專利名稱：扎來普隆多晶型物及其制備方法
技術領域：
本發(fā)明涉及扎來普隆(zaleplon)(N-[3-(3-氰基吡唑并[1，5a]嘧啶-7-基)苯基]-N-乙基乙酰胺)的新穎結(jié)晶多晶型物，其制備方法，和它們作為抗焦慮藥、抗癲癇藥、鎮(zhèn)靜-催眠劑和骨骼肌肉松馳劑的用途。
背景技術：
扎來普隆是用于識別化合物N-[3-(3-氰基吡唑并[1，5a]嘧啶-7-基)苯基]-N-乙基乙酰胺的總稱 扎來普隆的合成描述于U.S.專利Nos.4,626,538和5,714,607，這兩篇文獻在此引入作為參考。扎來普隆用作抗焦慮藥、抗癲癇藥、和鎮(zhèn)靜-催眠劑以及骨骼肌肉松馳劑。
發(fā)明概述本發(fā)明人已經(jīng)發(fā)現(xiàn)扎來普隆的三種新穎結(jié)晶多晶型物，以下稱為形式I，II，和III。形式I是無水晶體形式，而形式II和III是可以為無水或水合物的晶體形式。象化合物的其它形式，扎來普隆的這三種形式可用于焦慮和癲癇的治療和用于誘導鎮(zhèn)靜-催眠效果和松馳骨骼肌肉。
形式I由差示掃描量熱法(DSC)測量的熔點為約186-約189℃并顯示特征峰(2θ±0.2°2θ，以度表示)在10.4，14.5，16.7，17.2，18.0，19.0，20.1，20.6，21.2，21.9，22.6，25.8，26.6，27.9和29.4的特征X射線粉末衍射(XRPD)圖樣，如

圖1所示。特別地，在10.4，14.5和20.1的峰(2θ±0.2°2θ，以度表示)對于形式I是獨特的。
形式II顯示特征峰(2θ±-0.2°2θ，以度表示)在7.9-8.1，10.6-11.0，12.5，14.8-15.0，16.8，17.5-17.6，21.2-21.4，24.1-24.5，25.1-25.2，25.5-25.7，27.0-27.1，27.4-27.7和28.2-28.3的特征XRPD圖樣，如圖6和7所示。特別地，在12.5和21.2-21.4的峰(2θ±0.2°2θ，以度表示)對于形式II是獨特的。
形式III顯示特征峰(2θ±0.2°2θ，以度表示)在8.0，11.2，16.2，17.1，17.6，24.3和25.1的特征XRPD圖樣，如圖11所示。特別地，在16.2的峰(2θ±0.2°2θ，以度表示)對于形式III是獨特的。
另一個實施方案是藥物組合物，其包括一種或多種扎來普隆形式I，II，和III以及任選地藥用載體或稀釋劑。典型地，藥物組合物包括在動物如哺乳動物(如人類)中治療焦慮或癲癇或誘導鎮(zhèn)靜-催眠效果或松馳骨骼肌肉有效量的一種或多種扎來普隆形式I，II，和III以及任選地藥用載體或稀釋劑。根據(jù)一個優(yōu)選的實施方案，基于藥物組合物中扎來普隆的100％總重量，藥物組合物包括至少約20wt％、30wt％、40wt％、50wt％、60wt％、70wt％、80wt％、90wt％、95wt％、96wt％、97wt％、98wt％、99wt％、99.1wt％、99.2wt％、99.3wt％、99.4wt％、99.5wt％、99.6wt％、99.7wt％、99.8wt％、99.9wt％的扎來普隆形式I。根據(jù)另一個優(yōu)選的實施方案，基于藥物組合物中扎來普隆的100％總重量，藥物組合物包括至少約20wt％、30wt％、40wt％、50wt％、60wt％、70wt％、80wt％、90wt％、95wt％、96wt％、97wt％、98wt％、99wt％、99.1wt％、99.2wt％、99.3wt％、99.4wt％、99.5wt％、99.6wt％、99.7wt％、99.8wt％、99.9wt％的扎來普隆形式II。根據(jù)另一個優(yōu)選的實施方案，基于藥物組合物中扎來普隆的100％總重量，藥物組合物包括至少約20wt％、30wt％、40wt％、50wt％、60wt％、70wt％、80wt％、90wt％、95wt％、96wt％、97wt％、98wt％、99wt％、99.1wt％、99.2wt％、99.3wt％、99.4wt％、99.5wt％、99.6wt％、99.7wt％、99.8wt％、99.9wt％的扎來普隆形式III。
另一個實施方案是通過給予抗焦慮或抗癲癇有效量的扎來普隆形式I，II，或III或其混合物，治療需要該治療的動物的焦慮或癲癇的方法。優(yōu)選，口服給予扎來普隆。
另一個實施方案是通過給予鎮(zhèn)靜，催眠，或鎮(zhèn)靜和催眠有效量的扎來普隆形式I，II，或III或其混合物，在需要該誘導的動物中誘導鎮(zhèn)靜-催眠效果的方法。
另一個實施方案是通過給予骨骼肌肉松馳有效量的扎來普隆形式I，II，或III或其混合物，在需要該松馳的動物中誘導肌肉松馳的方法。
另一個實施方案是通過從40℃或更高的溫度，冷卻在非含水溶劑，如丙酮和乙腈中的扎來普隆而制備扎來普隆形式I的方法。
制備扎來普隆形式I的另一種方法是通過提供在有機溶劑中的扎來普隆和在環(huán)境溫度下蒸發(fā)溶劑。
