專利名稱：：血流動力學改善劑的制作方法
技術領域：
：本發明涉及血流動力學改善劑。技術背景隨著近年的生活方式歐美化，心絞痛、心肌梗塞、腦梗塞等疾病與癌癥并列日漸形成日本人的死因之首。另外，伴隨糖尿病發展的腎病、視網膜病等的并發癥增加了腎透析和臥床的患者，成為壓迫醫療費的一大要因。這均為血管系的疾病，一旦發病，則非常難以治愈，明顯降低患者的QOL(生活質量)，因此用于長期將血管損傷、老化維持在適當范圍內的方針在社會性方面也極為重要。作為對血管造成損傷、加速老化的風險因子，一直以來已知有高血脂癥、高血糖、高血壓、肥胖等。已知較高的血中脂質、血糖、血壓等均使血管壁的伸展性喪失、改變相對于以一氧化氮(NO)或血管緊張素II為代表的各種血管緊張調節因子的反應性。因此，重要的是將這些風險因子控制在恰當水平，不間斷地進行以此為目的的藥物和食品等的開發，即便這些風險因子的水平相同，對血管的損害、老化的進展程度也是每個人各不相同，并非一樣。因此，直接測定血管的老化度變得很重要，近年來，可以通過測定由于心跳所產生的動脈壓變動、即脈波進行分析，來特異地且定量地評價血管的老化度。脈波在血管內的傳輸速度的脈波傳播速度(PWV)、反映末梢總血管抵抗力的增強指數(AIx)、或者作為指端光電容積脈波的2次微分的加速度脈波的特定波形成分和由它們形成的數值指標等隨著年齡的增長而顯示一定的變化(Schiffrin,Am.J.Hypertens.,17:395,2004和Takazawa,et.al.,Hypertention32:365,1998),因此以各年代的標準值為基礎的"血管年齡"的概念正在普及。在最近的臨床試驗中，顯示PWV或AIx等作為心血管疾病風險的預測因子有效的報告例也有所增力口(Boutuyrie,et.al.,Hypertension39:10,2002和London,et.al.,Hypertension38:434，2001)。這些指標主要反映血管壁的伸展性、壁厚和血管抵抗力，但并非僅由血壓或單獨的器質性硬度規定，這可由下述例子而明確即便降壓效果為相同程度、PWV的變化不同(Asmar,etal.,J.Hypertens.，19:813,2001)，輕度的運動療法(管原等、第3次臨床動脈波研究會要旨集39、2003)或由于利用一部分藥物的短時間介入這些指標有所改善(松尾等，第2次臨床動脈波研究會要旨集33，2002、和Watanabe,etal.,AmericanCollegeofCardiology51stAnnualScientificSession,2002)。還指出了與交感神經活性或血管內皮功能、脂聯素等因子有關(McVeigh,et.al.,Arterioscler.Thromb.Vase.Biol.，14:1425，1994、Agata，et.al,,Circul.J.,68:1194，2004和秋下等"脈波速度，，，104,少-力A匕'工一、2002),與其說這些指標為單純的動脈硬化指標，不如說也包括暫時性血管功能性緊張的血管壁的綜合風險指標。因此，可以直接改善PWV、AIx等脈波相關指標、將"血管年齡"維持在恰當范圍內的成分通過改善血中膽固醇或血壓等經典指標，相比較于間接地降低血管風險的成分，對心血管系統疾病的預防和治療有效的可能性4艮高。部分藥品(他汀、血管緊張素II受體阻斷劑、EPA制劑等)的PWV改善作用相關的報告最近有所增加(Agata,et.Al.,Circul.J.,68:1194,2004、ASMAR，"Pulsewavevelocityandtherapy",142，Elsevier,1999和Sato,etal.，J.Cardiovasc.Pharmacol.,22:1，1993),其中，即便降壓作用為同等程度、但PWV的改善率良好的組的心血管事件發生率低(山科、富山、"脈波速度"，120，乂-力Af工一，2002)等為其一例。但是，這些藥品的長期連續使用有產生副作用的可能，但目前為止，認為是安全性更高的食品成分具有改善PWV或AIx、加速度脈波波形作用的物質極少(Teede,et.al.,Arterioscler.Thromb.Vase.Biol.,23:1066,2003和Nestel，et,al.,Arterioscler.Thromb.Vase.Biol.,17:1163,1997)。本發明的血流動力學改善用組合物如后所述，在抑制兔子的脈波傳播速度(PWV)、增強指數(AIx)的上升的同時，降低血壓(收縮期血壓、平均血壓)和脈壓。這些血流動力學指標在動力永硬化發展時會上升，但除了血管的器質性硬化以外，如上所述，即便由于血管功能的緊張亢進所導致的總血管抵抗力上升，也會惡化。
