專利名稱：：氯吡格雷氫溴酸鹽制劑及其制備方法
技術領域：
：本發明涉及藥物制劑，具體涉及氯吡格雷氫溴酸鹽制劑及其制備方法。
背景技術：
：氯吡格雷是一種血小板抑制劑，US4847265中報道通過氯吡格雷抑制血小板的聚集，可以減少動脈栓塞的機會，有效預防和治療動脈粥樣硬化和心臟病等疾病。目前，制成氯吡格雷硫酸氫鹽形式給藥的氯吡格雷片在全球以商標名Plavix出售。該藥每片含氯吡格雷硫酸氫鹽98mg，與75mg氯吡格雷等摩爾。氯吡格雷的右旋異構體為其活性形式，具有抑制血小板聚集的作用，而氯吡格雷左旋異構體沒有抑制血小板聚集的作用，甚至具有一定毒性。氯吡格雷右旋異構體不穩定，容易轉化生成沒有藥學活性的氯吡格雷左旋異構體(見USP描述氯吡格雷片項中的雜質C)，同時氯吡格雷也容易水解生成氯吡格雷酸(見USP的描述氯吡格雷片項中的雜質A)。有多篇專利研究了氯吡格雷硫酸氫鹽制劑的穩定性。例如US6914141公開了一種穩定的氯吡格雷硫酸氫鹽制劑，以硬脂酸鋅、硬脂酸或硬脂富馬酸鈉為潤滑劑。WO2007/091279A1公開了一種以山崳酸甘油酯為潤滑劑的穩定的氯吡格雷硫酸氫鹽制劑。WO2007/008045Al公開了一種以預膠化淀粉為填充劑的穩定的氯吡格雷硫酸氫鹽制劑。CN200610063151.7公開了甘油棕櫚酸硬脂酸酯為潤滑劑的穩定的氯吡格4雷硫酸氫鹽制劑及其制備方法，等等。另外，對氯吡格雷硫酸氫鹽制劑研究的報道較多，而對非氯吡格雷硫酸氫鹽的氯吡格雷其他鹽形式的制劑研究較少。氯吡格雷氫溴酸鹽的毒性(LD5q是4268mg)比氯吡格雷硫酸氫鹽的毒性(LD5Q是2591mg)更低，而且具有比氯吡格雷硫酸氫鹽更好的固體物理性質，如更好的流動性和更少的靜電，因此更適合氯吡格雷制劑。WO2006/034451A2公開了氯吡格雷氫溴酸鹽的制劑，但沒有提供實驗資料。WO2007/0048370A1公開了含有氯吡格雷一元酸和不添加聚乙二醇6000的制劑，但沒有提供該制劑的詳細穩定性數據。
發明內容本發明要解決的技術問題在于克服上述不足之處，研究設計穩定性好，毒性低的氯吡格雷氫溴酸鹽制劑。本發明提供了一種含有如式1所示的氯吡格雷氫溴酸鹽的制劑。本發明制劑含有潤滑劑氫化植物油和水解弱化劑單水乳糖、無水乳糖或甘露糖醇中的至少一種。氯吡格雷氫溴酸鹽為水合物、無水物或溶劑化物。優選氯吡格雷氫溴酸鹽一水合物。FormidaI本發明令人驚訝的發現以氫化植物油為潤滑劑，以水解弱化劑單水乳糖、無水乳糖或甘露糖醇之一為填充劑的氯吡格雷氫溴酸鹽制劑有很好的穩定性。目前，沒有將氫化植物油、水解弱化劑糖類與氯吡格雷氫溴酸鹽一起使用獲得穩定制劑的報道。本發明的制劑按下列重量百分比的組成為氯吡格雷氫溴酸鹽5%_80%潤滑劑0.5-10%填充劑10-90%粘合劑1-35%崩解劑0.5-15%稀釋劑1-20%助流劑0.5-4%本發明的氯吡格雷氫溴酸鹽制劑的潤滑劑氫化植物油包括商標名為Lubritab,Sterotex或Akofine的氫化棉籽油；商標名為Softisan154或DynasanP60的氫化棕櫚油；商標名為Hydrocote,LipovolHS-K,或SterotexHM的氫化大豆油。同類物質氫化蓖麻油、山崳酸甘油酯、硬脂酸棕櫚酸甘油酯、蔗糖酯等物質也可用作氯吡格雷氫溴酸鹽制劑的潤滑劑。用于本發明的氫化植物油的用量是0.5~10wt%，優選2-8wt%，更優選2-4wt%。由于氯吡格雷氫溴酸鹽有很好的流動性和更少的靜電，因此即使用氫化植物油為潤滑劑，也可以得到與常用潤滑劑硬脂酸鎂、硬脂酸鈣或硬脂酸鋅類似的潤滑效果，而卻有更好的氯吡格雷氫溴酸鹽制劑的穩定性。本發明的氯吡格雷氫溴酸鹽制劑含有用量為10~90城％的單水乳糖、無水乳糖或甘露糖醇中的至少一種糖類為填充劑來抑制氯吡格雷氫溴酸鹽的水解。