制備扎來普隆形式I的另一種方法是通過加熱一種或多種的扎來普隆形式II，或III。
另一個實施方案是通過采用水的扎來普隆的破碎沉淀而制備扎來普隆形式II的方法。可以通過在非含水溶劑，如有機溶劑中溶解扎來普隆，以形成溶液并向溶液中加入水而進行破碎沉淀。
另一個實施方案是通過提供包含溶解在含水溶劑中的扎來普隆的溶液和蒸發(fā)溶劑而扎來普隆形式III的方法。。
在制備扎來普隆結(jié)晶多晶型物的每一種上述方法中，可以通過本領域已知的任何方法回收形成的晶體。
附圖簡述圖1是扎來普隆形式I的特征X射線粉末衍射(XRPD)圖樣。
圖2是扎來普隆形式I的13C固態(tài)核磁共振光譜(SSNMR)。
圖3是扎來普隆形式I在25℃下的水分吸附/解吸等溫線。
圖4是扎來普隆形式I單晶結(jié)構(gòu)的ORTEP表達。圖5是扎來普隆形式I的計算XRPD圖樣。
圖6是扎來普隆形式II在低水分(大約20％相對濕度)環(huán)境中的特征XRPD圖樣。
圖7是扎來普隆形式II在高水分(大約95％相對濕度)環(huán)境中的特征XRPD圖樣。
圖8是扎來普隆形式II在25℃下的水分吸附/解吸等溫線。
圖9是扎來普隆形式II的SSNMR光譜。
圖10是扎來普隆形式III在25℃下的水分吸附/解吸等溫線。
圖11是扎來普隆形式III的特征XRPD圖樣。
圖12是扎來普隆形式III的SSNMR光譜。
發(fā)明詳述已經(jīng)發(fā)現(xiàn)扎來普隆的三種新穎結(jié)晶多晶型物(以下稱為形式I，II，和III)。
扎來普隆形式I形式I是扎來普隆的無水結(jié)晶形式。形式I在水不存在下最穩(wěn)定并且典型地比形式II和III更穩(wěn)定。形式I在寬范圍的濕度和溫度條件下穩(wěn)定。在此使用的術語“無水結(jié)晶形式”表示扎來普隆的晶形，其中晶體中的每個扎來普隆分子不與水締合。形式I可以容易地制備成劑量單位形式。
形式I具有分別如圖1和2所示的獨特的XRPD圖樣和SSNMR光譜。在下表1中提供形式I的XRPD圖樣的峰位置和相對強度。在10.4，14.5和20.1的峰(2θ±0.2°2θ，以度表示)對于形式I是獨特的。在表9中提供形式I的SSNMR光譜中譜線的化學位移和δ數(shù)值。在此使用的術語“形式I”表示具有此以及實質(zhì)上相關的XRPD圖樣的扎來普隆結(jié)晶多晶型物。圖3顯示形式I的水分吸附/解吸曲線。如圖3所示，扎來普隆形式I是非吸濕的。
表1扎來普隆形式I的衍射線的特征XRPD峰(2θ±0.2°2θ，以度表示)和相對強度(＞10)
已經(jīng)在295K下確定形式I的晶體結(jié)構(gòu)。晶胞參數(shù)見表2并且原子位置和溫度因子見表3，4，和5。由ORTEP描繪的扎來普隆形式I的結(jié)構(gòu)見圖4。從表2-5中數(shù)據(jù)計算的XRPD圖樣見圖5。在圖1(試驗)和5(計算的)之間的強度差值是由于優(yōu)選的取向。形式I，II和III都已經(jīng)觀察到顯示展示優(yōu)選取向效果的圖樣。
表2扎來普隆形式I的空間群和晶胞參數(shù)
表3扎來普隆形式I的原子座標和各向同性熱參數(shù)(_2)
表4扎來普隆形式I的H原子座標和各向同性熱參數(shù)(_2)
表5扎來普隆形式I的各向同性熱參數(shù)(_2)
制備扎來普隆形式I的一種方法是通過冷卻在非含水溶劑中的扎來普隆。優(yōu)選，緩慢冷卻扎來普隆。例如，可以通過在非含水溶劑中溶解扎來普隆，加熱它到至少約40℃，并冷卻它(如到環(huán)境溫度)而形成扎來普隆形式I。合適的非含水溶劑包括、但不限于有機溶劑，如丙酮、乙腈、四氫呋喃(THF)、甲醇和異丙醇。將溶液優(yōu)選加熱到約50至約70℃，和更優(yōu)選加熱到約60℃。根據(jù)一個實施方案，冷卻進行約4至約10小時和更優(yōu)選約6小時。
可以通過如本領域已知的蒸發(fā)結(jié)晶方法，如緩慢和快速蒸發(fā)結(jié)晶方法制備扎來普隆形式I。快速蒸發(fā)的一種優(yōu)選方法包括(i)在非含水溶劑中溶解扎來普隆，和(ii)如通過真空從溶液快速地除去溶劑。合適的非含水溶劑包括、但不限于有機溶劑，如丙酮、二甲基甲酰胺、乙酸乙酯、異丙醇和四氫呋喃。
緩慢蒸發(fā)的一種優(yōu)選方法包括(i)在非含水溶劑中在室溫下溶解扎來普隆和(ii)在室溫下孵育混合物以允許蒸發(fā)緩慢發(fā)生。典型地，蒸發(fā)進行約12至約24小時或更長的時間。合適的非含水溶劑包括、但不限于有機溶劑，如丙酮、乙腈、二甲基甲酰胺、乙酸乙酯和四氫呋喃。
也可以通過加熱一種或多種扎來普隆形式II和III以除去其中的水和再結(jié)晶它而制備形式I。例如，可以通過在至少60℃的溫度下和優(yōu)選在至少約75或80℃的溫度下加熱扎來普隆形式II或III而形成形式I。
可以通過本領域已知的任何方法，如過濾、離心或采用Buchner型過濾器、Rosenmund過濾器或板和框壓機(frame press)回收形成的晶體。典型地，晶體以固體形式回收。
