓濃縮(0.09Mpa，80℃)至相對密度為1.2，以95％乙醇調含醇量至75％，氫氧化鈉調節pH值值9-10，冰箱靜置12h，濾過取上清液過大孔吸附樹脂，70％乙醇洗脫，洗脫液減壓干燥，得連翹提取物；2.干粉吸入劑的制備(1)干粉吸入劑1#的制備取上述步驟1的金銀花、黃芩、連翹(原藥材質量比1∶2∶2)提取物200g，氣流粉碎，微粉粒徑D10＝1.22微米，D50＝4.79微米，D90＝9.46微米；裝入雙面鋁箔泡罩內，單劑量50mg；(2)干粉吸入劑2#的制備取上述步驟1的金銀花、黃芩(原藥材質量比1∶1)提取物1000g，添加甘露醇500g，噴霧干燥制成微粉，其微粉粒徑D10＝1.65微米，D50＝4.47微米，D90＝8.50微米；用有聚合物內襯的旋轉混合機混合，制成蓬松的團聚物，裝入干粉吸入器內，每吸50mg，每支5g；(3)干粉吸入劑3#的制備取金銀花、黃芩、連翹(原藥材質量比1∶2∶3)提取物120g，噴霧干燥，制成微粉，其微粉粒徑D10＝1.58微米，D50＝3.68微米，D90＝7.25微米；添加100-200目的乳糖400，混合后包裝在1號膠囊內，膠囊含銀黃50mg/粒。
實施例5干粉吸入劑1#的解熱作用1.材料1.1干粉吸入劑1#自制。
1.2陽性對照藥雙黃連口服液，規格10ml/支，批號20040312，由眾生制藥廠生產。
1.3試劑細菌內毒素國家標準品。
1.4實驗動物長耳白家兔，雌雄兼用，體重2.2～2.7kg，由南京中醫藥大學實驗動物中心提供。
2.實驗方法及結果取預測溫合格家兔，在試驗日按要求測定給藥前直腸體溫后，按體溫隨機分組并給藥。除空白組外，各組給藥后立即靜脈注射細菌內毒素，以后每隔30min測直腸溫度一次，以不同時間所測體溫與給藥前體溫之差值，為體溫升溫值(體溫下降在0.4℃以內者以0計)，結果見表1。
表1干粉吸入劑1#對細菌內毒素所致家兔體溫升高的影響(x±s)

注與模型組比較，*P＜0.05，**P＜0.01。
結果表明，干粉吸入劑1#對細菌內毒素引起的家兔體溫升高具有良好的解熱作用，與模型組比較有顯著性意義。
實施例6干粉吸入劑2#的抗炎作用1.材料1.1干粉吸入劑2#自制。
1.2陽性對照藥雙黃連口服液，規格10ml/支，批號20040312，由眾生制藥廠生產。
1.3試劑二甲苯為市售化學純試劑。
1.4實驗動物昆明種小鼠(清潔級)，雌雄兼用，體重18～22g，由南京中醫藥大學實驗動物中心提供。
2.實驗方法及結果小鼠隨機分組，分別連續給藥5天，第5天于給藥1h后，將二甲苯涂于小鼠右耳前后兩面，每鼠0.1ml，左耳作對照。1h后處死動物，用8mm直徑打孔器分別在同一部位打下圓耳片，用電子天平稱重。計算耳廓腫脹率和腫脹抑制率
6.實驗結果干粉吸入劑3#給藥后其主要成分黃芩苷在體內呈二室開放模型，其AUC＝6.3(μg·h)/ml。
而雙黃連粉針劑的主要成分黃芩苷在體內呈二室開放模型，其AUC＝10.8(μg·h)/ml。
根據以上數據經計算，干粉吸入劑3#中黃芩苷的絕對生物利用度為58.2％。
本實驗說明，干粉吸入劑3#具有較高的生物利用度，而且能有效減少臨床的使用劑量，增加臨床用藥的安全性。
權利要求
1.一種中藥干粉吸入劑，它是由下列重量份配比的中藥提取物(以原藥材計)和輔料所制成金銀花1-2份、黃芩1-5份、連翹0-5份、輔料0-30份。
2.根據權利要求1所述的干粉吸入劑，其特征在于干粉末的粒徑(以D50計)在0.1-100微米之間。