發明內容本發明的課題在于提供用于預防、改善隨著年齡增長或循環系統疾5病發展的血流動力學惡化的新型血流動力學改善劑。本發明人等為了解決上述課題進行了深入研究，發現5-羥色胺衍生物具有預防、改善血流動力學惡化的效果，進而完成本發明。因此，本發明包含以下內容。(1)含有5-羥色胺衍生物作為有效成分的血流動力學改善劑。(2)上述(1)所述的血流動力學改善劑，其中所述的血流動力學改善選自血管年齡的改善、血壓的改善和脈壓的改善。(3)上述(2)所述的血流動力學改善劑，其中血管年齡的改善選自脈波傳播速度(PWV)的改善、增強指數(AIx)的改善、加速度脈波波形的改善和加速度脈波老化指數的改善。(4)上述(1)~(3)任一項所述的血流動力學改善劑，其中5-羥色胺衍生物為下述通式(I)所示的化合物或其糖苷。(式中，R4、R2、R3和R4各自獨立，表示氫原子或碳原子數1~3的烷基，n、m和1表示0或1)(5)上述(4)所述的血流動力學改善劑，其中所述的、羥色胺衍生物為選自羥基桂皮酸的5-羥色酰胺(Serotoninamide)和它們的外唐苷的至少1種。(6)上述(5)所述的血流動力學改善劑，其中羥基桂皮酸為選自對香豆酸、阿魏酸和咖啡酸的至少一種。(7)上述(1)~(6)任一項所述的血流動力學改善劑，其中所述的5-鞋色胺衍生物以含有在來自植物組織的提取物中的形式存在。(8)上述(7)所述的血流動力學改善劑，其中所述的植物組織為紅花的種子。(9)上述U)~(8)任一項所述的血流動力學改善劑，其中所述的5-羥色胺衍生物含有在從榨油前或榨油后的紅花種子進行有機溶劑提取的產物中。(10)改善對象的血流動力學的方法，其包括將上述(l)~(9)任一項所述的血流動力學改善劑給予必要的對象。(11)用于制造血流動力學改善劑的5-羥色胺衍生物的應用。(12)上述(11)所述的應用，其中，5-羥色胺衍生物為下述通式(I)所示的化合物或其糖苷。(式中，R4、R2、R3和R4各自獨立，表示氫原子或碳原子數13的烷基，n、m和l表示0或1)(13)上述(12)所述的應用，其中所述5-羥色胺衍生物為選自羥基桂皮酸的5-羥色酰胺和它們的糖苷的至少一種。(14)上述(13)所述的應用，其中羥基桂皮酸為選自對香豆酸、阿魏酸和咖啡酸的至少一種。U5)上述(11)~(14)任一項所述的應用，其中所述的5-羥色胺衍生物以含有在來自植物組織的提取物中的形式存在。(16)上述(15)所述的應用，其中所述的植物組織為紅花的種子。U7)上述(11)~(16)任一項所述的應用，其中所述的5-羥色胺衍生物含有在從榨油前或榨油后的紅花種子進行有機溶劑提取的產物中。(18)含有上述U)~(9)任一項所述的血流動力學改善劑的藥品組合物。(19)含有上述(1)~(9)任一項所述的血流動力學改善劑的食口口。(20)商業包裝，其含有上述(l)~(9)任一項所述的血流動力學改善劑以及記載有為了改善血流動力學可以使用或應該使用該改善劑的記載物。(21)含有5-羥色胺衍生物的血流動力學改善用食品。(22)上述(21)所述的食品，其中所述的血流動力學改善選自血管年齡的改善、血壓的改善和脈壓的改善。(23)上述(22)所述的食品，其中血管年齡的改善選自脈波傳播速度(PWV)的改善、增強指數(AIx)的改善、加速度脈波波形的改善和加速度脈波老化指數的改善。(24)上述(21)~(23)任一項所述的食品，其中5-鞋色胺衍生物為下述通式(I)所示的化合物或其糖苷。(式中，Ri、R2、R3和R4各自獨立，表示氫原子或碳原子數1~3的烷基，n、m和l表示0或1)(25)上述(24)所述的食品，其中所述的5-羥色胺衍生物為選自羥基桂皮酸的5-羥色酰胺和它們的糖苷的至少1種。(26)上述(25)所述的食品，其中羥基桂皮酸為選自對香豆酸、阿魏酸和咖啡酸的至少一種。(27)上述(21)~(26)任一項所述的食品，其中所述的5-羥色胺衍生物以含有在來自植物組織的提取物中的形式存在。(28)上述(27)所述的食品，其中所述的植物組織為紅花的種子。(29)上述(21)~(28)任一項所述的食品，其中所述的5-羥色胺衍生物含有在從榨油前或榨油后的紅花種子進行有機溶劑提取的產物中。(30)每1單位包裝含有5~180mg的5-羥色胺衍生物的血流動力學改善用食品。(31)上述(21)~(30)任一項所述的食品，其中食品為保健功6匕備CfFJ匕z良口口。(32)上述(31)所述的食品，其中保健功能食品為特定保健用食<formula>formulaseeoriginaldocumentpage9</formula>(33)上述(21)~(32)任一項所述的食品，其帶有用于血流動力學改善而使用的標識。(34)商業包裝，其包含上述(21)~(32)任一項所述的食品和記載有用于血流動力學改善用途的說明的記載物。已經有報告指出脫脂后的紅花種子提取物預防動脈硬化病變的形成(國際公開03/086437號小冊子)，但本發明的這些血流動力學指標的改善與動脈硬化病變的形成無關，因此主要通過解除血管功能的緊張、降低總血管抵抗力來改善血流動力學。圖1表示實施例2的膽固醇負荷4周的KHC兔子主動脈局部脈波速度。橫軸表示測量壓脈波的主動脈區域(AA-P.(^上行主動脈主動脈弓遠端、P.0-P.:^主動脈弓遠端~胸部主動脈近段部、P.l-P.2-胸部主動脈近段部胸部主動脈中央部、P.2-P.3-胸部主動脈中央部~胸部主動脈遠段部、P.3-P.4-胸部主動脈遠段部~腹部主動脈近段部、P.4-P.5=腹部主動脈近^殳部腹部主動脈中央部、P.5-P.6二腹部主動脈中央部~腹部主動脈遠段部)。