扎來普隆形式II形式II是扎來普隆的可變水水合物結(jié)晶形式，即與每個扎來普隆分子締合的水分子數(shù)目可變化。術語“水合物”表示扎來普隆的晶形，其中晶體中的至少一個扎來普隆分子與水締合。與每個扎來普隆分子締合的水分子數(shù)目可以為0-約1，即形式II可以是無水的或水合物。術語“可變水水合物”包括多晶型物的無水和水合物形式兩者。例如，形式II可以是扎來普隆的一水合物或半水合物。在此使用的術語“一水合物”表示其中一個水分子與每個扎來普隆分子締合的水合物。在此使用的術語“半水合物”表示其中一個水分子與兩個扎來普隆分子締合的水合物。本發(fā)明人已經(jīng)發(fā)現(xiàn)當形式II在約40℃和約75％相對濕度下可以穩(wěn)定4周，而在約60℃和約75％相對濕度下貯存相同的時間時形式II轉(zhuǎn)化成形式I。當被加熱到約80℃時形式II也轉(zhuǎn)化成形式I。扎來普隆形式II特別適于即釋或快速釋放制劑。
形式II的晶體結(jié)構(gòu)已經(jīng)在150K下確定和見下表6。在150K下，扎來普隆形式II是半水合物。扎來普隆形式II的XRPD圖樣隨它的水含量輕微變化。在不同相對濕度下扎來普隆形式II的兩個XRPD圖樣見圖6(低水分，大約20％相對濕度)和圖7(高水分，大約95％相對濕度)。圖6和7中XRPD圖樣的特征峰位置和相對強度見表7。在大約20％相對濕度下，在12.5和21.4的峰(2θ±0.2°2θ，以度表示)對于形式II是獨特的，并且在大約95％相對濕度下，在12.5和21.2的峰(2θ±0.2°2θ，以度表示)對于形式II是獨特的。一般情況下，在12.5和21.2-21.4的峰(2θ±0.2°2θ，以度表示)對于形式II是獨特的。在此使用的術語“形式II”表示具有這些以及實質(zhì)上相關XRPD圖樣的扎來普隆結(jié)晶多晶型物。
圖8顯示扎來普隆形式II的水分吸附/解吸曲線。從圖8清楚的是扎來普隆形式II的水分含量依賴于它的環(huán)境相對濕度而變化。形式II比形式III更溶于水和因此當需要更快的釋放速率時，更適于劑量單位形式。形式II也顯示如圖9所示的獨特的SSNMR光譜。在表9中提供圖9所示的形式II的SSNMR光譜譜線的化學位移和δ數(shù)值。
表6扎來普隆形式II的空間群和晶胞參數(shù)
表7扎來普隆形式II的衍射線的特征XRPD峰(2θ±0.2°2θ，以度表示)和相對強度(＞10)
可以通過扎來普隆的破碎沉淀制備扎來普隆形式II。根據(jù)一個優(yōu)選的實施方案，破碎沉淀包括在非含水溶劑，如有機溶劑中，在室溫下溶解扎來普隆。合適的有機溶劑包括、但不限于丙酮和四氫呋喃。將獲得的溶液緩慢加入到水中以形成沉淀物。可以通過本領域已知的方法，包括但不限于以上討論的那些方法回收晶體。
典型地，在包含有機溶劑和任選地包含水的溶劑體系中形式II轉(zhuǎn)化成形式III。形式II也可以在水中轉(zhuǎn)化成形式III。
扎來普隆形式III形式III也是扎來普隆的可變水水合物結(jié)晶形式。形式III在含水和非含水環(huán)境中一般比形式II更穩(wěn)定。與每個扎來普隆分子締合的水分子數(shù)目可以為0-約0.5，即形式III可以是無水的或水合物。例如，形式III可以是扎來普隆的半水合物。形式III一般是無水的，直到約30％的相對濕度。同樣，形式III的水合物可以轉(zhuǎn)化成形式II，如通過在約40℃和約75％相對濕度下貯存它們，導致形式II和III的混合物。當將形式III在約60℃和約75％相對濕度下貯存或加熱到約80℃時，它轉(zhuǎn)化成形式I。
形式III具有分別如圖11和12所示的顯著XRPD圖樣和SSNMR光譜。在表8中提供圖11中XRPD圖樣的特征峰位置和相對強度。在表9中提供形式III的SSNMR光譜中譜線的化學位移和δ數(shù)值。
表8扎來普隆形式III的衍射線的特征XRPD峰(2θ±0.2°2θ，以度表示)和相對強度(＞10)
表9扎來普隆的13C固態(tài)NMR(SSNMR)化學位移
a-相對于金剛烷外部標準以百萬分之一份(±0.2ppm)計的化學位移。
b-δ是在參考峰(REF)和選擇峰之間以百萬分之一份(ppm)計的差值。
可以通過形成含有溶解在含水溶劑中的扎來普隆的溶液并從溶液蒸發(fā)溶劑來制備扎來普隆形式III。合適的溶劑包括、但不限于水與丙酮、乙腈、或四氫呋喃(THF)的混合物。優(yōu)選的溶劑包括、但不限于體積比為約1∶1至約1∶2的水與丙酮、乙腈、或THF的混合物。可以通過本領域已知的任何方法，包括但不限于以上討論的那些方法回收獲得的晶體。
也可以通過在含有有機溶劑(如以上討論的那些)、水或其混合物的溶劑體系中溶解形式II來制備形式III。