本發明的氯吡格雷氫溴酸鹽制劑含有用量為135wt。/。的甲基纖維素或110wt。/。的聚乙二醇6000為粘合劑。本發明令人驚訝的發現，與WO2007/0048370A1公開的內容不同，聚乙二醇6000并不能顯著地促進氯吡格雷氫溴酸鹽的降解，因此可以在氯吡格雷氫溴酸鹽制劑中使用。本發明的氯吡格雷氫溴酸鹽制劑含有0.515wt。/。的崩解劑如低取代羥丙纖維素、交聯羧甲基纖維素鈉、淀粉或交聯聚維酮，優選的崩解劑是低取代羥丙纖維素。本發明的氯吡格雷氫溴酸鹽制劑含有l-20wtn/。的稀釋劑，如預膠化淀粉、玉米淀粉、稻米淀粉或其混合物；微晶纖維素或微晶纖維素與淀粉的混合物。本發明的氯吡格雷氫溴酸鹽制劑含有0.54wty。的微粉硅膠作為助流劑。本發明的氯吡格雷氫溴酸鹽制劑可制成片劑、顆粒劑、膠囊劑等常規固體制劑。優選的劑型是片劑。本發明的氯吡格雷氫溴酸鹽片可為素片或包衣片。本發明的另一目的是提供了氯吡格雷氫溴酸鹽制劑的制備方法-(1)采用改進的直接壓制法，具體包括以下步驟a)氯吡格雷氫溴酸鹽與全部輔料混合均勻；b)將步驟a)得到的混合物過篩1到3次；c)將步驟b)得到的過篩物與過篩的氫化植物油混合均勻；d)將步驟c)得到的混合物進行壓片或制成顆粒或膠囊劑。或(2)采用改進的干法造粒法，具體包括以下步驟a)氯吡格雷氫溴酸鹽與部分輔料混合均勻后在干法造粒機上壓制成干顆粒后與剩余輔料混合均勻；b)將步驟a)得到的混合物過篩1到3次；c)將步驟b)得到的過篩物與過篩的氫化植物油混合均勻;d)將步驟c)得到的混合物進行壓片或制成顆粒劑或膠囊劑。在傳統的直接壓片和干法造粒工藝中都沒有混合物過篩的工藝步驟，本發明7令人驚訝的發現在加入潤滑劑氫化植物油之前將氯吡格雷氫溴酸鹽與輔料的混合物過篩1到3次后可以得到分布更均一的混合物，可以更好的進行后續的壓片操作。本發明的氯吡格雷氫溴酸鹽制劑的穩定性好，毒性低，氯吡格雷氫溴酸鹽的LD5Q是4268mg，而氯吡格雷硫酸氫鹽的LD5Q是2591mg，能更好地適用于臨床。本發明方法可以有效減少異構體及水解物生成，工藝簡便，容易操作，宜于工業化生產。具體實施例方式實例1-實例6<table>tableseeoriginaldocumentpage8</column></row><table>其中單水乳糖可以用無水乳糖或甘露糖醇代替。98mg氯吡格雷氫溴酸鹽一水合物等摩爾于75mg氯吡格雷。對于例16，將除潤滑劑硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、硬脂酸鋅、氫化棉籽油之外的其他輔料與氯吡格雷氫溴酸鹽一水合物一同混合均勻，過篩2次后，分別加入相應的潤滑劑混合均勻，直接壓片后包衣。將例16得到的氯吡格雷氫溴酸鹽片和原研？1&\^@片(600713批)用鋁袋包裝放置于6(TC，75%相對濕度的環境中強制加速5天后，用HPLC方法測定氯吡格雷的降解產物，并與原研片Plavix(600713批)作對照，結果如下實施例1~6和原研片Plavix(600713批)在(60°C，75%RH)條件下強制加速5天后檢測的雜質數據<table>tableseeoriginaldocumentpage9</column></row><table>由例1至例6的強制加速穩定性試驗數據可知，潤滑劑的種類對雜質C和單個最大未知雜質的生成有重要影響。按照USP-NF標準，氯吡格雷片的雜質A《1.2%;雜質C《1.5。/。，單個最大未知雜質《0.2%，總雜質《2.5%;例1-3以硬脂酸鎂、硬脂酸鈣和硬脂酸鋅為潤滑劑制備的氯吡格雷氫溴酸鹽片的制劑強制加速5天后，雜質很高，不能滿足USP-NF標準。