圖2表示實施例2的膽固醇負荷4周的KHC兔子主動脈整體脈波速度(主動脈PWV)。圖3表示實施例2的膽固醇負荷4周的KHC兔子的增強指數(AIx)。圖4中的上圖表示實施例2的膽固醇負荷4周的KHC兔子的舒張期和收縮期血壓，下圖表示脈壓(收縮期血壓-舒張期血壓)。圖5表示以實施例5的事前檢查和開始攝入試驗食物前的檢查值表示平均130mmHg以上收縮期血壓的志愿者的試驗食物攝入前、攝入后的左上臂-左腳踝間的baPWV的變化。圖6表示實施例6的膽固醇負荷8周的KHC兔子主動脈局部脈波速度(LPWV)。對黃軸表示測量壓脈波的主動脈區域(AA-P.(^上4亍主動脈~主動脈弓遠端、P.O-P.l-主動脈弓遠端~胸部主動脈近段部、P.l-P.2二胸部主動脈近段部~胸部主動脈中央部、P.2-P.3二胸部主動脈中央部~胸部主動脈遠段部、P.3-P.4-胸部主動脈遠段部腹部主動脈近段部、P.4-P.5二腹部主動脈近段部腹部主動脈中央部、P.5-P.6-腹部主動脈中央部~腹部主動脈遠段部)。圖7表示實施例6的膽固醇負荷8周的KHC兔子主動脈整體脈波速度(主動脈PWV)。圖8表示實施例6的膽固醇負荷8周的KHC兔子的增強指數(AIx)。圖9表示實施例6的膽固醇負荷8周的KHC兔子主動脈局部的病變面積率。4黃軸表示測量壓脈波的主動脈區域(AA-P.(^上行主動脈主動脈弓遠端、P.0-P.l-主動脈弓遠端-胸部主動脈近段部、P.l-P.2二胸部主動脈近段部胸部主動脈中央部、P.2-P.3二胸部主動脈中央部~胸部主動脈遠段部、P.3-P.4-胸部主動脈遠段部~腹部主動脈近段部、P.4-P.5二腹部主動脈近段部~腹部主動脈中央部、P.5-P.6-腹部主動脈中央部~腹部主動l^遠^:部)。圖IO表示實施例6的膽固醇負荷8周的KHC兔子主動脈整體的病變面積率。圖11表示實施例6的局部脈波速度(LPWV)和同部位的病變面積率的關系。具體實施方式本發明涉及含有5-羥色胺衍生物作為有效成分的血流動力學改善劑。本說明書中，血流動力學改善是指血管功能的改善，更具體地說是指用脈波傳播速度(PWV)、增強指數(AIx)、加速度脈波波形、加速度脈波老齡化指數的改善等脈波相關指標把握時的選自血管年齡的改善、血壓的改善、力永壓的改善的至少一種。脈波傳播速度(PWV)通過在頸動脈、鼠頸部動脈、上臂、腳踝等安裝壓力傳感器，測量傳感器間的距離和脈波的時間差，從而測定，由于脈波測量部位的不同，包括baPWV(上臂-腳踝)、cfPWV(頸動脈-大腿動脈)等，另外，還包括經過血壓校正的CAVI(心踝指數)等。它們成為血管年齡、血管伸展性、硬化度等的指標。這里，其改善是指抑制PWV值的降低或上升。增強指數(AIx)通過利用血壓計法或振蕩法測定的動脈壓波形的收縮中期所見的二次壓力上升(增大壓)除以脈壓(收縮期血壓與舒張期血壓之差)等而求得，表示反射波成分的比例，因此成為總血管抵抗力、對心臟的后負荷等的指標。這里，其改善是指抑制AIx值的降低或上升。加速度脈波通過將在指尖照射光接受其透射光或反射光而測定的容積波(光電式指尖容積脈波)二次微分而獲得，有報告指出構成該波形的5個成分(ae波)隨著年齡的增長而上升或下降。特別是，b波相對于a波的比例(b/a)為血管伸展性的指標、d波相對于a波的比例(d/a)為血管的器質性硬化度以及以血管內壓上升為主體的功能性緊張度的指標，被稱為加速度脈波老齡化指數的(b-c-d-e)/a或統計學分析脈波形獲得的"血管老化偏差值，，((抹)工乂亍、、力)成為推測血管老化度和血管年齡的指標。這里的改善是指b/a的降低，c/a、d/a、e/a的上升或它們中的任一種。血管年齡的改善是指根據加速度脈波老齡化指數或血管老化偏差值求得的血管推測年齡接近實際年齡或者PWV值接近于其不同年齡標準值。脈壓是指收縮期血壓與舒張期血壓之差，其改善是指防止收縮期血壓的降低、舒張期血壓的降低。血壓的改善是指高血壓病的血壓降低，特別是平均血壓的降低、收縮期血壓的降低。本說明書中，"血流動力學的改善，，中的改善，，除了上述各種改善之外，還包括預防惡化、維持現狀的概念。本發明中所用5-羥色胺衍生物的優選例子為羥基桂皮酸的5-羥色酰胺，例如下述式所示的化合物(I)。(式中，Ri、R2、R3和R4各自獨立，表示氬原子或碳原子數1~3的烷基，n、m和1表示0或1)本說明書中，烷基是指碳原子數1~3的烷基，可以舉出曱基、乙基、正丙基、異丙基。羥基桂皮酸可以舉出對香豆酸、阿魏酸、咖啡酸，其5-羥色酰胺可以舉出對香豆酰5-羥色胺、阿魏酰5-羥色胺、咖啡酰5-羥色胺。上述5-羥色胺衍生物的糖苷例如可以舉出在化合物(I)的Ri上卩葡萄糖苷鍵合有葡萄糖等O-P-D-吡喃葡萄糖苷等，并非限定于此。該化合二本身已;口:其合成可以釆^用本身'^知的二法。從天然物提取5-羥色胺衍生物時，原料使用各種植物組織。例如，可以舉出紅花或矢車菊為首的菊科植物的種子、黑稗或藥篛等的谷粒、塊根等，優選紅花的種子或其脫脂殘渣。本發明中植物種子是指構成植物種子的全體或其一部分，例如可以取出種皮、胚乳、胚芽等，還可以是它們的混合物。由這些物質的提取方法例如可以舉出下述方法。植物組織通常作為脫脂物(粗粉)供于提取。