扎來普隆的上述結(jié)晶多晶型物可用作抗焦慮藥、抗癲癇藥和鎮(zhèn)靜-催眠劑以及骨骼肌肉松馳劑。可以由本領域已知的方法確定對于動物的合適劑量。一般情況下，給予對于所需目的的治療有效量。對于成人在此公開的扎來普隆結(jié)晶多晶型物的單個劑量可以為約5至約20mg和優(yōu)選約10至約20mg。
可以將這些結(jié)晶多晶型物配制成藥物組合物。優(yōu)選，藥物組合物包括在動物如如人類中治療焦慮或癲癇或誘導鎮(zhèn)靜-催眠效果或松馳骨骼肌肉有效量的一種或多種扎來普隆形式I，II，和III。術語“鎮(zhèn)靜-催眠效果”表示鎮(zhèn)靜效果，催眠效果和鎮(zhèn)靜和催眠效果。根據(jù)一個優(yōu)選的實施方案，基于藥物組合物中扎來普隆的100％總重量，藥物組合物包括至少約20wt％、30wt％、40wt％、50wt％、60wt％、70wt％、80wt％、90wt％、95wt％、96wt％、97wt％、98wt％、99wt％、99.1wt％、99.2wt％、99.3wt％、99.4wt％、99.5wt％、99.6wt％、99.7wt％、99.8wt％、99.9wt％的扎來普隆形式I。根據(jù)另一個優(yōu)選的實施方案，基于藥物組合物中扎來普隆的100％總重量，藥物組合物包括至少約20wt％、30wt％、40wt％、50wt％、60wt％、70wt％、80wt％、90wt％、95wt％、96wt％、97wt％、98wt％、99wt％、99.1wt％、99.2wt％、99.3wt％、99.4wt％、99.5wt％、99.6wt％、99.7wt％、99.8wt％、99.9wt％的扎來普隆形式II。根據(jù)仍然另一個優(yōu)選的實施方案，基于藥物組合物中扎來普隆的100％總重量，藥物組合物包括至少約20wt％、30wt％、40wt％、50wt％、60wt％、70wt％、80wt％、90wt％、95wt％、96wt％、97wt％、98wt％、99wt％、99.1wt％、99.2wt％、99.3wt％、99.4wt％、99.5wt％、99.6wt％、99.7wt％、99.8wt％、99.9wt％的扎來普隆形式III。
根據(jù)另一個優(yōu)選的實施方案，基于藥物組合物中結(jié)晶扎來普隆的100％總重量，藥物組合物包括至少約20wt％、30wt％、40wt％、50wt％、60wt％、70wt％、80wt％、90wt％、95wt％、96wt％、97wt％、98wt％、99wt％、99.1wt％、99.2wt％、99.3wt％、99.4wt％、99.5wt％、99.6wt％、99.7wt％、99.8wt％、99.9wt％的扎來普隆形式I。根據(jù)另一個優(yōu)選的實施方案，基于藥物組合物中扎來普隆的100％總重量，藥物組合物包括至少約20wt％、30wt％、40wt％、50wt％、60wt％、70wt％、80wt％、90wt％、95wt％、96wt％、97wt％、98wt％、99wt％、99.1wt％、99.2wt％、99.3wt％、99.4wt％、99.5wt％、99.6wt％、99.7wt％、99.8wt％、99.9wt％的結(jié)晶扎來普隆形式II。根據(jù)另一個優(yōu)選的實施方案，基于藥物組合物中結(jié)晶扎來普隆的100％總重量，藥物組合物包括至少約20wt％、30wt％、40wt％、50wt％、60wt％、70wt％、80wt％、90wt％、95wt％、96wt％、97wt％、98wt％、99wt％、99.1wt％、99.2wt％、99.3wt％、99.4wt％、99.5wt％、99.6wt％、99.7wt％、99.8wt％、99.9wt％的扎來普隆形式III。
藥物組合物也可以基本沒有或完全沒一種或兩種扎來普隆形式I，II和III，只要它包含至少一種形式I，II和III。術語“基本沒有”包括那些藥物組合物，該組合物包含小于0.01wt％、0.1wt％、0.2wt％、0.3wt％、0.4wt％、0.5wt％、1wt％或2wt％的一種或多種形式I，II和III，基于藥物組合物的總重量(或者基于藥物組合物中扎來普隆的總重量)。
藥物組合物廣泛地包含約1至約40mg，優(yōu)選約5至約20mg，和更優(yōu)選約5至約10mg的一種或多種扎來普隆形式I，II和III。
一般情況下，藥物組合物也包括一種或多種藥用載體或稀釋劑和賦形劑。術語“賦形劑”包括、但不限于那些材料，該材料可用于藥物配制是可接受的，并加入到制劑中以促進制劑的穩(wěn)定性和壽命，如粘合劑、增量劑、澄清劑、緩沖劑、潤濕劑以及潤滑劑，其包括但不限于淀粉、預凝膠化淀粉、乳糖、甘露糖醇、甲基纖維素、微晶纖維素、滑石、高度分散的硅酸、二氧化硅、高分子量脂肪酸(如硬脂酸)、明膠瓊脂、磷酸鈣、硬脂酸鎂、動物和植物脂肪和固體高分子量聚合物(如聚乙二醇)、甜味劑或芳香劑。合適的藥用載體、稀釋劑和賦形劑也包括在Remington’s，The Science and Practice ofPharmacy，(Gennaro，A.R.，ed.，第19版，1995，Mack Pub.Co.)中描述的那些，該文獻在此引入作為參考。慣用語“藥用的”表示當給予動物如哺乳動物(如人類)時，是可生理耐受的和并不典型地產(chǎn)生變應性或相似的不適當反應如反胃、頭暈等的添加劑或組合物。
