專利名稱：一種動物皮膠原蛋白多肽的結腸靶向制劑及其制備方法
技術領域：
本發明涉及一種結腸靶向制劑，尤其涉及一種動物皮膠原蛋白多肽的 結腸靶向制劑及其制備方法。
技術背景動物皮膠原蛋白多肽的生物活性極高，具有多種重要的生物學效應和 生理功能，被稱為"皮膚軟黃金"。與皮膚細胞的生長、分裂、分化、增殖 和遷移有關，具有提供皮膚養分，延緩皮膚衰老，促進皮膚表面修復，增 加皮膚組織細胞的儲水功能，增強和維持肌膚良好的彈性，延緩肌膚的衰 老，強筋健骨，烏發護發，增強體質等優點。但是，現有的利用動物皮膠原蛋白多肽的方式有三種①用作化妝品 的輔料，由于透過皮膚吸收的有效量很小，因此直接涂抹在皮膚表面的膠 原蛋白不能充分被吸收，其營養和美容功能大打折扣。②服用膠原蛋白的 口服液或片劑，由于經口服進入人體消化道到達胃部及小腸而被胃酶及胰 酶破壞和代謝，膠原蛋白及其水解物的活性功能基本喪失，其治療皮膚的 效果也不理想。③注射膠原蛋白營養液，顯而易見，針刺注射給患者帶來 痛苦。結腸靶向制劑是近年研究的一種新型藥物制劑。藥物口服后，在胃及 小腸中不被釋放，從而保護藥物分子不被胃酸破壞或胰酶代謝而失去治療 作用，到達結腸部位后藥物才開始釋放，在結腸內發揮局部治療作用或吸 收后發揮全身治療作用。目前國內巿場上尚未見到動物皮膠原蛋白多肽的 結腸靶向制劑，也未見這種制劑的研究報道。 發明內容本發明需解決的技術問題是克服現有技術中的不足，提供一種動物皮 膠原蛋白多肽的結腸靶向制劑。根據上述需解決的問題，設計了一種動物皮膠原蛋白多肽的結腸靶向 制劑，采用結腸靶向包衣液對含有動物皮膠原蛋白多肽成分的含藥微丸進 行包衣、或將所述的含藥微丸直接裝入結腸靶向膠囊殼中制成在結腸部位釋藥的口服制劑。所述的含藥微丸由含有動物皮膠原蛋白多肽成分的藥粉、蔗糖和聚維酮K30組成，各組份的重量比是藥粉60~92%、蔗糖5~25%、聚維酮 K30 3 ~ 15 % 。所述的藥粉按重量比含有各組分動物皮膠原蛋白多肽10 ~ 100%，其它藥物和/或營養物0~90%。其它藥物和/或營養物為維生素A、維生素B、維生素C、維生素D、 維生素E、，薈提取物、珍珠粉、蜂蜜、熊果苷、黃卑、桑椹、枸杞多糖、 葉啉鐵中一種或兩種以上的混合物。當動物皮膠原蛋白多肽的含量為100 %時，所述的藥粉為單一藥粉；當其它藥物和/或營養物的含量不為0時， 所述的藥粉為復方藥粉。制成的含藥微丸的粒度為10 3000(xm,其中優先粒度為600~800pm。 對含藥微丸進行包衣時，包衣增重的比例為2~62%,其中優選比例 為12%。所述的包衣增重的比例為包衣層重量占含藥微丸重量的比例。制成所述的包衣液的材料有三種配方，各成份按w/wy。計(1) 、丙烯酸樹脂60~90%,檸檬酸三乙酯1~15%和滑石粉5~25 %,其中丙烯酸樹脂S100和丙烯酸樹脂L100的重量比為1:1.5。(2) 、歐巴代65~95%，檸檬酸三乙酯1~10%和滑石粉4~25%。(3) 、羥丙基甲基纖維素75~95%，果膠5~25%。 