專利名稱：一種高含量曲克蘆丁藥物的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于化學(xué)制藥領(lǐng)域，具體而言，本發(fā)明涉及一種高含量曲克蘆丁藥物的制備方法。
背景技術(shù)：
曲克蘆丁(Troxerutin)的化學(xué)名稱是3’，4’，7-三[O-(2-羥乙基)]蘆丁，簡(jiǎn)稱為3’，4’，7-三羥乙基蘆丁，是蘆丁經(jīng)過(guò)羥乙基化得到的水溶性產(chǎn)品，它比蘆丁具有更好的體內(nèi)吸收性和更好的療效，具有降低毛細(xì)血管通透性和脆性，提高毛細(xì)血管抵抗力，抑制血小板凝聚、防止血栓形成等療效，可用于治療腦血栓和腦栓塞所致的偏癱、失語(yǔ)、動(dòng)脈硬化、靜脈曲張、中心視網(wǎng)膜炎、心肌梗塞前綜合癥，以及血管通透性升高引起的水腫等疾病，尤其在預(yù)防動(dòng)脈硬化方面有良好的效果。
CN1056850C公開了一種合成和精制曲克蘆丁(三羥乙基蘆丁)的方法，該方法通過(guò)去掉蘆丁分子中的C3’和C4’位羥基上的結(jié)晶水，避免了結(jié)晶水在合成過(guò)程中的屏蔽作用，并且通過(guò)控制反應(yīng)中堿的用量和準(zhǔn)確控制反應(yīng)速度、反應(yīng)終點(diǎn)及沉淀雜質(zhì)的pH值，使產(chǎn)品中三羥乙基蘆丁的含量達(dá)到70％以上，并較完全除去產(chǎn)品中的雜質(zhì)。
CN1554353A公開了一種活性物質(zhì)3’，4’，7-三[O-(2-羥乙基)]蘆丁的含量大于90％的高含量曲克蘆丁藥物及其制備方法，該制備方法使用4-8倍量的有機(jī)溶劑(優(yōu)選甲醇)、蘆丁與高效均相催化劑(優(yōu)選吡啶)的摩爾比為1/10～1/3，在高壓反應(yīng)釜中通入環(huán)氧乙烷，在40-90℃條件下密閉反應(yīng)2-10小時(shí)，加入活性炭，熱過(guò)濾，濾液真空抽干得到粗產(chǎn)物。
但是，我們研究發(fā)現(xiàn)，蘆丁屬黃酮類化合物，在堿性較高的環(huán)境下容易發(fā)生水解。如劉進(jìn)月等的研究報(bào)道(“滲濾法提取蘆丁的實(shí)驗(yàn)研究”，《中國(guó)中醫(yī)藥科技》，1999年第6卷第5期，320-321)黃酮類蘆丁化合物在濃度稍高的堿液中易發(fā)生水解反應(yīng)及氧化反應(yīng)，生成的副產(chǎn)物如下
產(chǎn)生的甙元可進(jìn)一步氧化成酚類和芳香酸類 這兩類副產(chǎn)物可能進(jìn)一步與環(huán)氧乙烷反應(yīng)產(chǎn)生羥乙基化的雜質(zhì) 由于這些雜質(zhì)不具有曲克蘆丁的藥理作用，進(jìn)入人體會(huì)有安全隱患。
因此，在制備曲克蘆丁的羥乙基化反應(yīng)中，控制水和氫氧化鈉的加入量，調(diào)節(jié)好反應(yīng)的pH值，控制反應(yīng)終點(diǎn)，對(duì)制備得到的曲克蘆丁產(chǎn)品的純度和質(zhì)量有密切關(guān)系。本發(fā)明人經(jīng)過(guò)潛心研究發(fā)現(xiàn)，在制備曲克蘆丁的羥乙基化反應(yīng)中，通過(guò)控制相對(duì)于蘆丁原料量的水和氫氧化鈉的加入量，通過(guò)在反應(yīng)過(guò)程中加入樹脂來(lái)調(diào)節(jié)反應(yīng)的pH值，控制反應(yīng)終點(diǎn)，這樣可以制備得到高純度和高質(zhì)量的曲克蘆丁產(chǎn)品，由此完成了本發(fā)明。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于提供一種制備含量較高、雜質(zhì)較少的曲克蘆丁的方法。本發(fā)明的目的是這樣實(shí)現(xiàn)的本發(fā)明的制備方法包括蘆丁和環(huán)氧乙烷在氫氧化鈉為催化劑的條件下進(jìn)行羥乙基化反應(yīng)、熱過(guò)濾、濃縮以及干燥工序，具體步驟為將蘆丁在水中與氫氧化鈉成鹽，然后與環(huán)氧乙烷發(fā)生羥乙基化反應(yīng)。通過(guò)控制水、氫氧化鈉的用量以及在反應(yīng)過(guò)程中加入樹脂來(lái)控制反應(yīng)速度以及反應(yīng)液的pH值，通過(guò)控制反應(yīng)液的pH值來(lái)控制反應(yīng)終點(diǎn)，并在終點(diǎn)加入鹽酸溶液調(diào)節(jié)反應(yīng)液pH值終止反應(yīng)，熱過(guò)濾、濃縮、真空干燥。