藥物組合物可以是劑量形式，如液體(如包含扎來普隆形式II和/或III的水溶液或包括扎來普隆形式I的非水溶液)、膠囊、丸劑、或片劑。可以通過口服、靜脈內(nèi)、胃腸外、肌內(nèi)、或皮下將藥物組合物和扎來普隆的結(jié)晶多晶型物給予動物，動物包括但不限于哺乳動物(如人類)。優(yōu)選通過口服給予組合物。
表征方法1.X射線粉末衍射使用Cu Kα射線，在購自Shimadzu ScientificInstruments，Inc.of Columbia，MD的Shimadzu XRD-6000X-射線粉末衍射儀上進行X射線粉末衍射分析。儀器裝配有細焦點X射線管。將管能量設定為40kV和40mA。將發(fā)散和散射狹縫設定為1°和將接收狹縫設定為0.15mm。由NaI閃爍檢測器檢測衍射的射線。在3°/min(0.4秒/0.02°步進)下使用2.5-40°2θ的θ-2θ連續(xù)掃描。每天分析硅標準物以校核儀器調(diào)正。通過填充低背底石英或硅樣品臺制備分析用的每個樣品。
2.13C固態(tài)NMR(SSNMR)光譜采用購自Tecmag，Inc.of Houston，TX的360MHz Tecmag光譜儀獲得固態(tài)13C NMR數(shù)據(jù)。采用高能質(zhì)子解耦和具有在大約4-5kHz下旋轉(zhuǎn)的幻角的交叉極化獲得高分辨率光譜。將大約150-200mg每個樣品填入氧化鋯轉(zhuǎn)子中。在91.369MHz的13C共振頻率下，采用30kHz掃描寬度/過濾器，1K數(shù)據(jù)點以及700-800個獲得物收集數(shù)據(jù)。另外的參數(shù)包括7μs1H脈沖寬度和20秒脈沖延遲。在付里葉變換之前，通過零填充到4K數(shù)據(jù)點并乘以20Hz指數(shù)線加寬，處理FID數(shù)據(jù)。化學位移外部參考金剛烷。
3.水分平衡在購自VTI Corporation of Hialeah，F(xiàn)L的VTI SGA-100水分平衡系統(tǒng)上收集水分吸附/解吸數(shù)據(jù)。對于吸附等溫線，將在10％相對濕度增量中的5-95％相對濕度的吸附范圍和95-5％相對濕度的解吸范圍用于分析。在分析之前不干燥樣品。如果不滿足重量標準，用于分析的平衡標準小于5分鐘內(nèi)的0.0100wt％變化并具有3小時的最大平衡時間。不修正樣品初始水分含量的數(shù)據(jù)。
4.X射線單晶結(jié)構(gòu)測定在無規(guī)取向的玻璃纖維上安裝扎來普隆形式I和II的單晶。采用Cu或Mo Kα輻射在購自Bruker Nonius B.V.of Delft，荷蘭的Enraf-Nonius CAD4或Nonius KappaCCD上進行初步檢驗和數(shù)據(jù)收集。使用程序ORTEP獲得結(jié)晶圖。使用程序ABSEN測定空間群。由直接方法解析結(jié)構(gòu)。在隨后的差示付里葉合成中定位剩余的原子。氫原子包括在細化中但被抑制依靠在它們鍵合的原子上。
實施例說明如下實施例并且如下實施例并不意味著限制要求的本發(fā)明范圍。可以如在U.S.專利Nos.4,626,538和5,714,607中所述制備在如下實施例中的扎來普隆。
實施例1扎來普隆形式I的制備將過量扎來普隆溶于丙酮。將混合物在加熱板上采用攪拌在60℃下加熱并通過0.2微米特氟隆過濾器過濾入在60℃水浴下的錐形瓶中。將燒瓶在室溫下孵育24小時。將晶體通過過濾回收和允許在室溫下干燥24小時。
實施例2扎來普隆形式I的制備用乙腈替代丙酮，重復實施例1中描述的程序。
實施例3扎來普隆形式II的制備以10ml等分試樣采用超聲波，將大約5g扎來普隆形式I溶于125ml四氫呋喃(THF)中。采用攪拌將透明溶液通過0.2微米尼龍過濾器過濾入在大約3℃下的700ml水中。沉淀物立即形成。將沉淀物過濾并在空氣中在環(huán)境溫度下干燥。
實施例4扎來普隆形式II的制備將扎來普隆形式I溶于丙酮或THF中以得到飽和溶液。將溶液緩慢傾入干冰冷卻的水淤漿中以得到丙酮對水或THF對水的體積比為約2.9∶1的溶液。在此過程中發(fā)生沉淀。將含有固體的溶液在環(huán)境溫度下放置約2小時。將固體通過吸濾收集和在室溫下空氣干燥。
實施例5扎來普隆形式II的制備采用超聲波將大約30mg扎來普隆形式I溶于大約1.2ml丙酮中。過濾溶液以得到透明溶液。允許溶液在環(huán)境條件下蒸發(fā)以產(chǎn)生固體。