用以下的方法制得動物皮膠原蛋白多肽的結腸靶向制劑，其步驟為① 制備含藥微丸將含有動物皮膠原蛋白多肽成分的藥粉置于離心包衣造粒機內，噴質 量濃度(g/mL)為40~60%蔗糖糖漿潤濕藥粉，40 7(TC鼓風干燥，制得 60~80目丸芯，以質量濃度(g/mL)為1-5y。維聚酮K30的乙醇溶液為 黏合劑，由供粉機向丸芯噴藥粉，使丸芯增大為10~3000|am的微丸，烘 干過篩，即得含藥微丸，控制各組分的重量百分比，使含藥微丸各成分為 藥粉60~92%,蔗糖5~25%,聚維酮，3~15%;② 制備結腸靶向包衣液；③ 對含藥微丸進行包衣將所制得的含藥微丸置離心包衣造粒機內，向微丸噴灑所制得的包衣 液，40-70。C鼓風干燥，包衣層增重2~62%時停止噴漿，烘干過篩，即 得結腸靶向型制劑。
所述的制備結腸靶向包衣液的步驟具體為將重量百分比為60-95 %的丙烯酸樹脂，1~15%的檸檬酸三乙酯，5% ~25%的滑石粉的固體材 料，依次投入80%乙醇中溶解配制成質量濃度(g/mL)為10%的丙烯酸 樹脂的乙醇溶液，充分攪拌均勻，過80目篩，即得pH依賴型結腸靶向包 衣液，其中丙烯酸樹脂S100和丙烯酸樹脂L100的重量比為1:1.5。
作為本發明的另一步改進，制備結腸靶向包衣液的步驟具體為將重 量百分比為65~95%的歐巴代，1~10%的檸檬酸三乙酯，5~25%的滑石 粉的固體材料，依次投入80%乙醇中溶解配制成質量濃度(g/mL)為8% 的歐巴代的乙醇溶液，充分攪拌均勻，過80目篩，即得pH依賴型結腸靶 向包衣液。
作為本發明的另一步改進，制備結腸靶向包衣液的步驟具體為將重 量百分比為75~95%的羥丙基甲基纖維素，5~25%的果膠依次溶解中水 中，充分攪拌均勻，過80目篩，配制成質量濃度(g/mL)為30%的羥丙 基甲基纖維素的水溶液，即得酶依賴型結腸靶向包衣液。
本發明動物皮膠原蛋白多肽的結腸靶向制劑克服了現有技術的不足， 在結腸部位釋放藥物，經結腸內進入血液循環，避免藥物中有效的成分如 動物皮膠原蛋白多肽在胃部及小腸內被破壞和代謝，充分發揮動物皮膠原 蛋白多肽的作用。
具體實施例方式
以下通過實施例對本發明的內容作進一步說明，但不應認為本發明的 范圍僅限于實施例，凡基于本發明上述內容所實現的技術均屬于本發明的 范圍。
本發明動物皮膠原蛋白多肽的結腸靶向制劑，釆用結腸靶向包衣液對 含有動物皮膠原蛋白多肽成分的含藥微丸進行包衣、或將所述的含藥微丸 直接裝入結腸靶向膠囊殼中制成的在結腸部位釋藥的口服制劑。
本發明中所含的動物皮膠原蛋白多肽原料來源廣泛，有很多種生產方 法，如取10千克新鮮乳豬皮，洗凈切碎，用20%鹽水浸泡過夜。第二 天再用純水洗凈，然后加入20g假絲酵母脂肪酶，攪拌48個小時以內使 其脫脂。分液棄去脂肪層，取脫脂物調節其pH達到1.5。加入20克胃蛋 白酶，在溫度為10。C下水解72個小時，調節其pH達到7.5。再加入20 克胰蛋白酶，在溫度為1(TC下水解71 3小時，再高速離心取上清液超濾
濃縮，收集截留分子量ioooo道爾頓以內的多肽濃縮液，加入甘露醇賦形
劑凍干，即得到類白色動物皮膠原蛋白多肽凍干粉2800克，以備下面具 體的實施例所用。生產動物皮膠原蛋白多肽的方法不屬于本發明所保護的 范圍，故不再贅述。 實施例1