具體而言，本發(fā)明涉及一種一步合成的曲克蘆丁含量大于78％的新方法。該合成方法以蘆丁、環(huán)氧乙烷為原料，氫氧化鈉為催化劑、水為溶劑，利用陽(yáng)離子交換樹脂在堿性環(huán)境中，吸附重金屬和過(guò)渡金屬離子的能力優(yōu)先于鈉離子的性質(zhì)，從而減低了水溶液中過(guò)渡金屬離子的濃度，并因此而減弱了過(guò)渡金屬離子對(duì)氧化副反應(yīng)的催化作用而達(dá)到減少氧化付產(chǎn)物的生成量；利用氫型陽(yáng)離子交換樹脂在堿性環(huán)境中可以適量中和水溶液的酸性的性質(zhì)，從而降低曲克蘆丁、蘆丁或其他羥乙基蘆丁的槲皮素母核的在較強(qiáng)的堿性環(huán)境中，更確切的是在pH≥9.0時(shí)的堿性環(huán)境水溶液中的氧化速度，更確切的說(shuō)是氧化成副產(chǎn)物的速度；通過(guò)控制反應(yīng)溶劑量以及加入樹脂來(lái)準(zhǔn)確的控制反應(yīng)速度以及反應(yīng)終點(diǎn)，使產(chǎn)品不經(jīng)過(guò)精制的粗品中3’，4’，7-三羥乙基蘆丁的含量達(dá)到78％以上；加氮?dú)獗Ｗo(hù)反應(yīng)時(shí)可以達(dá)到92％以上；以蘆丁計(jì)的重量收率達(dá)到120％以上。用醇類更確切優(yōu)選的是1-5個(gè)碳原子的醇類；更首選甲醇作精制溶劑時(shí)，一次精制可以使含量達(dá)到95％-99％，精制的摩爾收率為80％-90％。該方法具有操作簡(jiǎn)便，生產(chǎn)廢水排放量少，生成物中副產(chǎn)物含量低，有益于服用本產(chǎn)品的消費(fèi)者，更優(yōu)選有益于服用本產(chǎn)品的中老年消費(fèi)者的健康；本方法更具有適宜工業(yè)生產(chǎn)的特點(diǎn)。
更具體地說(shuō)，本發(fā)明提供了一種合成3’，4’，7-三羥乙基蘆丁的方法，該方法使用蘆丁和環(huán)氧乙烷與氫氧化鈉進(jìn)行羥乙基化反應(yīng)，其特征在于，在羥乙基化反應(yīng)中，蘆丁與水的重量比為1∶1～1∶3，優(yōu)選1∶1～1∶1.5；蘆丁與氫氧化鈉的重量比為100∶0.82～100∶0.85。
本發(fā)明的另一特征是當(dāng)反應(yīng)液的pH值為9.0～9.5時(shí)，加入樹脂。
本發(fā)明的另一特征是反應(yīng)液終點(diǎn)的pH值為9.5～10.3。
本發(fā)明的另一特征是當(dāng)反應(yīng)達(dá)到終點(diǎn)后，加入鹽酸水溶液來(lái)終止反應(yīng)，使反應(yīng)液最終pH值為4.0～5.0。
本發(fā)明的方法制備得到的曲克蘆丁粗品中的3’，4’，7-三羥乙基蘆丁的HPLC質(zhì)量含量大于78％，優(yōu)選大于80％，更優(yōu)選大于85％。
本發(fā)明的優(yōu)點(diǎn)在于1.本發(fā)明減少了反應(yīng)溶劑的用量，提高了反應(yīng)濃度，縮短了反應(yīng)時(shí)間，降低了雜質(zhì)的生成，減少了環(huán)氧乙烷的用量，從而提高了產(chǎn)品含量以及降低了成本。
2.本發(fā)明在羥乙基化階段加入了樹脂，其優(yōu)點(diǎn)在于①由于樹脂具有較大的緩沖容量，所以反應(yīng)液的pH值升速較慢，不但使3’，4’，7位的三個(gè)羥乙基得到了充分的反應(yīng)，而且還控制了四羥乙基蘆丁的生成，提高了產(chǎn)品的收率和含量。