實施例6扎來普隆形式III的制備以10ml等分試樣采用超聲波，將大約5.5g扎來普隆形式I溶于大約145ml的THF中。將溶液通過0.2微米尼龍過濾器過濾以得到透明溶液。采用攪拌在室溫下將大約290ml水緩慢加入到溶液中。允許溶液在環(huán)境條件下蒸發(fā)。在大約6天之后，剩余少量溶液和大量固體。將溶液過濾并將回收的固體在空氣中在環(huán)境溫度下干燥。
實施例7扎來普隆形式III的制備采用超聲波，將大約0.5g扎來普隆形式I溶于3.6ml體積比為約1∶2(THF∶水)的THF和水溶液中。將淤漿在環(huán)境溫度下攪拌14天。將剩余的固體過濾并在空氣中在環(huán)境溫度下干燥。
本發(fā)明并不限于在此描述的具體實施方案的范圍。事實上，從以上的描述和附圖，除在此描述的那些以外，本發(fā)明的各種改進對于本領域技術人員是顯然的。這樣的改進也包括在所附權(quán)利要求的范圍內(nèi)。
進一步應該理解的是數(shù)值是大約的并且是提供用于描述的。
在整個此申請中引用專利、專利出版物、公開文獻，程序等，它們的公開內(nèi)容在此全文引入作為參考。如達到在說明書和參考之間存在矛盾的程度，以在此公開內(nèi)容的語言為準。
權(quán)利要求
1.N-[3-(3-氰基吡唑并[1，5a]嘧啶-7-基)苯基]-N-乙基乙酰胺的結(jié)晶多晶型物式II。
2.N-[3-(3-氰基吡唑并[1，5a]嘧啶-7-基)苯基]-N-乙基乙酰胺的可變水水合物結(jié)晶多晶型物。
3.權(quán)利要求2的結(jié)晶多晶型物，其中多晶型物是水合物。
4.權(quán)利要求2的結(jié)晶多晶型物，其中結(jié)晶多晶型物顯示以度表示的2θ的特征峰在約12.5和21.4±0.2°2θ的X射線粉末衍射圖樣。
5.權(quán)利要求2的結(jié)晶多晶型物，其中結(jié)晶多晶型物顯示以度表示的2θ的特征峰在約12.5和21.2±0.2°2θ的X射線粉末衍射圖樣。
6.權(quán)利要求2的結(jié)晶多晶型物，其中結(jié)晶多晶型物顯示以度表示的2θ的特征峰在約8.1、11.0、12.5、13.3、15.0、16.8、17.5、18.0、21.4、22.2、24.5、25.1、25.3、25.7、26.7、27.1、27.7、28.2和30.3±0.2°2θ的X射線粉末衍射圖樣。
7.權(quán)利要求2的結(jié)晶多晶型物，其中結(jié)晶多晶型物顯示以度表示的2θ的特征峰在約7.9、10.6、12.5、14.8、16.4、16.8、17.6、21.2、23.9、24.1、25.2、25.5、26.4、27.0、27.2、27.4和28.3±0.2°2θ的X射線粉末衍射圖樣。
8.權(quán)利要求2的結(jié)晶多晶型物，其中結(jié)晶多晶型物顯示與圖6所示基本相同的X射線粉末衍射圖樣。
9.權(quán)利要求2的結(jié)晶多晶型物，其中結(jié)晶多晶型物顯示與圖7所示基本相同的X射線粉末衍射圖樣。
10.權(quán)利要求2的結(jié)晶多晶型物，其中結(jié)晶多晶型物在13C固態(tài)核磁共振光譜中顯示約13.1和23.6±0.2ppm的化學位移。
11.權(quán)利要求2的結(jié)晶多晶型物，其中結(jié)晶多晶型物在13C固態(tài)核磁共振光譜中顯示約13.2、23.6、44.9、79.0、111.3、130.7、142.7、145.3、149.3、153.1、171.7和173.8±0.2ppm的化學位移。
12.權(quán)利要求2的結(jié)晶多晶型物，其中結(jié)晶多晶型物在13C固態(tài)核磁共振光譜中顯示在最低ppm峰和另一個峰之間約10.4ppm的差值。
13.權(quán)利要求12的結(jié)晶多晶型物，其中結(jié)晶多晶型物在13C固態(tài)核磁共振光譜中顯示約10.4、31.7、65.8、98.1、117.5、129.5、132.1、136.1、139.9、158.5和160.6ppm的δ數(shù)值。
14.權(quán)利要求2的結(jié)晶多晶型物，其中結(jié)晶多晶型物顯示與圖9所示基本相同的X射線粉末衍射圖樣。
15.N-[3-(3-氰基吡唑并[1，5a]嘧啶-7-基)苯基]-N-乙基乙酰胺的結(jié)晶多晶型物，其在150K下顯示晶體參數(shù)大約等于如下的單晶X射線結(jié)晶分析
16.N-[3-(3-氰基吡唑并[1，5a]嘧啶-7-基)苯基]-N-乙基乙酰胺的結(jié)晶多晶型物形式III。
17.權(quán)利要求2的結(jié)晶多晶型物，其中結(jié)晶多晶型物顯示以度表示的2θ的特征峰在約8.0和16.2±0.2°2θ的X射線粉末衍射圖樣。
18.權(quán)利要求17的結(jié)晶多晶型物，其中結(jié)晶多晶型物顯示以度表示的2θ的特征峰在約8.0、11.2、16.2、17.1、17.6、24.3和25.1±0.2°2θ的X射線粉末衍射圖樣。
19.權(quán)利要求18的結(jié)晶多晶型物，其中結(jié)晶多晶型物顯示與圖11所示基本相同的X射線粉末衍射圖樣。