脫脂物可以通過本身公知的方法，例如將植物種子等植物組織脫脂而獲得，例如將種子壓榨提取或在種子的破碎物中加入正己烷等進行提取后，從提取體系中取出固體成分，將該固體成分干燥而獲得。脫脂的標準為相對于脫脂前的總脂肪量通常為60重量％以上、優選80重量％以上。另外，提取方法例如可以舉出用水洗滌脫脂后的植物種子后，利用有機溶劑進行提取的方法。水并無特別限定，例如可以使用蒸餾水、自來水、工業用水和它們的混合水等任一種。水中只要可以獲得本發明的效果，則可以含有其它物質，例如無機鹽(例如氯化鈉、氯化鉀、氯化鈣等)、酸(例如氯化氫、醋酸、碳酸、過氧化氫、磷酸等)、堿(例如氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸氳鈉等)等。洗滌時的pH通常為2~9、優選為5~7。水的使用量以總量為相對于作為原料的脫脂后植物種子通常為2~100倍量(水容量/脫脂后的植物種子重量、以下相同)、優選為10~40倍量。洗滌可以通過本身公知的方法使作為原料的脫脂后植物種子與水相接觸而進行。例如可以舉出，將脫脂后的植物種子混懸在水中后，進行過濾，回收固體形態的洗滌處理物的方法等。洗滌可以使上述量的水一次或分數次或者連續地接觸于脫脂后的植物種子而進行。相接觸時的12溫度通常為545。C、優選為25~35°C。相接觸的時間通常為10~240分鐘、優選為15~60分鐘。利用有機溶劑從如上獲得的脫脂后植物種子等洗滌處理物進行提取，可以獲得植物種子等的提取物。有機溶劑例如可以舉出低級醇、丙酮、乙腈和它們的混合溶劑等，并非局限于這些。有機溶劑可以含有水，也可以為無水物。有機溶劑的濃度通常為20~95重量％、優選為50-90重量％。從提取后的提取物的濃縮、干燥和食品制造的方面出發，有機溶劑優選低級醇。低級醇例如可以舉出碳原子數1~4的醇，具體可以舉出曱醇、乙醇、正丙醇、異丙醇、正丁醇等，但并非局限于此。低級醇從食品制造的方面出發，優選乙醇。乙醇優選含有50重量％以上醇成分的含水乙醇或無水乙醇。有機溶劑的使用量為作為原料的脫脂后植物種子的通常2~40倍量(有機溶劑容量/脫脂后的植物種子重量、以下相同)、優選2~IO倍量。提取溫度通常為20~75°C、優選為50~70°C。提取時間通常為10~240分鐘、優選60~120分鐘。予以i兌明，/人才直物組織的提取中，也可以省略水洗滌。另外，還可以利用軋輥等將植物種子等的植物組織在未脫脂的情況下進行粉碎或壓扁后，利用上述有機溶劑等進行提取，從而獲得提取物。提取后通過過濾等從混懸液中分離固體成分后獲得的提取液可以直接或者根據需要進行濃縮和干燥，作為本發明的植物種子提取物。濃縮、干燥可以將提取液直接濃縮、干燥，還可以添加賦形劑(例如乳糖、蔗糖、淀粉、環糊精等)實施。利用上述溶劑提取的提取物可以以該純度供于本發明，也可以通過本身公知的方法進行精制。雖然記載了用于進一步提高純度的例子，但并非局限于此。將上述溶劑提取物的有機溶劑減壓蒸餾除去后，加入水，將提取物混懸在水中，利用非極性溶劑例如正己烷、正庚烷、正辛烷等、優選正己烷洗滌水相，利用可以分離為兩層提取目標組合物的溶劑，例如醋酸酯、正丁醇等、優選乙酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸丙酯等提取洗滌后的水層。接著，用飽和食鹽水等洗滌提取液，獲得有機層。利用乙酸乙酯提取時，利用無水硫酸鎂等對該有機層脫水，接著進行減壓濃縮，獲得固體物(組合物)。在上述任何階l殳中均可以停止精制、可以省略任何工序、可以加以改變、還可以進一步精制。還可以包括改臾上述溶劑的種類，利用多段提取法或逆流分配法等。本發明的5-羥色胺衍生物可以用作包括人在內的動物(人、牛、豬、狗、貓等哺乳類、雞等鳥類等)的血流動力學改善用的藥品、食品的有效成分。可以將本發明的5-羥色胺衍生物作為血流動力學改善劑，與賦形劑(例如乳糖、蔗糖、淀粉、環糊精等)、根據情況為香料、矯味劑、色素、調味料、穩定劑、防腐劑等一起，制劑化成片劑、丸劑、顆粒、細粉、粉末、微丸、膠嚢、溶液、乳液、混懸液、糖漿或糖衣片等，用作食品(食品組合物)或藥品制劑(藥品組合物)。本發明的"食品"是指整個食品，但除了包括健康食品的一般食品之外，還包括厚生勞動省的保健功能食品制度所規定的特定保健用食品或營養功能食品等保健功能食品等保健功能食品，而且，添加劑、飼料、食品添加劑等也包括在本發明的食品內。期待血流動力學改善而攝入本發明的食品時，可以以各種形態々欠食，優選以1次攝入的量作為1單位包裝，使得成為1次攝入量的標準。每1單位包裝的5-羥色胺衍生物的量推薦為5~180mg、優選10~150mg、更優選20~120mg。此時的5-羥色胺衍生物的量是指使用HPLC(色譜柱:資生堂C叩cellPakODSUG-120、3pm(04.6x250mm)、展開劑0.1%三氟乙酸-20%乙腈水溶液~0.1%三氟乙酸-40%乙腈水溶液，25分鐘的線性梯度、展開劑流量0.8ml/分鐘、檢測器UV(290nm))檢測，下述式所示的5-羥色胺衍生物(對香豆酰5-羥色胺)(CS)和阿魏酰5-羥色胺(FS)的總和。