3.根據權利要求1所述的干粉吸入劑，其特征在于它是由原藥材的提取物加入輔料面制成的藥物粉末，或者是藥物粉末團聚形成的可再分散顆粒，或者是藥物粉末負載在輔料顆粒表面而形成的顆粒，顆粒粒徑(D50)10-1000微米。
4.根據權利要求1所述的干粉吸入劑，其特征在于所述的輔料選用乳糖、甘氨酸、賴氨酸、脯氨酸、甘露醇、泊洛沙姆、二棕櫚酰磷脂酰膽堿(DPPC)、二月桂酰磷酯酰膽堿、膽固醇(CH)中的一種。
5.一種制備權利要求1所述的干粉吸入劑的方法，其制備步驟如下(1)原藥材的提取①金銀花藥材的提取取金銀花1-2份，加8-15倍量水，回流提取2-3次，每次1.5-3小時。合并水煎液減壓濃縮至相對密度為1.1-1.2，以95％乙醇調含醇量至60％-80％，冰箱靜置8-12h，濾過取上清液減壓回收乙醇至相對密度為1.1-1.2，以95％乙醇調含醇量至80％-90％，冰箱靜置8-1212h，濾過取上清液減壓干燥，得金銀花提取物；②黃芩的提取取黃芩1-5份，加8-12倍量水，回流提取2-3次，每次1.5-3小時。合并提取液，加鹽酸調節pH值到1.0～2.0，濾過取濾渣干燥，得黃芩提取物；③連翹的提取取連翹0-5份，加8-12倍量水，回流提取2-3次，每次1.5-3小時。合并提取液，合并水煎液減壓濃縮至相對密度為1.1-1.2，以95％乙醇調含醇量至60％-80％，氫氧化鈉調節pH值值9-10，冰箱靜置8-12h，濾過取上清液過大孔吸附樹脂，60％-80％乙醇洗脫，洗脫液減壓干燥，得連翹提取物；(2)干粉吸入劑的制備制備方法A①微粉化將上述步驟(1)的金銀花、黃芩、連翹的提取物與0-30份的輔料混合，通過粉碎、或噴霧干燥、或結晶、或聚合制成藥物粉末；②藥物粉末的顆粒化將藥物粉末團聚，或將藥物粉末與未微粉化的輔料混合制成可再分散的顆粒；③顆粒的包裝將可再分散的顆粒包裝入膠囊或泡罩或干粉吸入器內；制備方法B①微粉化將上述步驟(1)的金銀花、黃芩、連翹的提取物或由金銀花、黃芩的提取物與0～30份輔料混合，通過粉碎、或噴霧干燥(包括常壓噴霧、減壓噴霧、冷凍噴霧、超臨界噴霧)、或結晶、或聚合制成藥物粉末；②藥物粉末的包裝將藥物粉末包裝入膠囊或泡罩或干粉吸入器內。
6.根據權利要求5所述的中藥干粉吸入劑的制備方法，其特征在于步驟(2)微粉化中所述的噴霧干燥包括常壓噴霧、減壓噴霧、冷凍噴霧、超臨界噴霧。
7.權利要求1的中藥干粉吸入劑在制備治療呼吸道感染藥物中的應用。
8.權利要求1的中藥干粉吸入劑在制備治療肺炎藥物中的應用。
全文摘要
本發明公開了一種治療呼吸道感染和肺炎的中藥干粉吸入劑，該干粉吸入劑是以金銀花為主藥，另外還含有黃芩和連翹中的一種或兩種；各藥以提取物添加適當輔料制成的干粉末形式存于吸入器具內，其干粉末粒徑0.1－100微米；干粉吸入劑的制備方法是將提取物或提取物添加適當輔料后，通過粉碎、或噴霧干燥、或結晶方法制成粒徑在0.1－100微米的微粉；然后將微粉團聚或者與輔料顆粒結合制成粒徑在1－1000微米之間的可再分散顆粒，最后將微粉或顆粒包裝入膠囊、泡罩或干粉吸入器內。該干粉吸入劑使用時由呼吸道吸入，它具有使用方便、容易保存、生物利用度高的優點。
文檔編號A61K9/72GK1857418SQ20061003936
公開日2006年11月8日 申請日期2006年4月7日 優先權日2006年4月7日
發明者付廷明 申請人:南京中醫藥大學