20.權(quán)利要求2的結(jié)晶多晶型物，其中結(jié)晶多晶型物在13C固態(tài)核磁共振光譜中顯示約12.1和12.4±0.2ppm的化學位移。
21.權(quán)利要求2的結(jié)晶多晶型物，其中結(jié)晶多晶型物在13C固態(tài)核磁共振光譜中顯示約22.8和25.8±0.2ppm的化學位移。
22.權(quán)利要求2的結(jié)晶多晶型物，其中結(jié)晶多晶型物在13C固態(tài)核磁共振光譜中顯示在最低ppm峰和另一個峰之間約13.7ppm的差值。
23.權(quán)利要求2的結(jié)晶多晶型物，其中結(jié)晶多晶型物在13C固態(tài)核磁共振光譜中顯示約171.6±0.2ppm的化學位移。
24.權(quán)利要求23的結(jié)晶多晶型物，其中結(jié)晶多晶型物在13C固態(tài)核磁共振光譜中顯示約12.1、12.4、22.8、25.8、44.1、45.5、79.0、81.1、111.0、113.4、131.4、143.3、145.7、149.0、150.1、153.0、155.5和171.6±0.2ppm的化學位移。
25.權(quán)利要求2的結(jié)晶多晶型物，其中結(jié)晶多晶型物在13C固態(tài)核磁共振光譜中顯示在最低ppm峰和另一個峰之間約159.5ppm的差值。
26.權(quán)利要求25的結(jié)晶多晶型物，其中結(jié)晶多晶型物在13C固態(tài)核磁共振光譜中顯示約0.3、10.7、13.7、32.0、33.4、66.9、69.0、98.9、101.3、119.3、131.2、133.6、136.9、138.0、140.9、143.4和159.5ppm的δ數(shù)值。
27.權(quán)利要求2的結(jié)晶多晶型物，其中結(jié)晶多晶型物顯示與圖11所示基本相同的X射線粉末衍射圖樣。
28.權(quán)利要求2的結(jié)晶多晶型物，其中結(jié)晶多晶型物顯示與圖12所示基本相同的13C固態(tài)核磁共振光譜。
29.一種藥物組合物，其包括治療有效量的扎來普隆水合物結(jié)晶多晶型物和藥用載體或稀釋劑。
30.權(quán)利要求29的藥物組合物，其中，基于藥物組合物中扎來普隆的100％總重量，藥物組合物包括至少約90wt％的扎來普隆形式II。
31.權(quán)利要求30的藥物組合物，其中，基于藥物組合物中扎來普隆的100％總重量，藥物組合物包括至少約95wt％的扎來普隆形式II。
32.權(quán)利要求29的藥物組合物，其中，基于藥物組合物中扎來普隆的100％總重量，藥物組合物包括至少約90wt％的扎來普隆形式III。
33.權(quán)利要求32的藥物組合物，其中，基于藥物組合物中扎來普隆的100％總重量，藥物組合物包括至少約95wt％的扎來普隆形式III。
34.一種扎來普隆形式II的制備方法，包括(i)在非含水溶劑中溶解扎來普隆以形成溶液；和(ii)向溶液中加入水。
35.一種扎來普隆形式III的制備方法，包括(i)提供含有溶解在含水溶劑中的扎來普隆的溶液；和(ii)蒸發(fā)溶劑。
36.一種藥物組合物，其包括治療有效量的權(quán)利要求4的結(jié)晶多晶型物和藥用載體或稀釋劑。
37.一種藥物組合物，其包括治療有效量的權(quán)利要求5的結(jié)晶多晶型物和藥用載體或稀釋劑。
38.一種藥物組合物，其包括治療有效量的權(quán)利要求17的結(jié)晶多晶型物和藥用載體或稀釋劑。
39.權(quán)利要求38的藥物組合物，其中結(jié)晶多晶型物顯示以度表示的2θ的特征峰在約8.0、11.2、16.2、17.1、17.6，24.3和25.1±0.2°2θ的X射線粉末衍射圖樣。
40.治療需要該治療的動物的焦慮的方法，該方法包括給予抗焦慮有效量的結(jié)晶多晶型物，該結(jié)晶多晶型物顯示以度表示的2θ的特征峰在約(a)12.5和(b)21.2或21.4±0.2°2θ的X射線粉末衍射圖樣。
41.治療需要該治療的動物的癲癇的方法，該方法包括給予抗癲癇有效量的結(jié)晶多晶型物，該結(jié)晶多晶型物顯示以度表示的2θ的特征峰在約(a)12.5和(b)21.2或21.4±0.2°2θ的X射線粉末衍射圖樣。
42.在需要該誘導的動物中誘導鎮(zhèn)靜-催眠效果的方法，該方法包括給予鎮(zhèn)靜-催眠有效量的結(jié)晶多晶型物，該結(jié)晶多晶型物顯示以度表示的2θ的特征峰在約(a)12.5和(b)21.2或21.4±0.2°2θ的X射線粉末衍射圖樣。
43.在需要該松弛的動物中誘導肌肉松弛的方法，該方法包括給予骨骼松弛有效量的結(jié)晶多晶型物，該結(jié)晶多晶型物顯示以度表示的2θ的特征峰在約(a)12.5和(b)21.2或21.4±0.2°2θ的X射線粉末衍射圖樣。
