專利名稱：：抗眩暈的片狀緩釋制劑的制作方法抗眩暈的片狀緩釋制劑本發明涉及用于治療各種原園引起的眩暈的片狀形式的緩釋制劑的藥物組合物。除了頭痛外，眩暈(拉丁語vertigo)是患者抱怨的最常見的癥狀。在此是指所謂多感覺的綜合征，特征在于多種意義上被擾亂的知覺，隨之出現身體空間安全感的喪失，和由此引起的平衡感破壞。在完全表現時，眩暈表現為假性移動的感覺，跌倒傾向以及惡心和嘔吐。眩暈既可以短暫出現也可以持續出現。眩暈是指空間和移動感覺難受的扭曲，導致平衡感破壞。在此不是獨立的疾病，而是包含在不同身體情況下的多種原因和來源的綜合癥狀。DE10301981Al公開一種治眩暈的制劑，其聯合含有桂利嗪和暈海寧。在此令人驚訝地發現，所述活性物質的聯合導致協同增效的效果。不過其缺點是，該作用在較短時間后減弱，必須在白天多次服用進一步的劑量。迄今必須在一天中分多至5次來使用該藥物。因而由此帶來的與順應性相關問題是明顯的。本發明的目的是提供一種治療眩暈的體系，其作用時間比常用的藥物有所延長。本發明的目的通過根據主權利要求的藥物組合物得以實現。本發明藥物組合物的有利改進記載在從屬權利要求中。根據本發明，該目的通過含有桂利嗪和暈海寧的藥物組合物得以實現，其中活性物質的釋放得以延緩。在此，根據本發明優選，這種根據本發明的藥物組合物還含有粘合劑、緩釋劑和填料。優選一種根據本發明的藥物組合物，其中，粘合劑緩釋劑填料的重量比例為i:o.5:6和i:io:50之間。特別優選粘合劑/緩釋劑/填料的重量比例為1:0.75:8.94和1:8:38.66之間。在此還優選，所述粘合劑選自低粘性的羥丙基曱基纖維素(HPMC)<1000cp、羥丙基纖維素(HPC)、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、聚乙酸乙烯酯(PVA)、明膠和/或多糖如阿拉伯膠和黃蓍膠(Traganth)或它們的混合物。在此還優選，所述緩釋劑選自高粘性的羥丙基甲基纖維素(HPMC)>100Qcp和/或多糖如藻酸/藻酸鈉和黃原膠或它們的混合物。在此還優選，所述填料選自乳糖、右旋糖、食糖、山梨糖醇、甘露糖和/或淀粉或淀粉衍生物如Na-羧甲基淀粉或它們的混合物。還優選，在本發明的藥物組合物中還含有其它助劑。本發明另一主題還有桂利喚和暈海寧或其生理學相容的鹽聯合用于治療各種原因引起的眩暈的用途。桂利嗪(CAS293-57-7)是l-二苯甲基-4-反式-肉桂?；哙旱膰H自由命名(INN)。在此涉及抗眩暈藥(Antiverginosum)，根據最新知識，其主要作為前庭毛細胞的鉀通道阻斷劑起作用。暈海寧(CAS523-87-5)是苯海拉明的8-氯茶堿鹽的國際自由命名(INN)，是一種具有抗膽堿能性質的抗組胺藥，其起到抗眩牽和抗嘔吐作用。所述活性物質在水中的溶解性很不同，即，桂利嗪約2mg/100ml，暈海寧約3mg/ml。由于明顯不同的溶解性，目前還不能提供一種緩釋劑型，其以這種時間上接近的方式釋放活性物質，從而得到活性物質聯合的協同增效的效果?，F在令人驚訝地發現，確定的助劑的組合，只要所述助劑以確定的量比彼此存在，具有根據本發明的緩釋的效果?？梢员砻?，所述粘合劑、緩釋劑和填料必須以確定的比例彼此存在，以便起到時間上接近的釋放活性物質的本發明效果。本發明的目的是通過一種在主權利要求中描述的藥物組合物實現的。本發明組合物有利的技術方案記栽在從屬權利要求中。因此，所述目的是通過提供一種緩釋的組合物實現的，該組合物含有確定的重量比例的粘合劑、緩釋劑和填料。粘合劑緩釋劑填料的根據本發明的重量比例為i:o.5:6和i:io:50之間，特別優選為i:0.75:8.94和i:8:38.66之間。同樣令人驚訝地發現，在該量比例情況下，以最佳的比例彼此相關地釋放活性物質暈海寧和桂利溱。就這樣即可實現該活性物質組合協同增效的效果。根據本發明的藥物組合物含有至少一種粘合劑，選自低粘性的羥丙基甲基纖維素(HPMC)<1000cp、羥丙基纖維素(HPC)、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、聚乙酸乙烯酯(PVA)、明膠和/或多糖如阿拉伯膠和黃蓍膠或選自它們的混合物。但是，根據本發明，也可以使用技術人員認為等價的其它粘合劑。也可以組合所述的和其它的粘合劑，從而得到根據本發明的組合物。根據本發明的藥物組合物還含有至少一種緩釋劑，其選自高粘性的羥丙基甲基纖維素(HPMC)>1000cp和/或多糖如藻酸/藻酸鈉和黃原膠或它們的混合物。但是，根據本發明，也可以使用技術人員認為等價的其它緩釋劑。也可以組合所述的和其它的緩釋劑，從而得到根據本發明的組合物。根據本發明的藥物組合物還含有至少一種填料，其選自乳糖、右旋糖、食糖、山梨糖醇、甘露糖和/或淀粉或淀粉衍生物如Na-羧甲基淀粉或它們的混合物。但是，根據本發明，也可以使用技術人員認為等價的其它填料。也可以組合所述的和其它的填料，從而得到根據本發明的組合物。在本發明的藥物組合物中還可以含有其它助劑。這樣的助劑是技術人員已知的，并且可以添加從而可以制備所希望的藥物劑型。這樣的助劑例如是硬脂酸鎂、滑石、氧相二氧化硅(Aerosil)、分離劑、潤滑劑等，它們使得用機械加工所述混合物變得容易和/或成為可能。