專利名稱：無定形阿德福韋酯的制備方法及其藥物組合物的制作方法
技術領域：
本發明涉及無定形9-[2[[雙(特戊酰氧基)甲氧基]氧膦基]甲氧乙基腺嘌呤，通用名為阿德福韋酯(AD)的制備方法及含無定形阿德福韋酯的藥物組合物。
背景技術：
阿德福韋酯為廣譜抗病毒藥，它是聚合酶抑制劑和逆轉錄酶抑制劑，對許多病毒均有對抗活性，包括HIV(愛滋病毒)，HBV(乙肝病毒)，HCMV(人巨細胞病毒)，HSV-I、II(I、II型皰疹病毒)、MSV(莫洛尼氏鼠肉瘤病毒)，FLV(血友白血病病毒)。
臨床試驗表明，阿德福韋酯具有很高的抗慢性乙肝病毒(HBV)DNA的活性，并可降低血液及血清陽轉中的乙肝e抗原，并對拉米夫定及泛昔洛韋耐藥的一系列HBV仍有對抗活性，而且本身的耐藥性較小。2002年9月阿德福韋酯由FDA批準上市用于治療慢性乙炎肝型。
在中國專利CN1251592A中公開了美國吉爾利德科學公司發明的9-[2[[雙(特戊酰氧基)甲氧基]氧膦基]甲氧乙基腺嘌呤(即AD)的四種結晶形態及它們的制備方法。其中形態1不含水及其它結晶化溶劑；形態2為含結晶水阿德福韋酯，形態3為含結晶甲醇阿德福韋酯；結晶4為阿德福韋酯的富馬酸鹽。
已有的無定形阿德福韋酯制備方法均較復雜、繁瑣，均要低溫冷凍，設備要求高，成本高，不利于工業化生產，如中國專利CN1374314A(《阿德福韋酯無定形固化物及制備方法》)、中國專利CN1621408A(《一種無定形阿德福韋酯的制備方法》)和中國專利CN1670025A(《一種非晶狀阿德福韋酯的制備方法》)均如此。已有專利中的阿德福韋酯的藥物組合物為含結晶阿德福韋酯的藥物組合物，如CN1216062C、CN1330547A和CN1347695A。