而只有以氫化棉籽油為潤滑劑的氯吡格雷氫溴酸鹽片生成很少的雜質C。由例4-6的雜質A的對比數據可知，含有水解弱化劑單水乳糖的例4和例5加速后生成的雜質A要少于例6不加單水乳糖的處方，說明水解弱化劑糖類可以起到減少雜質A生成的作用。以氫化棉籽油為潤滑劑、以單水乳糖為水解弱化劑的例4制備的氯吡格雷氫溴酸鹽片的加速6個月的穩定性數據如下表所示<table>tableseeoriginaldocumentpage10</column></row><table>以氫化棉籽油為潤滑劑、以單水乳糖為水解弱化劑的例4制備的氯吡格雷氫溴酸鹽片與原研片的長期6個月的穩定性對比數據如下表所示<table>tableseeoriginaldocumentpage10</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage11</column></row><table>a)將19,2g甲基纖維素、7.2g低取代羥丙纖維素、9.6g微晶纖維素、1.2g微粉硅膠、98.0g氯吡格雷氫溴酸鹽一水合物和100.0g無水乳糖混合均勻；b)將a)得到的混合物過40目篩2次后重新混合均勻；c)在步驟b)得到的混合物中加入過篩的4.8g氫化棉籽油，進行最終混合；d)將步驟c)得到的最終混合物進行壓片，使理論片重為240.0mg。其中無水乳糖可以用等量的甘露醇或單水乳糖代替。98mg氯吡格雷氫溴酸鹽一水合物等摩爾于75mg氯吡格雷。例8改進的直接壓片法制備氯吡格雷氫溴酸鹽片<table>tableseeoriginaldocumentpage11</column></row><table>a)將43.2§甲基纖維素、19.2g低取代羥丙纖維素、24.0g微晶纖維素、3.6g微粉硅膠、98.0g氯吡格雷氫溴酸鹽一水合物和44.8g無水乳糖混合均勻；b)將a)得到的混合物過40目篩2次后重新混合均勻；c)在步驟1)得到的混合物中加入過篩的7.2§氫化棉籽油，進行最終混合;d)將步驟c)得到的最終混合物進行壓片，使理論片重為240.0mg。其中無水乳糖可以用等量的甘露醇或單水乳糖代替。98mg氯吡格雷氫溴酸鹽一水合物等摩爾于75mg氯吡格雷。例9改進的干法造粒法制備氯吡格雷氫溴酸鹽片單位劑型配方<table>tableseeoriginaldocumentpage12</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage13</column></row><table>a)將43.2g甲基纖維素、19.2g低取代羥丙纖維素、2.4g微粉硅膠、98.0g氯吡格雷氫溴酸鹽一水合物和44.8g甘露醇混合均勻在干法造粒機上進行干法造粒；b)將得到的干顆粒與1.2§微粉硅膠、24.0g微晶纖維素混合均勻；c)將b)得到的混合物過40目篩2次后重新混合均勻；d)在步驟c)得到的混合物中加入過篩的7.2g氫化棉籽油，進行最終混合；e)將步驟d)得到的最終混合物進行壓片，使理論片重為240.0mg。其中甘露醇可以用等量的無水乳糖或單水乳糖代替。98mg氯吡格雷氫溴酸鹽一水合物等摩爾于75mg氯吡格雷。例11氯吡格雷氫溴酸鹽膠囊單位劑型配方<table>tableseeoriginaldocumentpage13</column></row><table>a)將98.0g氯吡格雷氫溴酸鹽一水合物和2.5g微粉硅膠混合均勻后，加入甘露醇144.5g混合均勻；b)將a)得到的混合物過40目篩2次后重新混合均勻；c)在步驟b)得到的混合物中加入過篩的5.0g氫化棉籽油，進行最終混合；d)將步驟c)得到的最終混合物裝入膠囊，使理論單位劑量質量為250.0mg。