專利名稱：大黃硫黃凝膠劑的制備方法
技術領域：
本發明涉及大黃硫黃凝膠劑的制備方法，屬于中藥制劑學領域。
背景技術：
痤瘡屬于皮膚附屬器炎癥疾病，皮損主要累及面部及軀干上部，覆蓋面很廣，目前這個病占皮膚科就診率的比例較高，而且有增長地趨勢，已經引起臨床皮膚科醫生和專家的重視。一般認為，痤瘡的發生與微生物因素、炎癥反應等因素有關。
目前臨床上主要使用大環內酯類、四環素類和林可霉素類抗生素來治療痤瘡，但是抗生素耐藥現象也越來越嚴重。有研究報道，痤瘡患者中耐藥菌的發生率呈逐年上升的趨勢，其中最常見的是紅霉素，其次是四環素；同時，痤瘡丙酸桿菌存在交叉耐藥，主要是大環內酯類和林可霉素類。金黃色葡萄球菌幾乎對每一類抗菌藥物都有一定的耐藥性。鑒于痤瘡主要致病菌對西藥耐藥現象日益嚴重的狀況，中醫嘗試中藥及其復方制劑來治療痤瘡。顛倒散出自《醫宗金鑒》，由大黃、硫磺兩味藥組成，方中大黃性寒味苦，清熱解毒，硫磺性溫味辛，殺蟲止癢，主要用于治療肺風粉刺，取其清熱化毒之效。多年來應用于臨床治療痤瘡，療效顯著，成為皮膚科常用外用藥之一，但是由于顛倒散用量大、使用不方便，難以適應現代生活的快節奏，所以其應用并沒有得到推廣。
大黃具有抗菌、抗炎等作用，游離蒽醌是從大黃中提取制備得到的抗菌消炎的有效部位；硫磺具有殺滅細菌、真菌和疥螨以及軟化表皮等作用，沉降硫和升華硫是硫磺通過不同制法而得到的兩種制品。本實驗室通過體外抑菌試驗證明，游離蒽醌對痤瘡丙酸桿菌有較好的抑菌作用，硫對痤瘡丙酸桿菌有一定的殺菌作用，而這兩個藥聯合使用時其抗菌作用表現為累加作用，這說明兩個藥聯合使用時符合臨床上聯合用藥原則，是一個緩解和治療痤瘡的有效中藥復方。
目前已有多種用于治療痤瘡的中藥復方外用制劑申請了專利，如治療痤瘡的組合物(申請號CN02130965.5)，一種用于防治痤瘡的甘草組合物(申請號CN200410003429.2)，治療痤瘡的軟膏及其制備方法(申請號CN02104048.6)，一種治療痤瘡的藥物及其制備方法(申請號CN02117205.6)，治療痤瘡的藥膏(申請號CN00110972.3)，囊腫結節型植物痤瘡日用霜(申請號CN00134667.9)，治療痤瘡的軟膏及其制備方法(申請號CN02104048.6)，一種治療痤瘡的外用藥(申請號CN01133504.1)，治療痤瘡的藥膏(申請號CN00110972.3)，治療痤瘡的組合物(申請號CN02130965.5)，另外，關于游離蒽醌的制備也有專利報道，如一種提取大黃總游離蒽醌的方法(申請號CN99114211.X)。目前，以游離蒽醌和硫為主藥，以卡波姆為凝膠基質，以丙二醇和尿素為混合透皮促進劑，而制備得到大黃硫黃凝膠劑，還未見報道。

發明內容
本發明為克服顛倒散傳統劑型使用不方便的缺點，結合上述藥物的藥理活性，以大黃提取物游離蒽醌和硫為主藥，以卡波姆為凝膠基質，以丙二醇和尿素為混合透皮促進劑，制備大黃硫黃凝膠劑，為臨床提供一種用于治療痤瘡的中藥復方外用制劑，該制劑具有使用方便、用藥量少、安全可靠和療效好的特點。
所述大黃硫黃凝膠劑的制備工藝，具體操作如下所述
(1)稱取大黃粗粉，加10-30倍生藥重量的乙醇提取，醇溶液的重量百分比濃度為40～80％，濾過，將濾液濃縮至無醇臭，得濃縮液，加1/30～1/5濃縮液體積的濃鹽酸，80℃水浴加熱1～3h，得水解液，加3-6倍水解液體積的水稀釋，然后用40％氫氧化鈉調PH到9，離心，棄去沉淀，取上清液，上預處理過的D392樹脂柱，用去離子水進行淋洗至無色，用NaOH濃度為0.1～0.4mol/L、乙醇濃度為40％-60％的洗脫劑洗脫至無色，將洗脫液濃縮至無醇臭，用濃鹽酸調PH到1～3，析出黃色沉淀，抽濾，將黃色沉淀物用水洗至中性，干燥后得大黃中間體。