發明內容
本發明目的是針對上述不足之處，提供無定形阿德福韋酯的一種制備方法及其藥物組合物，其工藝簡單，對設備要求較低。
無定形阿德福韋酯的制備方法及其藥物組合物是采取以下技術方案的
本發明所述無定形阿德福韋酯的制備方法包括如下步驟將結晶狀或油狀阿德福韋酯成品，按其重量配比，加入1∶1-20倍有機溶劑，在20-80℃溶解后，在20-80℃水浴中在旋轉蒸發器上減壓蒸干，得泡沫狀固體，取出于20-40℃真空干燥，即得。
本發明所用的有機溶劑包括二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、四氫呋喃、甲醇、乙醇、正丙醇、異丙醇、甲酸乙酯、乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸丁酯、丙酮、丁酮、環戊酮、環己酮中一種或混合物。
本發明無需在低溫條件下進行，因此大大降低生產工藝要求。
本發明制備的無定形阿德福韋酯使用Cu-Ka輻射，以2θ表示的X-衍射圖顯示其中主要為無定形態阿德福韋酯，以峰面積計算本發明提供的阿德福韋酯，含無定形物80％以上。
無定形阿德福韋酯的藥物組合物，其特征在于以無定性阿德福韋酯為有效成分，加入一種或幾種賦形劑制成的藥物組合物，其中無定性阿德福韋酯重量百分配比為2％-50％，賦形劑重量百分比為50-98％。重量百分配比w/w(％)所述的無定形阿德福韋酯的藥物組合物，其藥物制劑包括片劑、膠囊、分散片、口崩片、口腔咀嚼片、干混懸劑。
所述的無定形阿德福韋酯的藥物組合物中的賦形劑為稀釋劑、調味劑、潤滑劑、穩定劑、崩解劑。
所述的稀釋劑選用乳糖、微晶纖維素、淀粉、預膠化淀粉、甘露醇、糊精中的一種或混合物。
所述的調味劑選用檸檬酸、蔗糖、糖精鈉、阿司巴甜中的一種或混合物。
所述的潤滑劑選用微粉硅膠、滑石粉、硬脂酸鎂中的一種或混合物。
所述的穩定劑選用依地酸鈣鈉、依地酸二鈉中的一種或混合物。
所述的崩解劑選用羥丙纖維素、淀粉、交聯聚維酮中的一種或混合物。
本發明所述的無定形阿德福韋酯的藥物組合物的制備方法為將處方量的無定形阿德福韋酯賦形劑均勻混合，再制備成一定劑型。
本發明的特點為本發明提供的制備無定形阿德福韋酯方法工藝簡單，對設備無特殊要求。由于是無定形粉末，其流動性和溶解性均較結晶態有較大的提高，有利于進行各種劑型的制備，并加強人體對其的吸收。本發明提供的制備含無定形阿德福韋酯制劑的方法，工藝簡便，輔料易得，價格低廉，制得的成品質量穩定，可長期貯存。
具體實施例方式
實施例1制備無定形阿德福韋酯油狀阿德福韋酯10g，加10g二氯甲烷于20℃溶解，20℃下減壓蒸發至干，得無定形粉末，置真空干燥箱中20℃下真空干燥，得白色無定形粉末。
實施例2制備無定形阿德福韋酯結晶狀阿德福韋酯10g，加20g三氯甲烷于35℃溶解，35℃下減壓蒸發至干，得無定形粉末，置真空干燥箱中30℃下真空干燥，得白色無定形粉末。
實施例3制備無定形阿德福韋酯油狀阿德福韋酯10g，加30g甲醇于40℃溶解，40℃下減壓蒸發至干，得無定形粉末，置真空干燥箱中40℃下真空干燥，得白色無定形粉末。
實施例4制備無定形阿德福韋酯結晶狀阿德福韋酯10g，加50g乙酸乙酯于50℃溶解，50℃下減壓蒸發至干，得無定形粉末，置真空干燥箱中40℃下真空干燥，得白色無定形粉末。
實施例5制備無定形阿德福韋酯油狀阿德福韋酯10g，加100g丙酮于40℃溶解，40℃下減壓蒸發至干，得無定形粉末，置真空干燥箱中40℃下真空干燥，得白色無定形粉末。
實施例6制備無定形阿德福韋酯油狀阿德福韋酯10g，加200g環己酮于80℃溶解，80℃下減壓蒸發至干，得無定形粉末，置真空干燥箱中40℃下真空干燥，得白色無定形粉末。
實施例7片劑或膠囊