稱取備用的20克動物皮膠原蛋白多肽凍千粉和IO克枸杞多糖，混勻 成復方藥粉，置離心包衣造粒機內，再噴質量濃度(g/mL)為50%蔗糖糖 漿潤濕，40-7(TC鼓風干燥3 5小時，制得60 80目丸芯。以質量濃度 (g/mL)為3。/。聚維酮K30的乙醇溶液為黏合劑，由供粉機向丸芯噴藥粉， 使丸芯增大為500~800^im的微丸，烘干過篩，即得含藥微丸，控制其中 各組分的重量百分比為復方藥粉60%，蔗糖25%,聚維酮K30 15%。
稱取60克丙烯酸樹脂S100,加入到800毫升80%乙醇溶液中，攪拌 溶解，再依次加入7克檸檬酸三乙酯和12克滑石粉，攪拌混勻，將所得 的溶液過80目鋼篩后，即制得pH依賴型結腸靶向包衣液。
將所制得的含藥微丸置離心包衣造粒機內，向微丸噴灑由上述方法制 得的包衣液，40~70°〇鼓風干燥1~3小時，當包衣增重12%時停止噴漿， 烘干過篩，即得結腸靶向型制劑。 實施例2
稱取備用的25克動物皮膠原蛋白多肽凍干粉和5克枸杞多糖，混勻 成復方藥粉，置離心包衣造粒機內，再噴質量濃度(g/mL)為50%蔗糖糖 漿潤濕，40 7(TC鼓風干燥3-5小時，制得60 80目丸芯。以質量濃度 (g/mL )為3 %聚維酮K30的乙醇溶液為黏合劑，由供粉機向丸芯噴藥粉, 使丸芯增大為100 500^im的微丸，烘干過篩，即得含藥微丸?？刂破渲?各組分的重量百分比為復方藥粉92%，蔗糖5%，聚維酮003%。
稱取60克丙烯酸樹脂，其中丙烯酸樹脂S100和丙烯酸樹脂L100的 重量比為1:1.5，加入到800亳升80%乙醇溶液中，攪拌溶解，再依次加 入11克檸檬酸三乙酯和4克滑石粉，攪拌混勻，將所得的溶液過80目鋼 篩后，即制得pH依賴型結腸靶向包衣液。
將所制得的含藥微丸置離心包衣造粒機內，向微丸噴灑上述方法制得 的包衣液，40-70。C鼓風干燥1~3小時，當包衣增重15%時停止噴漿， 烘干過篩，即得結腸靶向型制劑。
實施例3
稱取備用的160克動物皮膠原蛋白多肽凍干粉和6克維生素E，混勻 組成復方藥粉，置離心包衣造粒機內，再噴質量濃度(g/mL)為50%蔗糖 糖漿潤濕，40-7(TC鼓風干燥3 5小時，制得60~80目丸芯。以質量濃 度(g/mL)為3。/。聚維酮K30的乙醇溶液為黏合劑，由供粉機向丸芯噴藥 粉，使丸芯增大為800 1000拜的微丸，烘干過篩，即得含藥微丸?？刂?其中各組分的重量百分比為復方藥粉80%，蔗糖15%，聚維酮K30 5 %。
稱取600克丙烯酸樹脂，其中丙烯酸樹脂S100和丙烯酸樹脂L100 的重量比為1:1.5，加入到10000亳升80%乙醇溶液中，攪拌溶解，再依 次加入70克檸檬酸三乙酯和120克滑石粉，攪拌混勻，所得的溶液過80 目鋼篩，即制得pH依賴型結腸靶向包衣液。
將所制得的含藥微丸置離心包衣造粒機內，向微丸噴灑按上述方法制 得的包衣液，40 70。C鼓風干燥1~3小時，當包衣增重18%時停止噴漿， 烘干過篩，即得結腸靶向型制劑。 實施例4