(2)取卡波姆7.0～20.0g，加水溶脹，水浴加熱并攪拌均勻，用三乙醇胺或氫氧化鈉調pH至6～8，即為空白凝膠基質；稱取大黃中間體1.0～4.0g、硫20.0～100.0g，加甘油20.0～100.0g，研磨至細膩，加丙二醇100.0～200.0g，攪拌均勻，得藥物混懸液；取空白凝膠基質，將藥物混懸液加至空白凝膠基質，快速攪拌，加尿素50.0～150.0g，加水至1000g，攪拌均勻，即得大黃硫黃凝膠劑。
硫可以為升華硫或沉降硫。
本發明將顛倒散改造成凝膠劑，具有以下優點無油膩感，細膩滑爽，涂用潤滑舒適，且易清洗、吸收快，使用方便，性質穩定，特別適用于皮膚用藥。
具體實施例方式
下面結合實例對本發明作進一步的詳細描述
實例1大黃硫黃凝膠劑的制備方法
A處方
大黃 37.0g 沉降硫 30.0g 甘油20.0g
丙二醇100.0g尿素50.0g 卡波姆-940 7.0g
三乙醇胺 5.5g 水加到 1000g
B制備工藝
稱取大黃粗粉37.0g，加370mL40％的乙醇提取1次，提取1h，濾過，將濾液濃縮至無醇臭，得提取濃縮液，加1/30濃縮液體積的濃鹽酸，80℃水浴加熱1h，得水解液，加3倍水解液體積的水稀釋，然后用40％氫氧化鈉調PH到9，離心，棄去沉淀，取上清液，上預處理過的D392樹脂柱，用去離子水進行淋洗至無色，用NaOH濃度為0.1mol/L、乙醇濃度為30％的洗脫劑洗脫至無色，將洗脫液減壓濃縮至無醇臭，用濃鹽酸調PH到1，析出黃色沉淀，抽濾，將黃色沉淀物用水洗至中性，干燥后得大黃中間體。
取卡波姆-9407.0g，均勻撒于250ml水面上，溶脹10h，水浴加熱并攪拌均勻，用三乙醇胺5.5g調pH，即為空白凝膠基質；稱取大黃中間體1.0g、沉降硫30.0g，加甘油20.0g，研磨至細膩，加丙二醇100.0g，攪拌均勻，得藥物混懸液；取空白凝膠基質，將藥物混懸液加至空白凝膠基質，快速攪拌，加尿素50.0g，加水至1000g，攪拌均勻，即得大黃硫黃凝膠劑1000g。
實例2大黃硫黃凝膠劑的制備方法
A處方
大黃 81.5g沉降硫 50.0g 甘油50.0g
丙二醇200.0g 尿素100.0g 卡波姆-940 10.0g
三乙醇胺 7.7g 水加到 1000g
B制備工藝
稱取大黃粗粉82.5g，加2460mL50％的乙醇提取3次，每提取1h，濾過，將濾液濃縮至無醇臭，得提取濃縮液，加1/20濃縮液體積的濃鹽酸，80℃水浴加熱1h，得水解液，加4倍水解液體積的水稀釋，然后用40％氫氧化鈉調PH到9，離心，棄去沉淀，取上清液，上預處理過的D392樹脂柱，用去離子水進行淋洗至無色，用NaOH濃度為0.4mol/L、乙醇濃度為40％的洗脫劑洗脫至無色，將洗脫液減壓濃縮至無醇臭，用濃鹽酸調PH到1，析出黃色沉淀，抽濾，將黃色沉淀物用水洗至中性，干燥后得大黃中間體。
取卡波姆-940 10.0g，均勻撒于250ml水面上，溶脹24h，水浴加熱并攪拌均勻，用三乙醇胺7.7g調pH，即為空白凝膠基質；稱取大黃中間體2.2g、沉降硫50.0g，加甘油50.0g，研磨至細膩，加丙二醇200.0g，攪拌均勻，得藥物混懸液；取空白凝膠基質，將藥物混懸液加至空白凝膠基質，快速攪拌，加尿素100.0g，加水至1000g，攪拌均勻，即得大黃硫黃凝膠劑1000g。
實例3大黃硫黃凝膠劑的制備方法
A處方
大黃 148.1g沉降硫 100.0g 甘油100.0g
丙二醇200.0g尿素150.0g 卡波姆-940 20.0g
三乙醇胺 9.6g 水加到 1000g
B制備工藝