根據本發明合適的制劑劑型是技術人員已知的，可以是片、膜片等劑型。還優選片劑帶有包衣作為助咽物。這樣的包衣是技術人員已知的。該包衣由成膜劑如EudragitE、RL、RS或HPMC組成，還包含軟化劑如PEG,三醋精或聚山梨酯，色素如Ti02，顏料如鐵氧化物和任選的分離劑如滑石。制備這種包衣或為制成的片上包衣是技術人員已知的。制備這種藥物劑型是技術人員已知的(例如HagersHandbuchderPharmazeut.Praxis,5.Aufl.von1990—1995imSpringer-Verlag，Berlin)。以下實施例解釋本發明實施例1用于制備本發明的緩釋制劑的一般制備方法以已知方式制備本發明的藥物組合物。在開始階段，將暈海寧、桂利溱、粘合劑、緩釋劑和填料進行預混，造粒，篩分和干燥，在第二階段，將暈海寧、桂利溱、粘合劑和填料進行混合，篩分和均勻化，然后來自開始階段和第二階段的產物通過混合而均勻化，加入硬脂酸鎂，并再次混合。然后將這樣得到的片化混合物壓制成合適的片。按照如上所述的不同配方制備本發明的組合物，并按照歐洲藥典的Paddle方法確定其釋放。實施例2到11以下根據配方1到IO制備本發明的組合物表1<table>tableseeoriginaldocumentpage6</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage7</column></row><table>以下通過表和附圖更詳細地解釋本發明。分別為表2:表格說明根據表1的配方10的本發明藥物組合物的釋放圖1:桂利嗪的釋放圖，圖2:暈海寧的釋放圖，表3:表格說明常用的桂利溱/暈海寧制劑的釋放，圖3:桂利溱的釋放圖，和圖4:暈海寧的釋放圖。表2表示表格說明在使用表1的配方10的本發明藥物組合物情況下桂利喚(Cinnariazin)和暈海寧(Dimenhydrat)的釋放。檢驗三個不同的裝料(03/675，03/676和03/677)。圖1表示從本發明的組合物釋放桂利嚷(Wl)的圖。圖2表示其中繪出暈海寧(W2)的釋放(F)與時間(Z)的關系的圖。與表2相比，表3表示表格說明在常用的、非本發明的桂利溱/暈海寧制劑情況下桂利溱和暈海寧的釋放。圖3表示其中繪出桂利溱(W1)的釋放(F)與時間(Z)的關系的圖。圖4表示其中繪出暈海寧(W2)的釋放(F)與時間(Z)的關系的圖。從本發明的藥物組合物體外釋放桂利嗪堿在90分鐘后為20%-40%,在180分鐘后為45%-65%,在420分鐘后為〉85%。暈海寧的體外釋放在120分鐘后為20%-40%，在210分鐘后為40%-60%，在420分鐘后為>80%。比較圖1和3以及2和4表明，對于桂利溱和暈海寧未緩釋化的混合物而言，桂利嗪或暈海寧的釋放首先明顯升高，然后保持在約100%的值，而對于本發明的組合物而言，釋放的升高延緩發生。表2<table>tableseeoriginaldocumentpage8</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage9</column></row><table>權利要求1.含有桂利嗪和暈海寧的藥物組合物，其特征在于，所述活性物質釋放得以延緩。2.根據權利要求1的藥物組合物，其特征在于，該藥物組合物還含有粘合劑、緩釋劑和填料。3.根據權利要求1或2的藥物組合物，其特征在于，粘合劑/緩釋劑/填料的重量比例為i:o.5:6和i:io:50之間。4.根據前述權利要求之一的藥物組合物，其特征在于，粘合劑/緩釋劑/填料的重量比例為1:0.75:8.94和1:8:38.66之間。5.根據前述權利要求之一的藥物組合物，其特征在于，所述粘合劑選自低粘性的羥丙基甲基纖維素(HPMC)<1000cp、羥丙基纖維素(HPC)、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、聚乙酸乙烯酯(PVA)、明膠和/或多糖如阿拉伯膠和黃蓍膠或選自它們的混合物。6.根據前述權利要求之一的藥物組合物，其特征在于，所述緩釋劑選自高粘性的羥丙基甲基纖維素(HPMC)>1000cp和/或多糖如藻酸/藻酸鈉和黃原膠或它們的混合物。7.根據前述權利要求之一的藥物組合物，其特征在于，所述填料選自乳糖、右旋糖、食糖、山梨糖醇、甘露糖和/或淀粉或淀粉衍生物如Na-羧甲基淀粉或它們的混合物。8.根據前述權利要求之一的藥物組合物，其特征在于，該藥物組合物還含有其它助劑。9.根據前述權利要求之一的藥物組合物，其特征在于，該片涂覆有包衣。10.根據前述權利要求之一的藥物組合物用于治療各種原因引起的眩暈的用途。全文摘要本發明涉及用于治療各種原因引起的眩暈的片狀緩釋制劑的藥物組合物。本發明還涉及含有桂利嗪和暈海寧的藥物組合物，其中活性物質釋放得以延緩。該藥物組合物還含有粘合劑、緩釋劑和填料。文檔編號A61K31/495GK101141962SQ200680008834公開日2008年3月12日申請日期2006年3月23日優先權日2005年3月23日發明者G·弗朗卡斯申請人:亨尼希藥劑有限及兩合公司