對香豆酰5-羥色胺(CS)阿魏酰5-羥色胺(FS)本發明的血流動力學改善劑作為藥品或食品使用。本發明的食品在以血流動力學改善為目的攝入時，可以以帶有用于血流動力學改善而使用的標識的形態提供。本發明的食品還可以作為包含記載有用于血流動力學改善用途的相關說明的記載物的商業包裝提供。食品例如還可以在調味品、蛋黃醬等一般食品(包括所謂的健康食品)含有5-羥色胺衍生物而使用。而且，還可以將5-羥色胺衍生物與賦形劑(例如乳糖、蔗糖、淀粉等)、根據情況為香料、色素等一起，制劑化成片劑、丸劑、顆粒、細粉、粉末、微丸、膠嚢、溶液、乳液、混懸液、糖漿或糖衣片等，用作特定保健用食品或營養功能食品等保健功能食品、添加劑、藥品制劑(藥品組合物)(主要是口服用)。另外，5-羥色胺衍生物也可以適用于飼料，還可以添加到通常的飼料中攝入或給予家禽或家畜等。特別是，當作為藥品使用時，可以與可藥用的載體(也包含添加劑)一起制劑化。作為藥品可以允許的載體例如可以舉出賦形劑(例如乳糖、蔗糖、糊精、羥丙基纖維素、聚乙烯吡咯烷酮等)、崩解劑(例如淀粉、羧曱基纖維素等)、潤滑劑(例如硬脂酸鎂等)、表面活性劑(例如十二烷基硫酸鈉等)、溶劑(例如水、鹽水、大豆油等)、保存劑(例如對羥基苯甲酸酯等)等，但并非局限于此。本發明的血流動力學改善劑的攝入或給予方法隨給予對象的年齡、體重、健康狀態而不同，例如以維持和促進健康或預防疾病為目的時，通常以食品的形態口服，另一方面，以治療疾病或恢復健康為目的時，通常制成藥品或食品的形態，通過口服或注射、外用劑等給予。當口服攝入5-羥色胺衍生物時，作為對香豆酰5-羥色胺(CS)和阿魏酰5-羥色胺(FS)的總和，1日4聶入量推薦為20~180mg、優選50~150mg、更優選80120mg。通常優選1日1次或分為多次攝入或服用。1次的攝入量推薦為10~180mg、優選為25~150mg、更優選為40~120mg。另外，以1次攝入的量作為1單位包裝時，每1單位包裝推薦5-180mg、優選10150mg、更優選20~120mg。而且，采用片劑、膠嚢、stick包裝等方式，可以每次攝入1~10個時，每個劑型或每單位包裝的量推薦為2.5~180mg、優選為5~150mg、更優選為10~120mg。例如攝入紅花種子的有機溶劑提取物時，每日的攝入量推薦為200~1500mg、優選為450-1250mg、更優選為700~1000mg。通常優選1日1次或分數次攝入或者服用。1次的攝入量推薦為100-1500mg、優選為250~1250mg、更優選為400~1000mg。另外，以1次攝入量作為1單位包裝時，推薦每單位包裝為50-150mg、優選為100~1250mg、更優選為200-1000mg。當采用片劑、膠嚢、stick包裝等形態，可以每次攝入1~10個時，每個劑型或每單位包裝的量推薦為25~1500mg、優選為50~1250mg、更優選為100~1000mg。5-羥色胺衍生物含有在各種植物的種子或塊莖等中，特別是大量含有在紅花種子中。在韓國自古以來紅花種子以促進骨折治愈、預防骨質疏松等用途而在民間使用，安全性4艮高。以下所記載的實施例4的結果也表明本發明組合物的毒性很低、基本未見副作用。通過本發明的血流動力學改善劑進一步獲得的效果可以舉出由加速度脈波老齡化指數或PWV不同年代標準值所求得的血管年齡的改善、心臟疾病(心室肥大、心肌梗塞、心絞痛、心衰全等)的預防、高血壓的改善、伴隨血液循環不良的肩膀酸痛等肌肉僵直的緩解、寒癥的改善等。實施例以下舉出實施例更加具體地說明本發明，但本發明并非局限于這些實施例。實施例1(含有5-羥色胺衍生物的紅花種子提取物的制備)根據以下記載的方法實施紅花種子提取物的制備。使用2kL水在30。C下對脫脂紅花種子100kg攪拌30分鐘后進行固液分離，在所得固體成分中加入1.5kL的60vol。/。乙醇-水，升溫至60。C后，在同溫度下攪拌提取60分鐘。將3條途徑同時實施相同操作而獲得的固液分離后的提取液合一，使用過濾輔助劑(KCFLOCK)實施壓榨過濾后，加入與濾液中的固體成分量等量的y-環糊精(CAVAMAXW8F00D、(株)v夕口少厶公司制)的水溶液，在減壓下5060。C下進^亍濃縮。對所得濃縮液實施88°C1小時的加熱滅菌和60°C15小時的干燥后，粉碎，篩分(60目篩)，獲得紅花種子提取物粉末6kg。一般成分分析結果如表l所示。<table>tableseeoriginaldocumentpage17</column></row><table>使用Folin-Ciocalteau法測定該紅花種子提取物中的總多盼含量為143mg/g提取物(對香豆酰5-羥色胺當量)。利用HPLC分析時，是總5-羥色胺衍生物含量為138mg/g的提取物(13.8%(w/w))。將結果示于表2中。由此認為，纖維素衍生物為本紅花種子提取物中所含盼類的主要成分。表2<table>tableseeoriginaldocumentpage17</column></row><table>實施例2(5-羥色胺衍生物的合成)使用以下的方法合成對香豆酰5-羥色胺(CS)、阿魏酰5-羥色胺(FS)。