稱取大黃粗粉148.1g，加2960mL50％的乙醇提取2次，每次提取1h，濾過，將濾液濃縮至無醇臭，得提取濃縮液，加1/20濃縮液體積的濃鹽酸，80℃水浴加熱1h，得水解液，加5倍水解液體積的水稀釋，然后用40％氫氧化鈉調PH到9，離心，棄去沉淀，取上清液，上預處理過的D392樹脂柱，用去離子水進行淋洗至無色，用NaOH濃度為0.2mol/L、乙醇濃度為40％的洗脫劑洗脫至無色，將洗脫液減壓濃縮至無醇臭，用濃鹽酸調PH到2，析出黃色沉淀，抽濾，將黃色沉淀物用水洗至中性，干燥后得大黃中間體。
取卡波姆-940 20.0g，均勻撒于250ml水面上，溶脹24h，水浴加熱并攪拌均勻，用三乙醇胺9.6g調pH，即為空白凝膠基質；稱取大黃中間體.4.0g、沉降硫100.0g，加甘油100.0g，研磨至細膩，加丙二醇200.0g，攪拌均勻，得藥物混懸液；取空白凝膠基質，將藥物混懸液加至空白凝膠基質，快速攪拌，加尿素150.0g，加水至1000g，攪拌均勻，即得大黃硫黃凝膠劑1000g。
實例4大黃硫黃凝膠劑的制備方法
A處方
大黃 74.1g 升華硫 50.0g 甘油70.0g
丙二醇150.0g尿素120.0g卡波姆-934 12.0g
氫氧化鈉 0.5g 水加到 1000g
B制備工藝
稱取大黃粗粉74.1g，加2220mL50％的乙醇提取2次，每次提取2h，濾過，將濾液濃縮至無醇臭，得提取濃縮液，加1/10濃縮液體積的濃鹽酸，80℃水浴加熱1h，得水解液，加5倍水解液體積的水稀釋，然后用40％氫氧化鈉調PH到9，離心，棄去沉淀，取上清液，上預處理過的D392樹脂柱，用去離子水進行淋洗至無色，用NaOH濃度為0.3mol/L、乙醇濃度為50％的洗脫劑洗脫至無色，將洗脫液減壓濃縮至無醇臭，用濃鹽酸調PH到1，析出黃色沉淀，抽濾，將黃色沉淀物用水洗至中性，干燥后得大黃中間體。
取卡波姆-940 12.0g，均勻撒于250ml水面上，溶脹24h，水浴加熱并攪拌均勻，用氫氧化鈉2.0g調pH，即為空白凝膠基質；稱取大黃中間體2.0g、升華硫50.0g，加甘油70.0g，研磨至細膩，加丙二醇150.0g，攪拌均勻，得藥物混懸液；取空白凝膠基質，將藥物混懸液加至空白凝膠基質，快速攪拌，加尿素120.0g，加水至1000g，攪拌均勻，即得大黃硫黃凝膠劑1000g。
實例5大黃硫黃凝膠劑的制備方法
A處方
大黃 111.1g升華硫 100.0g 甘油100.0g
丙二醇200.0g尿素150.0g 卡波姆-941 10.0g
氫氧化鈉 2.0g 水加到 1000g
B制備工藝
稱取大黃粗粉111.1g，加2222mL50％的乙醇提取1次，提取3h，濾過，將濾液濃縮至無醇臭，得提取濃縮液，加1/5濃縮液體積的濃鹽酸，80℃水浴加熱3h，得水解液，加6倍水解液體積的水稀釋，然后用40％氫氧化鈉調PH到9，離心，棄去沉淀，取上清液，上預處理過的D392樹脂柱，用去離子水進行淋洗至無色，用NaOH濃度為0.4mol/L、乙醇濃度為60％的洗脫劑洗脫至無色，將洗脫液減壓濃縮至無醇臭，用濃鹽酸調PH到2，析出黃色沉淀，抽濾，將黃色沉淀物用水洗至中性，干燥后得大黃中間體。
取卡波姆-941 10.0g，均勻撒于250ml水面上，溶脹24h，水浴加熱并攪拌均勻，用氫氧化鈉2.0g調pH，即為空白凝膠基質；稱取大黃中間體3.0g、升華硫100.0g，加甘油100.0g，研磨至細膩，加丙二醇200.0g，攪拌均勻，得藥物混懸液；取空白凝膠基質，將藥物混懸液加至空白凝膠基質，快速攪拌，加尿素150.0g，加水至1000g，攪拌均勻，即得大黃硫黃凝膠劑1000g。
上述實施例的藥效學試驗
1抑菌試驗
(1)方法
采用二倍稀釋法進行藥敏試驗，考察了實例1～5制劑、顛倒散原方制劑對痤瘡丙酸桿菌(P.acnes)、金黃色葡萄球菌(S.aureus)的抑菌作用。在對痤瘡丙酸桿菌的藥敏試驗中，用PEG-400作為溶劑，以紅霉素作為陽性對照；在對金黃色葡萄球菌的藥敏試驗中，用DMF作為溶劑，以頭孢噻肟鈉作為陽性對照；陰性對照考察溶劑對藥敏試驗結果的影響。