稱取備用的150克動物皮膠原蛋白多肽凍干粉和16克維生素E，混勻 成復方藥粉，置離心包衣造粒機內，再噴質量濃度(g/mL)為50%蔗糖糖 漿潤濕，40 70。C鼓風干燥3-5小時，制得60 80目丸芯。以質量濃度 (g/tnL )為3 %聚維酮K30的乙醇溶液為黏合劑，由供粉機向丸芯噴藥粉， 使丸芯增大為1000~ 1200pim的微丸，烘干過篩，即得含藥微丸?？刂破?中各組分的重量百分比為復方藥粉75%,蔗糖25%,聚維酮K30 5%。
稱取600克歐巴代，加入到10000亳升80%乙醇溶液中，攪拌溶解， 再依次加入85克檸檬酸三乙酯和171克滑石粉，攪拌混勻，所得的溶液 過80目鋼篩，即制得pH依賴型結腸靶向包衣液。
將所制得的含藥微丸置離心包衣造粒機內，向微丸噴灑按上述方法制 得的包衣液，40 70。C鼓風干燥1~3小時，包衣層增重12%時停止噴漿, 烘干過篩，即得結腸靶向型制劑。
實施例5
稱取備用的80克動物皮膠原蛋白多肽凍干粉，置離心包衣造粒機內， 再噴質量濃度(g/mL)為50%蔗糖糖漿潤濕藥粉，40~70°。鼓風干燥3~200710029479.1
說明書第6/6頁
5小時，制得60-80目丸芯。以質量濃度(g/mL)為3。/。聚維酮K30的乙 醇溶液為黏合劑，由供粉機向丸芯噴藥粉，使丸芯增大為600~900nm的 微丸，烘干過篩，即得含藥微丸?？刂破渲懈鹘M分的重量百分比為凍干 藥粉90%，蔗糖6%，聚維酮K30 4%。
稱取200克羥丙基甲基纖維素，加入到700亳升水中，攪拌溶解，再 加入果膠10克，攪拌混勻，溶液過80目鋼篩，即制得酶依賴型結腸靶向 包衣液。
將所制得的含藥微丸置離心包衣造粒機內，向微丸噴灑按上述方法制 得的包衣液，40-70'C鼓風干燥1~3小時，包衣層增重12%時停止噴漿，
烘干過篩，即得結腸靶向型制劑。 實施例6
運用上述實施例中制備含藥微丸的方法制得含藥微丸，再將該含藥微 丸灌裝在結腸靶向膠囊殼中，灌裝規格為每粒含動物皮膠原蛋白多肽50 300亳克，即得結腸靶向型制劑的膠囊劑。
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權利要求
1、一種動物皮膠原蛋白多肽的結腸靶向制劑，采用結腸靶向包衣液對含有動物皮膠原蛋白多肽成分的含藥微丸進行包衣、或將所述的含藥微丸直接裝入結腸靶向膠囊殼中制成的在結腸部位釋藥的口服制劑。
2、 根據權利要求1所述的動物皮膠原蛋白多肽的結腸靶向制劑，其 特征在于所述的含藥微丸由含有動物皮膠原蛋白多肽成分的藥粉、蔗糖 和聚維酮K30組成，各組份的重量比是藥粉60~92%、蔗糖5~25%、 聚維酮K30 3 - 15。/。；所述的藥粉按重量比含有各組分動物皮膠原蛋白 多肽10~100%,其它藥物和/或營養物0~90%。
3、 根據權利要求2所述的動物皮膠原蛋白多肽的結腸靶向制劑，其 特征在于其它藥物和/或營養物為維生素A、維生素B、維生素C、維 生素D、維生素E、蘆薈提取物、珍珠粉、蜂蜜、熊果苷、黃卑、桑椹、 枸杞多糖、卟啉鐵中一種或兩種以上的混合物。
4、 根據權利要求3所述的動物皮膠原蛋白多肽的結腸靶向制劑，其 特征在于所述的含藥微丸的粒度為10~3000^im。
5、 根據權利要求4所述的動物皮膠原蛋白多肽的結腸靶向制劑，其 特征在于包衣增重的比例為2~62%。
