專利名稱：一種氯雷他定分散片及其制備方法
技術領域：
本發明屬醫藥領域，具體涉及一種治療過敏性疾病的氯雷他定分散片及其制備方法。
背景技術：
變態反應又稱過敏反應，近代醫學將此反應稱為抗原-抗體反應。變態反應分為4型，臨床最常見的是I型，又謂速發型過敏反應。組胺是I型過敏反應的重要介質之一。隨著人類生存環境的改變，致敏原的增加，變態反應性疾病的發病率有增長的趨勢。I型過敏反應常見于過敏體質者，多因接觸花粉、粉塵、食物、藥物等引起機體的變態反應，其發病機理為過敏原進入體內與細胞表面和IgE結合，使細胞受傷釋放出大量組胺等，通過作用于各組織器官H1和H2受體引起血管擴張，毛細血管通透性增加，導致局部充血、水腫、瘙癢，并刺激粘液分泌和支氣管、胃腸道平滑肌收縮，因而產生一系列過敏性、瘙癢性癥狀，出現眼結合膜炎、變應性鼻炎、蕁麻疹、急慢性濕疹皮炎、哮喘、過敏性腸炎等過敏性疾病。過敏反應的癥狀可在接觸變應原后立即或2小時內出現。患者感覺不適、煩躁、心悸、顫抖、皮膚潮紅發癢、耳鳴、咳嗽、打噴嚏、蕁麻疹、水腫或因哮喘及氣管阻塞引起呼吸困難，可在不出現呼吸系統癥狀的情況下發生心血管系統衰竭。通常在發生過敏反應時可能出現心血管或呼吸系統的癥狀，但兩種系統的癥狀不同時出現，多次發生過敏反應的人，每次發作時的癥狀常常類似。過敏反應的過程非常快，可很快導致虛脫、抽搐、小便失禁、意識喪失，1～2分鐘內出現中風，除非立即進行緊急治療，否則過敏反應常常導致死亡。
氯雷他定是一種長效、無鎮靜作用、無抗膽堿能作用的新一代長效三環抗組胺藥，具有選擇性對抗外周HI-受體的作用。在治療劑量范圍內，無嗜睡作用，適用于流淚，打噴嚏、過敏性鼻炎、急性或慢性蕁麻疹及其他過敏性皮膚病。對酒精無強化作用。作用迅速，服藥后30分鐘內開始起效，不會通過血腦屏障。
氯雷他定為白色或類白色結晶性粉末；幾乎無臭，無味。在水或乙醇中極微溶，在乙醚或氯仿中不溶；在堿性溶液中溶解。目前的氯雷他定一般都是口腹的胃溶制劑，藥物不能被迅速吸收，起效較慢，而且服用不方便，尤其對于因過敏性疾病而吞咽功能不好的患者。
分散片是近些年新興制劑，使藥物能夠在胃腸道內迅速崩解，利于人體吸收。
本發明旨在提供一種氯雷他定分散片及其制備方法，從眾多的可選方案中創造性地篩選并確定具有特定組成的制劑，使其符合人用藥要求，豐富該藥物的制劑形勢，為市場提供更好的用藥選擇。

發明內容
本發明的目的在于提供一種氯雷他定分散片。
本發明需要重點解決藥物中各組份的構成及比例。分散片遇水后盡快地崩解成小顆粒，并形成均勻的混懸液，所以它與普通片最大的不同體現在處方設計上。
崩解劑的選擇崩解劑的種類及用量對分散片的崩解、溶出效果至關重要，是首先要考慮的因素。一般要求選用的崩解劑溶脹度大于5ml/g，最常用的有羧甲基淀粉鈉(CMS-Na)、低取代羥丙纖維素(L-HPC)、交聯羧甲纖維素鈉(cCMC-Na)、交聯聚乙烯吡咯烷酮(PVPP)等。用量上，應首先考慮崩解劑的種類對片劑崩解行為的影響，但即使是同一崩解劑，用量上的差異也可能會對分散片的崩解行為產生截然相反的效果。如MS-Na作為一種高效的快速崩解劑，具有良好的吸水性和膨脹性，充分膨脹后體積可增大200～300倍。當控制其用量在7％以內時，可發揮最佳崩解作用，且不在水中形成黏性溶液而阻礙片劑繼續崩解而高于8％的用量會使CMS-Na在水中粘結并在片子表面形成水化膜，反而阻止了水分的滲入，減緩片劑的崩解。試驗表明，在不同藥物制備過程中需要根據其它輔料組成情況進行摸索，對于新的藥物制備成分散片沒有可以依據的現成的組成方案。