44.權(quán)利要求40的方法，其中結(jié)晶多晶型物顯示以度表示的2θ的特征峰在約8.1、11.0、12.5、13.3、15.0、16.8、17.5、18.0、21.4、22.2、24.5、25.1、25.3、25.7、26.7、27.1、27.7、28.2和30.3±0.2°2θ的X射線粉末衍射圖樣。
45.權(quán)利要求41的方法，其中結(jié)晶多晶型物顯示以度表示的2θ的特征峰在約8.1、11.0、12.5、13.3、15.0、16.8、17.5、18.0、21.4、22.2、24.5、25.1、25.3、25.7、26.7、27.1、27.7、28.2和30.3±0.2°2θ的X射線粉末衍射圖樣。
46.權(quán)利要求42的方法，其中結(jié)晶多晶型物顯示以度表示的2θ的特征峰在約8.1、11.0、12.5、13.3、15.0、16.8、17.5、18.0、21.4、22.2、24.5、25.1、25.3、25.7、26.7、27.1、27.7、28.2和30.3±0.2°2θ的X射線粉末衍射圖樣。
47.權(quán)利要求43的方法，其中結(jié)晶多晶型物顯示以度表示的2θ的特征峰在約8.1、11.0、12.5、13.3、15.0、16.8、17.5、18.0、21.4、22.2、24.5、25.1、25.3、25.7、26.7、27.1、27.7、28.2和30.3±0.2°2θ的X射線粉末衍射圖樣。
48.權(quán)利要求40的方法，其中結(jié)晶多晶型物顯示以度表示的2θ的特征峰在約7.9、10.6、12.5、14.8、16.4、16.8、17.6、21.2、23.9、24.1、25.2、25.5、26.4、27.0、27.2、27.4和28.3±0.2°2θ的X射線粉末衍射圖樣。
49.權(quán)利要求41的方法，其中結(jié)晶多晶型物顯示以度表示的2θ的特征峰在約7.9、10.6、12.5、14.8、16.4、16.8、17.6、21.2、23.9、24.1、25.2、25.5、26.4、27.0、27.2、27.4和28.3±0.2°2θ的X射線粉末衍射圖樣。
50.權(quán)利要求42的方法，其中結(jié)晶多晶型物顯示以度表示的2θ的特征峰在約7.9、10.6、12.5、14.8、16.4、16.8、17.6、21.2、23.9、24.1、25.2、25.5、26.4、27.0、27.2、27.4和28.3±0.2°2θ的X射線粉末衍射圖樣。
51.權(quán)利要求43的方法，其中結(jié)晶多晶型物顯示以度表示的2θ的特征峰在約7.9、10.6、12.5、14.8、16.4、16.8、17.6、21.2、23.9、24.1、25.2、25.5、26.4、27.0、27.2、27.4和28.3±0.2°2θ的X射線粉末衍射圖樣。
52.治療需要該治療的動物的焦慮的方法，該方法包括給予抗焦慮有效量的權(quán)利要求17的結(jié)晶多晶型物。
53.治療需要該治療的動物的癲癇的方法，該方法包括給予抗癲癇有效量的權(quán)利要求17的結(jié)晶多晶型物。
54.在需要該誘導的動物中誘導鎮(zhèn)靜-催眠的方法，該方法包括給予鎮(zhèn)靜-催眠有效量的權(quán)利要求17的結(jié)晶多晶型物。
55.在需要該松弛的動物中誘導肌肉松弛的方法，該方法包括給予骨骼肌肉松弛有效量的權(quán)利要求17的結(jié)晶多晶型物。
56.權(quán)利要求52的方法，其中結(jié)晶多晶型物顯示以度表示的2θ的特征峰在約8.0、11.2、16.2、17.1、17.6、24.3和25.1±0.2°2θX射線粉末衍射圖樣。
57.權(quán)利要求53的方法，其中結(jié)晶多晶型物顯示以度表示的2θ的特征峰在約8.0、11.2、16.2、17.1、17.6、24.3和25.1±0.2°2θX射線粉末衍射圖樣。
58.權(quán)利要求54的方法，其中結(jié)晶多晶型物顯示以度表示的2θ的特征峰在約8.0、11.2、16.2、17.1、17.6、24.3和25.1±0.2°2θX射線粉末衍射圖樣。
59.權(quán)利要求55的方法，其中結(jié)晶多晶型物顯示以度表示的2θ的特征峰在約8.0、11.2、16.2、17.1、17.6、24.3和25.1±0.2°2θX射線粉末衍射圖樣。
全文摘要
本發(fā)明涉及扎來普隆(N－[3－(3－氰基吡唑并[1，5a]嘧啶－7－基)苯基]－N－乙基乙酰胺)的新穎結(jié)晶多晶型物形式，其制備方法，以及它們作為抗焦慮藥、抗癲癇藥、鎮(zhèn)靜－催眠劑和骨骼肌肉松馳劑的用途。
文檔編號A61K31/519GK1847244SQ200610080208
公開日2006年10月18日 申請日期2001年8月2日 優(yōu)先權(quán)日2000年8月3日
發(fā)明者F·阿斯萊姆, B·考恩斯, S·R·拜恩, G·P·斯塔利 申請人:Wyeth公司