6、 根據權利要求5所述的動物皮膠原蛋白多肽的結腸靶向制劑，其 特征在于制備所述的包衣液的材料包括下列成份，各成份按W/W。/。計 丙烯酸樹脂60~90%,檸檬酸三乙酯1~15%和滑石粉5~25%,其中丙 烯酸樹脂S100和丙烯酸樹脂L100的重量比為1 : 1.5。
7、 根據權利要求5所述的動物皮膠原蛋白多肽的結腸靶向制劑，其 特征在于制備所述的包衣液的材料包括下列成份，各成份按W/W。/。計 歐巴代65~95%,檸檬酸三乙酯1~10%和滑石粉4~25%。
8、 根據權利要求5所述的動物皮膠原蛋白多肽的結腸靶向制劑，其 特征在于制備所述的包衣液的材料包括下列成份，各成份按W/Wy。計 羥丙基甲基纖維素75~95%，果膠5~25%。
9、 一種動物皮膠原蛋白多肽的結腸靶向制劑的制備方法，其步驟為 ①制備含藥微丸將含有動物皮膠原蛋白多肽成分的藥粉置于離心包衣造粒機內，噴質量濃度(g/mL)為40~60%蔗糖糖漿潤濕藥粉，40 70。C鼓風干燥，制得 60~80目丸芯，以質量濃度(g/mL)為1 5y。維聚酮K30的乙醇溶液為 黏合劑，由供粉機向丸芯噴藥粉，使丸芯增大為10~3000pm的微丸，烘 干過篩，即得含藥微丸；② 制備結腸靶向包衣液；③ 對含藥微丸進行包衣將所制得的含藥微丸置離心包衣造粒機內，向微丸噴灑所制得的包衣 液，40 7(TC鼓風干燥，包衣層增重2~62%時停止噴漿，烘干過篩，即 得結腸靶向型制劑。
10、根據權利要求9所述的動物皮膠原蛋白多肽的結腸靶向制劑的制 備方法，其特征在于步驟②具體為將如權利要求6所述的制備包衣液的材料，依次投入 80%乙醇中溶解配制成質量濃度(g/mL)為10%的丙烯酸樹脂的乙醇溶液， 充分攪拌均勻，過80目篩，即得pH依賴型結腸靶向包衣液。
11 、根據權利要求9所述的動物皮膠原蛋白多肽的結腸靶向制劑的制 備方法，其特征在于步驟②具體為將如權利要求7所述的制備包衣液的材料，依次投入 80%乙醇中溶解配制成質量濃度(g/mL)為8%的歐巴代的乙醇溶液，充 分攪拌均勻，過80目篩，即得pH依賴型結腸靶向包衣液。
12、根據權利要求9所述的動物皮膠原蛋白多肽的結腸靶向制劑的制 備方法，其特征在于步驟②具體為將如權利要求8所述的制備包衣液的材料依次溶解水 中，充分攪拌均勻，過80目篩，配制成質量濃度(g/mL)為30%的羥丙 基甲基纖維素的水溶液，即得酶依賴型結腸靶向包衣液。
全文摘要
本發明提供一種動物皮膠原蛋白多肽的結腸靶向制劑及其制備方法，該制劑為采用結腸靶向包衣液對含有動物皮膠原蛋白多肽成分的含藥微丸進行包衣、或將所述的含藥微丸直接裝入結腸靶向膠囊殼中制成的在結腸部位釋藥的口服制劑。該制劑經口服后，在胃及小腸中不被釋放，從而保護藥物多肽分子不被胃酸破壞或胰酶代謝而失去治療作用，到達結腸部位后藥物才開始釋放，經結腸內進入血液循環，充分發揮藥物的治療作用。
文檔編號A61K47/12GK101130066SQ200710029479
公開日2008年2月27日 申請日期2007年7月24日 優先權日2007年7月24日
發明者呂應年, 立 李, 李延平 申請人:立 李