CS:利用二甲基曱酰胺(5mL/gvs.5-羥色胺鹽酸鹽、以下相同)、二氯曱烷(20mL/g)溶解5-鞋色胺鹽酸鹽后，分別加入l.l當量反式-4-香豆酸(1.0摩爾/摩爾)、1-1-羥基苯并三唑水合物(HOBt)、l-[3-(二曱基氨基)丙基]-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(EDC)和三乙胺，在室溫下終夜攪拌使其反應。將反應液減壓濃縮后，加入乙酸乙酯和水(各40mL/g5-羥色胺量)，進行乙酸乙酯提取。利用5%檸檬酸水溶液、飽和碳酸氫鈉水溶液和飽和食鹽水依次洗滌通過3次乙酸乙酯提取后獲得的提取相。將除去了干燥劑的提取液減壓干燥，使用乙酸乙酯-乙醇(10:0.6)析晶后，利用乙酸乙酯洗滌所得結晶，干燥后，獲得03(收率=69.8%)。FS:通過與上述CS相同的方法由5-羥色胺鹽酸鹽和反式-4-阿魏酸合成，但析晶使用曱醇-氯仿(1:15)進行(收率=69.2%)。實施例3(膽固醇負荷KHC兔子的血壓、脈波改善效果)對于3個月大的雄性KurosawaandKusanagi-Hypercholesterolemic(KHC)兔子(遺傳性高血脂、動脈硬化才莫型)，每日限制性給予在含0.5%膽固醇的祠料中添加有4%實施例1制備的紅花種子提取物的試騶，食物(作為紅花種子提取物的攝入量約為1.3g/kg)。飼養4周(各組n=6)或8周(各組11=3)后，由耳緣動脈采血，進行血中膽固醇等的血液生物化學分析。脈波測量根據Katsuda等的方法(Katsuda,etal.,Am.J.Hypertens.,17:181,2004)實施。即，在戊巴比妥麻醉下，將2根導管型壓力傳感器分別從左總頸動脈插入到上行主動脈(AA)、從左大腿動脈插入到主動力永弓遠端。手術后經過l小時以上，確認血壓水平基本穩定后，一邊使由總腸骨動脈插入的導管型傳感器的前端從主動脈弓遠端(位置0;P.O)以每次80mm的距離移動至總腸骨動脈分支部附近，一邊介由^t擬數字(A/D)轉換器約每60秒將胸部主動脈近段部(位置l:P.l)、胸部主動脈中央部(位置2:P.2)、胸部主動脈遠段部(位置3:P.3)、腹部主動脈近段部(位置4:P.4)、腹部主動脈中央部(位置5:P.5)、腹部主動脈遠段部(位置6，P.6)的壓脈波分別與上行主動脈壓脈波同時記錄于計算機中。在計算才幾上計算在如此記錄的壓脈波中從各部位穩定的30秒間的記錄開始連續的50心跳周期中原波形的2次微分波，將該峰的時間作為壓脈波的上升點。局部脈波速度(LPWV)由相鄰各2點記錄的壓脈波上升點的時間差(AT)與相鄰各2點間的距離(AD)作為AD/AT計算。AA與P.O或P.l的距離為原位地正確地確定左主動脈導管插入部與留置在上行主動脈中的導管型壓力傳感器部的距離(總AD),AA-P.0之間為總AD-320mm、AA-P.l間為總AD-280mm。整個主動脈的J^波速度(主動脈PWV)作為AA至P.6的速度求得。增強指數(AIx)通過以下方法求得。由計算機記錄的壓脈波的原波形求得4次微分波，將其在一個心跳周期內由上方至下方第2次與基線相交的時間點作為收縮期前方成分的峰(Pl)、收縮期后方成分的振幅、即脈壓作為P2。AIx作為P2/Pl、進一步作為(P2-Pl)/P2xl00(%)求得。測定血壓后，使兔子安樂死，從起始部摘除主動脈至總腸骨動脈分支部，在長軸方向上切開，露出內膜面，使用圖像分析裝置測量該內膜面的斑塊面積。血液生物化學在4周的給藥試驗中，對于血中總膽固醇未見與對照組(0.5%膽固醇飼料)的差別。對于其它的脂質(HDL-膽固醇、甘油三酯、磷脂質、過氧化脂質(LPO))、和血糖、肝功能指標(GOT、GPT、總蛋白、白蛋白)、腎功能指標(尿氮、肌酸酐)、電解質(Na+、K+、Ca2+、Mg2+、CD、血壓相關激素(腎素-血管緊張素-醛固酮系統、腎素-血管緊張素轉換酶活性、血管緊張素I濃度、血管緊張素II濃度)也未見由于給予紅花種子提取物所導致的較大變化。對于血壓、脈波的作用比較主動脈的局部脈波速度(LPWV)時，在P.1-P.2和P.4-P.5中，紅花種子提取物給藥組相比較于對照組顯著降低(圖1)。而且，起始部(AA)至總腸骨動脈分支部(P.6)的整個主動脈的脈波速度(主動脈PWV)也是給藥組中有顯著降低(圖2)。AIx也比對照組有顯著降低(圖3)。舒張期血壓在給藥組中稍有降低的傾向，但沒有顯著差異。另一方面，收縮期血壓和脈壓在給藥組中顯著性降低(圖4)。對動脈粥樣化動脈硬化病變形成的作用在由各脈波測定點AA、P.O、P.l、P.2、P.3、P.4、P.5、P.6所劃分的各個區域上，計算病變面積率。各個區域中，在AA-P.O處，給藥組的病變面積率顯著地降低，其它區域中除了P.4-P.5之外為有降低傾向或沒有變化。在LPWV顯著降低的P.1-P.2和P.4-P.5中，未見病變面積率的降4氐。整個主動脈的病變面積率在給藥組中有降低傾向，但并非顯著差異。在8周給藥試驗中，由于例數少，因此無法獲得統計學上的顯著性差別，但PWV、AIx均顯示與4周給藥試-瞼相同的結果。