②由于樹脂具有較強(qiáng)的吸附性，使反應(yīng)液中的重金屬離子被樹脂吸附，降低了成品中的重金屬含量，更確切的是將成品中的重金屬含量有80ppm以上降低到10ppm以下，使成品更符合中國(guó)藥典規(guī)定，更有利于健康。重金屬一般指比重大于5的金屬，如金、銀、銅、鐵、鉛等。因這類離子對(duì)人體有毒，過(guò)量進(jìn)入人體會(huì)引起重金屬中毒，危害腎臟等器官，故藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)對(duì)其有限量要求。如曲可蘆丁要求口服級(jí)原料應(yīng)≤20ppm，注射用原料應(yīng)≤10ppm。通常按中國(guó)藥典規(guī)定的方法檢測(cè)。重金屬在植物提取物中以離子態(tài)存在。曲克蘆丁中的重金屬主要來(lái)源于植物提取物蘆丁，加入樹脂于水溶液中驅(qū)除微量重金屬離子，是由于樹脂具有較強(qiáng)的吸附性，使反應(yīng)液中的重金屬離子被樹脂吸附，降低曲克蘆丁成品中的重金屬含量。
③用蘆丁為原料合成曲克蘆丁的反應(yīng)中，醚化反應(yīng)產(chǎn)物是目的產(chǎn)物，而氧化反應(yīng)產(chǎn)物是產(chǎn)生副產(chǎn)物的副反應(yīng)。水溶液中過(guò)渡金屬離子對(duì)氧化反應(yīng)有催化作用是化學(xué)常識(shí)。降低了水溶液中過(guò)渡金屬離子必然降低氧化反應(yīng)的速度。從而減少氧化副產(chǎn)物的生成，達(dá)到提高產(chǎn)物中曲克蘆丁含量的目的。
3.文獻(xiàn)報(bào)道的水溶液中合成曲克蘆丁的溶劑水的用量為蘆丁總量的5倍。反應(yīng)結(jié)束后需要將水分蒸發(fā)后得到干燥的生成物。將水分蒸發(fā)的過(guò)程需要消耗能源和產(chǎn)生生產(chǎn)廢水。本發(fā)明利用雙分子親核反應(yīng)機(jī)理，采用分次加料方法，將反應(yīng)用的溶劑水降低到為蘆丁總量的1.5倍以下，優(yōu)選1倍。由于降低了水量，從而減少了氧在反應(yīng)液中的總量，而達(dá)到降低氧化副產(chǎn)物的生成量的目的。
具體實(shí)施例方式下面通過(guò)實(shí)施例進(jìn)一步說(shuō)明本發(fā)明。應(yīng)該理解的是，本發(fā)明實(shí)施例的制備方法僅僅是用于說(shuō)明本發(fā)明，而不是對(duì)本發(fā)明的限制，在本發(fā)明的構(gòu)思前提下對(duì)本發(fā)明制備方法的簡(jiǎn)單改進(jìn)都屬于本發(fā)明要求保護(hù)的范圍。
實(shí)施例1制備曲克蘆丁的方法于75℃下，將100g蘆丁、100g水、0.82g氫氧化鈉加入到反應(yīng)釜中，通入氮?dú)怛?qū)除氧氣；然后通入環(huán)氧乙烷，監(jiān)控溶液pH值，當(dāng)反應(yīng)液pH值為9.1時(shí)，降低反應(yīng)溫度至60℃，加入樹脂10g，繼續(xù)反應(yīng)至反應(yīng)液pH值為10.0時(shí)，停止加入環(huán)氧乙烷。加入1∶1鹽酸水溶液調(diào)節(jié)溶液pH值約4.5，熱過(guò)濾，濃縮，真空干燥，得120.5g曲克蘆丁，其中HPLC檢測(cè)3’，4’，7-三羥乙基蘆丁含量為92.8％。
實(shí)施例2制備曲克蘆丁的方法于75℃下，將100g蘆丁、150g水、0.83g氫氧化鈉加入到反應(yīng)釜中，然后通入環(huán)氧乙烷，監(jiān)控溶液pH值，當(dāng)反應(yīng)液pH值為9.2時(shí)，降低反應(yīng)溫度至60℃，加入樹脂10g，繼續(xù)反應(yīng)至反應(yīng)液pH值為10.1時(shí)，停止加入環(huán)氧乙烷。加入1∶1鹽酸水溶液調(diào)節(jié)溶液pH值約4.5，熱過(guò)濾，濃縮，真空干燥，得121.2g曲克蘆丁，其中HPLC檢測(cè)3’，4’，7-三羥乙基蘆丁含量為85.2％。