其中甘露醇可以用等量的無水乳糖或單水乳糖代替。98mg氯吡格雷氫溴酸鹽一水合物等摩爾于75mg氯吡格雷。例12氯吡格雷氫溴酸鹽顆粒劑單位劑型配方<table>tableseeoriginaldocumentpage14</column></row><table>a)將98.0g氯吡格雷氫溴酸鹽一水合物和2.5g微粉硅膠混合均勻后，加入甘露醇399.5g混合均勻;b)將a)得到的混合物過40目篩2次后重新混合均勻；c)將步驟b)得到的最終混合物裝入小袋中，使理論單位劑量質量為0.5g。可以在混合物中加入粉末化的芳香劑。其中甘露醇可以用等量的無水乳糖或單水乳糖代替。98mg氯吡格雷氫溴酸鹽一水合物等摩爾于75mg氯吡格雷。權利要求1、一種氯吡咯雷氫溴酸鹽制劑，其特征在于該制劑按下列重量百分比的組成為氯吡格雷氫溴酸鹽5％-80％潤滑劑0.5-10％填充劑10-90％粘合劑1-35％崩解劑0.5-15％稀釋劑1-20％助流劑0.5-4％。2、根據權利要求1所述的氯吡咯雷氫溴酸鹽制劑，其中氯吡格雷氫溴酸鹽為水合物、無水物或溶劑化物，優選氯吡格雷氫溴酸鹽一水合物。3、根據權利要求1所述的氯吡咯雷氫溴酸鹽制劑，其特征在于其中所述潤滑劑為0.510wtn/。的氫化植物油，優選氫化植物油的用量為2-8wt%，更優選2-4wt%。4、根據權利要求3所述的潤滑劑為商標名為Lubritab，Sterotex或Akofine的氫化棉籽油；商標名為Softisan154或DynasanP60的氫化棕櫚油；商標名為Hydrocote,LipovolHS-K,或SterotexHM的氫化大豆油；同類物質氫化蓖麻油、山崳酸甘油酯、硬脂酸棕櫚酸甘油酯或蔗糖酯等物質。5、根據權利要求1所述的氯吡咯雷氫溴酸鹽制劑，其特征在于其中所述填充劑為單水乳糖、無水乳糖或甘露醇；粘合劑為甲基纖維素或聚乙二醇6000。6、根據權利要求1所述的氯吡咯雷氫溴酸鹽制劑，其特征在于其中所述崩解劑為低取代羥丙纖維素、交聯羧甲基纖維素鈉、淀粉或交聯聚維酮，優選低取代羥丙纖維素。7、根據權利要求1所述的氯吡咯雷氫溴酸鹽制劑，其特征在于其中所述稀釋劑為預膠化淀粉、玉米淀粉、稻米淀粉或其混合物；微晶纖維素或微晶纖維素與淀粉的混合物；助流劑為微粉硅膠。8、一種如權利要求1所述的氯吡咯雷氫溴酸鹽制劑的制備方法，其特征在于該方法包括下列步驟a)氯吡格雷氫溴酸鹽與全部輔料混合均勻；b)將步驟a)得到的混合物過篩1到3次；C)將步驟b)得到的過篩物與過篩的氫化植物油混合均勻；d)將步驟C)得到的混合物進行壓片或制成顆粒或膠囊劑。9、一種如權利要求1所述的氯吡咯雷氫溴酸鹽制劑的制備方法，其特征在于該方法包括下列步驟a)氯吡格雷氫溴酸鹽與部分輔料混合均勻后在干法造粒機上壓制成干顆粒后與剩余輔料混合均勻；b)將步驟a)得到的混合物過篩1到3次；C)將步驟b)得到的過篩物與過篩的氫化植物油混合均勻；d)將步驟c)得到的混合物進行壓片或制成顆粒劑或膠囊劑。10、一種如權利要求1所述的氯吡咯雷氫溴酸鹽制劑的制備方法，其特征在該制劑為片劑、顆粒劑或膠囊劑，優選片劑。全文摘要本發明涉及氯吡格雷氫溴酸鹽的制劑及其制備方法。該制劑以氯吡格雷氫溴酸鹽為活性成分，藥物輔料潤滑劑、填充劑、粘合劑、崩解劑、助流劑組成。通過改進的直接壓片或干法造粒的方法制備，有效地減少了異構體和水解產物的生成，本發明制劑毒性低、穩定性好。本發明方法簡便，適合工業化生產。文檔編號A61K47/44GK101427992SQ20071004789公開日2009年5月13日申請日期2007年11月7日優先權日2007年11月7日發明者李巧霞,胡李斌,葛光華,嵌郝申請人:浙江華海藥業股份有限公司