由這些結果可知，以5-羥色胺衍生物為主要酚成分的紅花種子提取物不會對以血中脂質為代表的血液生物化學造成^艮大影響，可以改善脈波傳播速度(LPWV、主動脈PWV)、AIx、血壓等血流動力學指標。由于LPWV和動脈硬化病變面積率之間無關，除了動物年齡4支小之外、膽固醇負荷時間短至4周，在此期間纖維化和4丐化等器質性硬化難以成立(Katsuda,et.al.,Physiol,Meas.,25:505,2004),因jHli人為紅花種子提取物主要通過改善血管功能降低總血管抵抗力，改善血流動力學。實施例4(紅花種子提取物的安全性試驗)對于實施例1制備的紅花種子提取物，進行相對于大鼠的4周反復口服毒性試驗。試驗動物Crj:CD(SD)IGS雄性和雌性大鼠(開始給藥時周齡=6周齡、6只/組)給藥以0、2.5、5和10%(w/w)的濃度將實施例1制備的紅花種子提取物添加到飼料中，使其自由攝入。為了確認作為賦形劑含有的y-環糊精(yCD)的影響，設定以5%(w/w)的濃度添加有yCD的賦形劑對照組。觀察、檢查、測定實施一般狀態的觀察、體重測定、攝食量測定、尿檢查、血液學檢查、血液生物化學檢查、解剖檢查、器官重量測定、病理組織;險查。結果示于表3中。表3<table>tableseeoriginaldocumentpage21</column></row><table>本試驗的用量用攝入量換算時，是約為2g/kg/日(2.5%組)~約8g/kg/日(10%組)的高用量，在所有給藥組均未見死亡例。對于血液生物化學的檢查、組織檢查、器官重量，也未見較大的毒性變化，表明本發明的血流動力學改善劑充分地安全。實施例5(人的脈波改善效果)(試驗食物的制備)使用硬膠嚢填充機(々A卜，工4卜、力，只少V"rY>(林)公司制)將實施例1制備的紅花種子提取物填充到硬膠囊中(每個膠嚢含有210mg紅花種子提取物、含有約29mg的5-羥色胺衍生物)。(脈波改善效果的探討)事先進行90位志愿者男性的加速度脈波和脈波傳播速度(baPWV)的檢查，由其中選擇血管年齡高、且對血壓、血中膽固醇、血糖未進行藥物治療的20位作為試驗對象(年齡30歲-55歲(37.3±6.8歲))。試驗食物(紅花種子提取物2.1g(5-羥色胺衍生物約為290mg))每日分為2次(早、晚，餐后30分鐘以內)，每日攝入，連續4周，在開始才聶入前和4聶入完成時測量血壓和baPWV以及進行采血。予以i兌明，在試驗期間，作出控制攝入對血壓、脂質等造成影響的藥劑、添加劑的指示。血壓和baPWV的測定使用血壓力永波;險查裝置(型號PWV/ABI、3—卩>>r4力/k^夕乂口f—(抹))。攝入試驗食物前的志愿者的收縮期血壓在左上臂部為125.9士14.0mmHg、右上臂部為128.8士14.5mmHg、baPWV為左上臂-左腳3果間為1318.6±120.5cm/s、右上臂-右腳^果間為1317.9±124.3cm/s(平均值士標準偏差)。采血在坐下安靜狀態下從肘正中皮靜脈進行，進行血中膽固醇等的一般生物化學分析。予以說明，攝入前、攝入后的檢查當日不吃早餐，在空腹下進行采血和檢查。在試驗食物的攝入期間，未見由于試驗食物引起的癥狀。對于血液生物化學參數(血中脂質(總膽固醇、HDL-膽固醇、LDL-膽固醇、甘油三酯))和血糖、肝功能指標(GOT、GPT、LDH、y-GTP總蛋白質、白蛋白)、腎功能指標(尿素、肌酸酐)、電解質(Na+、K+、Ca2+)，在攝入前后也未見異常變化。另外，進行左右上臂部的平均收縮期血壓以事前檢查和開始攝入試驗食物前的檢查值作平均顯示130mmHg以上的受試者6名22(142.5士13.4mmHg)的分析時，左上臂-左腳踝間的baPWV從攝入試驗食物前的(1373.0±52.5cm/s)顯著地降低至攝入試-驗食物后的(1311.8±69.2cm/s)(圖5)。由這些結果可知，紅花種子提取物可以安全地攝入，另外，特別是在血壓高的人體中顯示baPWV的降低、即血管年齡的改善。實施例6(膽固醇負荷KHC兔子的血壓、脈波改善效果)對于2~3月齡的雄性KurosawaandKusanagi國Hypercholesterolemic(KHC)兔子(遺傳性高血脂、動脈硬化才莫型)，每日限制性給予在0.5%含膽固醇的祠料中添加有4%實施例1制備的紅花種子提取物或0.55%通過實施例2的方法合成的5-羥色胺衍生物(對香豆酰5-羥色胺(CS)0.32%、阿魏酰5-羥色胺(FS)0.23%)的試l全食物，每日100g(對照組11=5、紅花種子提取物給藥組11=5、5-羥色胺衍生物給藥組11=6)。祠養8周后，由耳緣動脈采血，進行血中膽固醇等的血液生物化學分析，通過與實施例3同樣的方法測定脈波速度、AIx、血壓以及分析病變面積。AIx、血壓以外的脈波速度、病變面積、血液生物化學指標等全部追加實施例3的8周飼養試驗的數據，實施分析。血液生物化學在8周的給藥試驗中，對于血中總膽固醇未見與對照組(0.5%膽固醇飼料)的差別。對于其它的脂質(HDL-膽固醇、甘油三酯、磷脂質、過氧化脂質(LPO))、和血糖、肝功能指標(GOT、GPT、總蛋白、白蛋白)、腎功能指標(尿氮、肌酸酐)、電解質(Na+、K+、Ca2+、Mg2+、CD、血壓相關激素(腎素-血管緊張素-醛固酮系統、腎素-血管緊張素轉換酶活性、血管緊張素I濃度、血管緊張素II濃度)也未見由于給予紅花種子提取物和5-羥色胺衍生物所導致的較大變化。