(2)結果
藥敏試驗結果見表1，可以看到，空白對照管、陰性對照管中細菌生長良好，說明溶劑在試驗濃度范圍內不影響細菌生長，對藥敏試驗結果無干擾。實例1～5制劑對P.acnes的MIC分別為0.8、0.4、0.2、0.4、0.2mg/ml，對S.aureus的MIC分別16、8、4、8、8mg/ml，顛倒散原方制劑對P.acnes、S.aureus的MIC分別為0.4、16mg/ml，說明大黃硫黃凝膠劑和顛倒散原方制劑對痤瘡的主要致病菌均有較好的抑制作用。
表1藥敏試驗結果
注“+”表示細菌生長，“-”表示細菌不生長
2抗炎試驗
(1)方法
正常昆明種小鼠，體重18～22g，分為8組，每組10只，給藥組6組，分別涂實例1～5制劑、顛倒散原方制劑，陽性對照組用阿司匹林溶液灌胃給藥，空白對照組涂賦形劑(空白凝膠)，每天1次，持續3天，于末次給藥后6h，用溫水清洗殘留藥物，再將二甲苯0.05ml涂于小鼠右耳廓致炎，1h后拉頸處死，剪下雙耳，用直徑為6mm不銹鋼沖子沖下左、右兩耳耳片，稱重，根據公式計算腫脹度，作為衡量腫脹程度的指標，通過公式計算腫脹率、抑制率，用抑制率來評價腫脹抑制強度。
腫脹度＝右耳重-左耳重
(2)結果
藥敏試驗結果見表2，用SPSS進行顯著性統計檢驗，比較實例1～5制劑組、顛倒散原方制劑組、陽性對照組與空白對照組腫脹率之間的差異，實例1～5制劑組、顛倒散原方制劑組、陽性藥物組的腫脹率都要比空白對照組顯著性降低(P＜0.05)，實例1～5制劑組、顛倒散原方制劑組、陽性藥物組的抑制率分別為35.83、52.26、49.88、46.84、49.11、24.06、54.25％，說明實例1～5制劑對二甲苯致炎的鼠耳腫脹模型均有很好的抑制作用，且抑制作用均要比顛倒散原方制劑強。
表2藥敏試驗結果
權利要求
1.大黃硫黃凝膠劑的制備方法，其制備步驟如下
稱取大黃粗粉，加10-30倍生藥重量的乙醇提取，醇溶液的重量百分比濃度為40～80％，濾過，將濾液濃縮至無醇臭，得濃縮液，加1/30～1/5濃縮液體積的濃鹽酸，80℃水浴加熱1～3h，得水解液，加3-6倍水解液體積的水稀釋，然后用40％氫氧化鈉調PH到9，離心，棄去沉淀，取上清液，上預處理過的D392樹脂柱，用去離子水進行淋洗至無色，用NaOH濃度為0.1～0.4mol/L、乙醇濃度為40％-60％的洗脫劑洗脫至無色，將洗脫液濃縮至無醇臭，用濃鹽酸調PH到1～3，析出黃色沉淀，抽濾，將黃色沉淀物用水洗至中性，干燥后得大黃中間體；其特征在于制備大黃硫黃凝膠劑的方法
取卡波姆7.0～20.0g，加水溶脹，水浴加熱并攪拌均勻，用三乙醇胺或氫氧化鈉調pH至6～8，即為空白凝膠基質；稱取大黃中間體1.0～4.0g、硫20.0～100.0g，加甘油20.0～100.0g，研磨至細膩，加丙二醇100.0～200.0g，攪拌均勻，得藥物混懸液；取空白凝膠基質，將藥物混懸液加至空白凝膠基質，快速攪拌，加尿素50.0～150.0g，加水至1000g，攪拌均勻，即得大黃硫黃凝膠劑。
2.根據權利要求1所述的大黃硫黃凝膠劑的制備方法，其特征在于所述硫為升華硫或沉降硫。
全文摘要
本發明涉及大黃硫黃凝膠劑的制備方法，屬于中藥制劑學領域。為克服顛倒散傳統劑型使用不方便的缺點，結合上述藥物的藥理活性，以大黃提取物游離蒽醌和硫為主藥，以卡波姆為凝膠基質，以丙二醇和尿素為混合透皮促進劑，制備大黃硫黃凝膠劑，為臨床提供一種用于治療痤瘡的中藥復方外用制劑，該制劑具有使用方便、用藥量少、安全可靠和療效好的特點。
文檔編號A61P17/00GK1879710SQ20061004020
公開日2006年12月20日 申請日期2006年5月11日 優先權日2006年5月11日
發明者陳鈞, 陳紅斌 申請人:江蘇大學