粘合劑的選擇某些藥物本身或與輔料混合后缺乏黏性或黏性較小，可采用聚乙烯吡咯烷酮(PVP)和HPMC等親水性聚合物的水溶液為粘合劑，其中以PVP最為常用，很少采用淀粉漿。采用PVP做粘合劑制得的顆粒表面親水性較大，壓片后水分易滲入片芯使其快速崩解溶出。制備時應考慮粘合劑的合適組成與比例，以利于分散片的崩解。
其它輔料的選擇為改善藥物的溶出速率需輔以表面活性劑，如十二烷基硫酸鈉(SLS)、磺基丁二酸二辛酯鈉(DS)等。分散片一般在水中崩解或分散后服用，為減少服藥時的砂礫感，常在填充劑中加入水溶性較好的阿司帕坦、甘露醇等改善口感。另外，合適的填充劑可對崩解劑產生協同作用，常采用溶脹性好的填充劑，如微晶纖維素(MCC)、預膠化淀粉和處理瓊脂等。還可以選擇一些潤滑劑如硬脂酸鎂等。
制備工藝的確定很多藥物有苦味或不良臭味，直接制成分散片不易讓人接受，因此可先將藥物與水分散型粘合劑或其它包衣材料混合包裹后再與稀釋劑混勻壓片。一般需將藥物先經微粉化處理，使其粒徑在100mm以下。有時微粉化處理也會帶來一些問題，如隨著細小的藥粉粒子比表面積增大，粒子會重新集結在一起，影響藥物的溶出。分散片不僅要求崩解快，溶出同樣也要快。很多分散片雖然崩解很快，但溶出較慢，需要加入表面活性劑如SLS、DS、PEG6000等。當原藥與輔料混勻后，若流動性和可壓性較好，或在加入適量助流劑如微粉硅膠、滑石粉后也可獲得良好的流動性，則應盡量采用粉末直接壓片。因為本法工藝過程簡單，所得分散片的崩解速度較快。也可以考慮濕法制粒，一般要求采用濕法制粒所得的濕顆粒在1mm(18目)以下、干顆粒在0.6mm(30目)以下。如采用流化床一步制粒，可使顆粒的質量大大提高，壓得的片子能更好地崩解、溶出。分散片硬度應該符合要求，應在盡可能短的時間里崩解并溶出，因此片劑硬度要比普通片小，以保證片子有足夠的孔隙率而快速崩解，但又要能維持外觀、改善光潔度等。因此要綜合考慮壓片壓力和各輔料的配比，以獲得崩解時間和硬度都符合要求的分散片。
本發明確定的制備工藝操作上加水量要適當，太多時不易干燥，太少不易制粒，而且制出的顆粒比較松散；同時，粉體的混合一定要充分，以確保粉體混合均勻。對于量較少的物料，應采用等量遞加法進行混合。具體如下(1)呂雷他定粉碎，過100目篩，微晶纖維過80目篩，硬脂酸鎂過60目篩。其余輔料過40目篩。備用。
(2)稱取處方量的十二烷基硫酸鈉和處方量的氯雷他定并混合均勻，得混合物I。
(3)稱取處方量的羧甲淀粉鈉，與混合物I混合均勻，得混合物II。
(4)稱取處方量阿司帕坦與預膠化淀粉，混合均勻后過20目篩，得混合物III。
(5)將混合物II過20目篩后與混合物III混合均勻，得混合物IV。
(6)稱取處方量的微晶纖維素，取一半量置入混合機中，然后將混合物IV置入混合機內，混合5分鐘，最后再將另一半微晶纖維素置入混合機內，混合5分鐘。