實(shí)施例3制備曲克蘆丁的方法于75℃下，將100g蘆丁、200g水、0.85g氫氧化鈉加入到反應(yīng)釜中，然后通入環(huán)氧乙烷，監(jiān)控溶液pH值，當(dāng)反應(yīng)液pH值為9.3時(shí)，降低反應(yīng)溫度至60℃，加入樹脂10g，繼續(xù)反應(yīng)至反應(yīng)液pH值為10.2時(shí)，停止加入環(huán)氧乙烷。加入1∶1鹽酸水溶液調(diào)節(jié)溶液pH值約4.5，熱過(guò)濾，濃縮，真空干燥，得120.4g曲克蘆丁，其中HPLC檢測(cè)3’，4’，7-三羥乙基蘆丁含量為81.6％。
權(quán)利要求
1.一種合成3’，4’，7-三羥乙基蘆丁的方法，該方法使用蘆丁和環(huán)氧乙烷在氫氧化鈉為催化劑的條件下進(jìn)行羥乙基化反應(yīng)，其特征在于，在羥乙基化反應(yīng)中，蘆丁與水的重量比為1∶1～1∶3，蘆丁與氫氧化鈉的重量比為100∶0.82～100∶0.85。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中蘆丁與水的重量比為1∶1～1∶1.5。
3.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中當(dāng)反應(yīng)液的pH值為9.0～9.5時(shí)，加入樹脂。
4.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其特征是反應(yīng)液終點(diǎn)的pH值為9.5～10.3。
5.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其特征是當(dāng)反應(yīng)達(dá)到終點(diǎn)后，加入鹽酸水溶液來(lái)終止反應(yīng)，使反應(yīng)液最終pH值為4.0～5.0。
6.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中制備得到的曲克蘆丁粗品中的3’，4’，7-三羥乙基蘆丁HPLC含量大于78％。
7.根據(jù)權(quán)利要求6的方法，其中制備得到的曲克蘆丁粗品中的3’，4’，7-三羥乙基蘆丁的HPLC含量大于80％。
8.根據(jù)權(quán)利要求7的方法，其中制備得到的曲克蘆丁粗品中的3’，4’，7-三羥乙基蘆丁的HPLC重量含量大于85％。
全文摘要
本發(fā)明提供了一種合成3’，4’，7－三羥乙基蘆丁的方法，該方法使用蘆丁和環(huán)氧乙烷在氫氧化鈉為催化劑的條件下進(jìn)行羥乙基化反應(yīng)，其特征在于，在羥乙基化反應(yīng)中，蘆丁與水的重量比為1∶1～1∶3，優(yōu)選1∶1～1∶1.5；蘆丁與氫氧化鈉的重量比為100∶0.82～100∶0.85；本發(fā)明的另一特征是當(dāng)反應(yīng)液的pH值為9.0～9.5時(shí)，加入樹脂；通過(guò)使用樹脂調(diào)節(jié)反應(yīng)液終點(diǎn)的pH值為9.5～10.3。本發(fā)明的方法可以制備得到高純度和高質(zhì)量的曲克蘆丁產(chǎn)品，本發(fā)明的方法制備得到的曲克蘆丁粗品中的3’，4’，7－三羥乙基蘆丁含量，用HPLC法檢驗(yàn)大于78％，優(yōu)選大于80％，更優(yōu)選大于85％。
文檔編號(hào)A61K31/7042GK1814613SQ200610065718
公開日2006年8月9日 申請(qǐng)日期2006年3月14日 優(yōu)先權(quán)日2006年3月14日
發(fā)明者王偉, 王輝, 劉金平, 周新建, 馬國(guó)旺, 王俊臣, 杜舒文, 吳總社 申請(qǐng)人:河南天方藥業(yè)股份有限公司