制備方法將處方量的阿德福韋酯、乳糖、依地酸鈣鈉按等量遞增法混合均勻，壓片或者分裝膠囊。
實施例8片劑或膠囊片劑或者膠囊

制備方法將處方量的阿德福韋酯、乳糖、微晶纖維素、硬脂酸鎂按等量遞增法混合均勻，壓片或者分裝膠囊。
實施例9片劑或膠囊片劑或者膠囊

制備方法將處方量的阿德福韋酯、乳糖、淀粉、依地酸二鈉、微粉硅膠按等量遞增法混合均勻，壓片或者分裝膠囊。
實施例10分散片

制備方法將處方量的阿德福韋酯、甘露醇、預膠化淀粉、交聯聚維酮、微粉硅膠按等量遞增法混合均勻，壓片。
實施例11分散片

制備方法將處方量的阿德福韋酯、甘露醇、糊精、交聯聚維酮、依地酸鈣鈉、滑石粉按等量遞增法混合均勻，壓片。
實施例12口崩片

制備方法將處方量的阿德福韋酯、甘露醇、交聯聚維酮、羥丙纖維素、硬脂酸鎂按等量遞增法混合均勻，壓片。
實施例13口腔咀嚼片


制備方法將處方量的阿德福韋酯、甘露醇、蔗糖、硬脂酸鎂按等量遞增法混合均勻，壓片。
實施例14口腔咀嚼片

制備方法將處方量的阿德福韋酯、甘露醇、蔗糖、阿斯巴甜按等量遞增法混合均勻，壓片。
實施例15干混懸劑

制備方法將處方量的阿德福韋酯、預膠化淀粉、乳糖、檸檬酸、糖精鈉按等量遞增法混合均勻，分裝入袋。
以上w/w(％)表示重量百分配比。
權利要求
1.一種無定形阿德福韋酯的制備方法，其特征在于它包括以下步驟將結晶狀或油狀阿德福韋酯純品，按其重量配比，加入的有機溶劑，結晶狀或油狀阿德福韋酯純品與有機溶劑的重量配比為1∶1-20，在20-80℃溶解后，減壓蒸干，蒸發溫度為20-80℃，得泡沫狀固體，最后于20-40℃真空干燥后即得。
2.根據權利要求1所述的無定形阿德福韋酯的制備方法，其特征在于所使用的有機溶劑為二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、四氫呋喃、甲醇、乙醇、正丙醇、異丙醇、甲酸乙酯、乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸丁酯、丙酮、丁酮、環戊酮、環己酮中的一種。
3.權利要求1所述的無定形阿德福韋酯的藥物組合物，其特征在于以無定性阿德福韋酯為有效成分，加入一種或幾種賦形劑制成的藥物組合物，其中無定性阿德福韋酯重量百分配比為2％-50％，賦形劑的重量百分比為50-98％。
4.根據權利要求3所述的無定形阿德福韋酯的藥物組合物，其特征在于藥物制劑包括片劑、膠囊、分散片、口崩片、口腔咀嚼片、干混懸劑。
5.根據權利要求3所述的無定形阿德福韋酯的藥物組合物，其特征在于所述的賦形劑為稀釋劑、調味劑、潤滑劑、穩定劑、崩解劑。
6.根據權利要求5所述的無定形阿德福韋酯的藥物組合物，其特征在于稀釋劑選用乳糖、微晶纖維素、淀粉、預膠化淀粉、甘露醇、糊精中的一種或混合物。
7.根據權利要求5所述的無定形阿德福韋酯的藥物組合物，其特征在于調味劑選用檸檬酸、蔗糖、糖精鈉、阿司巴甜中的一種或混合物。
8.根據權利要求5所述的無定形阿德福韋酯的藥物組合物，其特征在于潤滑劑選用微粉硅膠、滑石粉、硬脂酸鎂中的一種或混合物。
9.根據權利要求5所述的無定形阿德福韋酯的藥物組合物，其特征在于穩定劑選用依地酸鈣鈉、依地酸二鈉中的一種或混合物。
10.根據權利要求5所述的無定形阿德福韋酯的藥物組合物，其特征在于崩解劑選用羥丙纖維素、淀粉、交聯聚維酮中的一種或混合物。
全文摘要
本發明涉及無定形9－[2[[雙(特戊酰氧基)甲氧基]氧膦基]甲氧乙基腺嘌呤，通用名為阿德福韋酯(AD)的制備方法及含無定形阿德福韋酯的藥物組合物。一種制備無定形阿德福韋酯的方法，其特征在于它包括以下步驟將結晶狀或油狀阿德福韋酯純品，按其重量配比，加入的有機溶劑，結晶狀或油狀阿德福韋酯純品與有機溶劑的重量配比為1∶1－20，在20－80℃溶解后，減壓蒸干，蒸發溫度為20－80℃，得泡沫狀固體，最后于20－40℃真空干燥后即得。無定形阿德福韋酯的藥物組合物是以無定性阿德福韋酯為有效成分，加入一種或幾種賦形劑制成的藥物組合物，其中無定性阿德福韋酯重量百分配比為2％－50％，賦形劑的重量百分比為50－98％。
文檔編號A61P1/16GK1847252SQ20061004021
公開日2006年10月18日 申請日期2006年5月11日 優先權日2006年5月11日
發明者周勤, 武衛, 徐成, 張榮久, 曹慶先 申請人:江蘇吳中蘇藥醫藥開發有限責任公司