(7)將適量的水慢慢倒入混合機中，且邊加邊攪拌，制成合適的軟材，過20目尼龍篩網制粒，40-50℃烘干。
(8)稱取處方量硬脂酸鎂，加入干顆粒中過20目篩整粒，用混粉機混合5分鐘，混勻。
(9)測定顆粒的主藥含量，確定其理論片重。
(10)用7mm的淺凹沖壓片，檢測合格后鋁塑包裝。
通過實驗研究，比較了大量的不同輔料組合，本發明最終提供了一種制備氯雷他定分散片的理想組合，包括氯雷他定原料藥和輔料組成。輔料包括崩解劑、填充劑、甜味劑、潤滑劑等。按照分散片的制技要求，處方篩選試驗中分別考察了片劑外觀、硬度、分散均勻性試驗。
最終確定的主要組成是每片含有氯雷他定2-20mg，30-80％重量份的微晶纖維素或者乳糖，2-10％重量份的預膠化淀粉，1-20％重量份的羧甲基淀粉鈉或聚乙烯吡咯烷酮或該二種物質的混合物，2-10％重量份的阿司帕坦，0.5-2％重量份的十二烷基硫酸鈉，0.5-2％重量份的硬脂酸鎂。
較為優選的處方主要組成是每片含有氯雷他定5-10mg，60-80％重量份的微晶纖維素或者乳糖，3-5％重量份的預膠化淀粉，8-12％重量份的羧甲基淀粉鈉或聚乙烯吡咯烷酮或該二種物質的混合物，4-8％重量份的阿司帕坦，0.8-1.2％重量份的十二烷基硫酸鈉，0.8-1.2％重量份的硬脂酸鎂。
最為優選的處方主要組成是每1000片含有氯雷他定5或10g、微晶纖維素76g、預膠化淀粉3.6g、羧甲基淀粉鈉12g、阿司帕坦6g、十二烷基硫酸鈉1.2g、硬脂酸鎂1.2g。
分散片要求在20℃水中振搖3分鐘能全部崩解并通過2號篩。崩解后的藥液口味要適口。外觀、硬度等符合一般片劑要求。以上處方制得的片劑片劑外觀光潔，硬度適宜，崩解時間為1分鐘，符合要求，且崩解后能夠分散均勻，口感良好。
按照最優化處方生產的三批氯雷他定分散片，規格為10mg，成品收率分別為94.89％、93.76％、97.82％。含量測定、溶出度測定、分散均勻度測定結果見表1。含量均勻度測定結果見表2。
表1.三批放大樣品含量、溶出度、分散均勻度測定結果

表2.三批放大樣品含量均勻度測定結果

具體實施例方式
下面結合實施例對本發明作進一步描述，但本發明不受實施例限制。
實施例1、氯雷他定分散片制備，每片規格為10mg稱取制備1000片氯雷他定分散片所需原料氯雷他定10.0g、乳糖微晶纖維素76.0g、預膠化淀粉3.6g、羧甲基淀粉鈉12.0g、阿司帕坦6.0g、十二烷基硫酸鈉1.2g、硬脂酸鎂1.2g。
按照下述步驟制備(1)氯雷他定粉碎，過100目篩，微晶纖維過80目篩，硬脂酸鎂過60目篩。其余輔料過40目篩。備用。
(2)十二烷基硫酸鈉和氯雷他定混合均勻，得混合物I。
(3)羧甲淀粉鈉與混合物I混合均勻，得混合物II。
(4)阿司帕坦與預膠化淀粉混合均勻后過20目篩，得混合物III。
(5)將混合物II過20目篩后與混合物III混合均勻，得混合物IV。
(6)取一半量的微晶纖維素置入混合機中，然后將混合物IV置入混合機內，混合5分鐘，最后再將另一半微晶纖維素置入混合機內，混合5分鐘。
(7)將適量的水慢慢倒入混合機中，且邊加邊攪拌，制成合適的軟材，過20目尼龍篩網制粒，40-50℃烘干。