對于血壓、脈波的作用比較主動脈的局部脈波速度(LPWV)時，在P.2-P.3和P.5-P.6中，紅花種子提取物給藥組相比較于對照組顯著降低；在P.1國P.2、P.2-P.3和P.5-P.6中,5-羥色胺衍生物給藥組相比較于對照組顯著降低(圖6)。而且，上行主動脈(AA)至腹部主動脈遠段部(P.6)的整個主動脈的脈波速度(主動脈PWV)也是給藥組中有顯著降低(圖7)。AIx與對照組相比雖然沒有顯著差異，但在各給藥組中可見降低的傾向(圖8)。另外，收縮期血壓、舒張期血壓在各給藥組中有下降傾向。對動脈粥樣化動脈硬化病變形成的作用在由各J^波測定點AA、P.O、P.l、P.2、P.3、P.4、P.5、P.6所劃分的各個區域上，計算病變面積率。在紅花種子提取物給藥組中，P.l-P.2、P.2-P.3處可見顯著的病變面積率減低，但除此之外，紅花種子提取物給藥組、5-羥色胺衍生物給藥組中，雖然有降低的傾向，但未見顯著性差異(圖9)。另一方面，整個主動脈的病變面積率在紅花種子提取物給藥組中有顯著的傾向，5-羥色胺衍生物給藥組中雖然顯示降低的傾向，但并無顯著的差異(圖10)。由這些結果可知，5-羥色胺衍生物及以其為主要酚成分的紅花種子提取物不會對以血中脂質為代表的血液生物化學造成很大影響，改善了脈波傳播速度(LPWV、主動脈PWV)、AIx、血壓等血流動力學指標。如圖ll所示，由于LPWV和動脈硬化病變面積率之間無關，除了動物年齡較小之外、膽固醇負荷時間短至8周，在此期間纖維化和釣化等器質性硬化難以成立(Katsuda,et.al.,Physiol，Meas.,25:505，2004),因此認為5-羥色胺衍生物和紅花種子提取物主要通過改善血管功能降低總血管抵抗力，改善血流動力學。產業實用性本發明提供的血流動力學改善劑有利于有效地預防、改善隨著年齡增長或循環系統疾病的血流動力學的惡化，保持、增進健康。安全性也高、也可以作為藥品利用，另外作為食品也有效，在產業上極為有效。本申請以日本申請的日本特愿2005-267286(申請日2005年9月14日)為基礎，其內容完全包含在本說明書內。權利要求1.含有5-羥色胺衍生物作為有效成分的血流動力學改善劑。2.權利要求1所述的血流動力學改善劑，其中所述的血流動力學改善選自血管年齡的改善、血壓的改善和脈壓的改善。3.權利要求2所述的血流動力學改善劑，其中血管年齡的改善選自脈波傳播速度(PWV)的改善、增強指數(AIx)的改善、加速度脈波波形的改善和加速度脈波老化指數的改善。4.權利要求1~3任一項所述的血流動力學改善劑，其中5-羥色胺衍生物為下述通式(I)所示的化合物或其糖苷，式中，R4、R2、R3和R4各自獨立，表示氫原子或碳原子數1~3的烷基，n、m和1表示0或1。5.權利要求4所述的血流動力學改善劑，其中所述的5-羥色胺衍生物為選自羥基桂皮酸的5-羥色酰胺和它們的糖苷的至少1種。6.權利要求5所述的血流動力學改善劑，其中羥基桂皮酸為選自對香豆酸、阿魏酸和咖啡酸的至少一種。7.權利要求16任一項所述的血流動力學改善劑，其中所述的5-羥色胺衍生物以含有在來自植物組織的提取物中的形式存在。8.權利要求7所述的血流動力學改善劑，其中所述的植物組織為紅花的種子。9.權利要求18任一項所述的血流動力學改善劑，其中所述的5-羥色胺衍生物含有在從榨油前或榨油后的紅花種子進行有機溶劑提取的產物中。10.改善對象的血流動力學的方法，其包括將權利要求1~9任一項所述的血流動力學改善劑給予必要的對象。11.用于制造血流動力學改善劑的5-羥色胺衍生物的應用。12.權利要求11所述的應用，其中，5-羥色胺衍生物為下述通式(1)所示的化合物或其糖苷，式中，R4、R2、R3和R4各自獨立，表示氫原子或碳原子數1~3的烷基，n、m和1表示0或1。13.權利要求12所述的應用，其中所述5-羥色胺衍生物為選自羥基桂皮酸的5-羥色酰胺和它們的糖苷的至少一種。14.權利要求13所述的應用，其中輕基桂皮酸為選自對香豆酸、阿魏酸和咖啡酸的至少一種。15.權利要求11~14任一項所述的應用，其中所述的5-羥色胺衍生物以含有在來自植物組織的提取物中的形式存在。16.權利要求15所述的應用，其中所述的植物組織為紅花的種子。17.權利要求11~16任一項所述的應用，其中所述的5-羥色胺衍生物含有在從榨油前或榨油后的紅花種子進行有機溶劑提取的產物中。18.含有權利要求1-9任一項所述的血流動力學改善劑的藥品組合物。19.含有權利要求1~9任一項所述的血流動力學改善劑的食品。全文摘要本發明提供用于預防、改善隨著年齡增長或循環系統疾病發展的末梢血流動力學的惡化的新型血流動力學改善劑。本發明還提供以5-羥色胺作為有效成分的血流動力學改善劑。文檔編號A61P9/04GK101262866SQ200680033999公開日2008年9月10日申請日期2006年9月14日優先權日2005年9月14日發明者小山直人,挾間章博,勝田新一郎,鈴木克也申請人:味之素株式會社