(8)取硬脂酸鎂，加入干顆粒中過20目篩整粒，用混粉機混合5分鐘，混勻。
(9)測定顆粒的主藥含量，確定其理論片重。
(10)用7mm的淺凹沖壓片，檢測合格后鋁塑包裝。
實施例2、氯雷他定分散片制備，每片規格為5mg稱取制備1000片氯雷他定分散片所需原料氯雷他定5.0g、乳糖微晶纖維素76.0g、預膠化淀粉3.6g、羧甲基淀粉鈉12.0g、阿司帕坦6.0g、十二烷基硫酸鈉1.2g、硬脂酸鎂1.2g。
按照下述步驟制備(1)氯雷他定粉碎，過100目篩，微晶纖維過80目篩，硬脂酸鎂過60目篩。其余輔料過40目篩。備用。
(2)十二烷基硫酸鈉和氯雷他定混合均勻，得混合物I。
(3)羧甲淀粉鈉與混合物I混合均勻，得混合物II。
(4)阿司帕坦與預膠化淀粉混合均勻后過20目篩，得混合物III。
(5)將混合物II過20目篩后與混合物III混合均勻，得混合物IV。
(6)取一半量的微晶纖維素置入混合機中，然后將混合物IV置入混合機內，混合5分鐘，最后再將另一半微晶纖維素置入混合機內，混合5分鐘。
(7)將適量的水慢慢倒入混合機中，且邊加邊攪拌，制成合適的軟材，過20目尼龍篩網制粒，40-50℃烘干。
(8)取硬脂酸鎂，加入干顆粒中過20目篩整粒，用混粉機混合5分鐘，混勻。
(9)測定顆粒的主藥含量，確定其理論片重。
(10)用7mm的淺凹沖壓片，檢測合格后鋁塑包裝。
權利要求
1.一種氯雷他定分散片，其主要組成是每片含有氯雷他定2-20mg，30-80％重量份的微晶纖維素或者乳糖，2-10％重量份的預膠化淀粉，1-20％重量份的羧甲基淀粉鈉或聚乙烯吡咯烷酮或該二種物質的混合物，1-10％重量份的阿司帕坦，0.5-2％重量份的十二烷基硫酸鈉，0.5-2％重量份的硬脂酸鎂。
2.如權利要求1所述的氯雷他定分散片，其主要組成是每片含有氯雷他定5-10mg，60-80％重量份的微晶纖維素或者乳糖，3-5％重量份的預膠化淀粉，8-12％重量份的羧甲基淀粉鈉或聚乙烯吡咯烷酮或該二種物質的混合物，4-8％重量份的阿司帕坦，0.8-1.2％重量份的十二烷基硫酸鈉，0.8-1.2％重量份的硬脂酸鎂。
3.如權利要求1所述的地氯雷他定分散片，其主要組成是每1000片含有氯雷他定5或10g、微晶纖維素76g、預膠化淀粉3.6g、羧甲基淀粉鈉12g、阿司帕坦6g、十二烷基硫酸鈉1.2g、硬脂酸鎂1.2g。
4.權利要求1-3任意一項所述的制劑在制備用于治療過敏性鼻炎、慢性蕁麻疹、搔癢性皮膚病及其它過敏性皮膚病的藥物中的應用。
全文摘要
本發明設計藥物制劑領域，提供了一種特定制劑組成的氯雷他定分散片及其制備方法。發明采用適合比例的填充劑、粘合劑、崩解劑、甜味劑和表面活性劑，經過大量的篩選之后確定了由該幾種物質和主藥組成的分散片處方，處方含有30－80％重量份的微晶纖維素或者乳糖、2－10％重量份的預膠化淀粉、1－20％重量份的羧甲基淀粉鈉或聚乙烯吡咯烷酮或該二種物質的混合物、1－10％重量份的阿司帕坦、0.5－2％重量份的十二烷基硫酸鈉、0.5－2％重量份的硬脂酸鎂。經優化的工藝制備成分散片。獲得的制劑符合藥典對分散片的要求，在制備用于治療過敏性鼻炎、慢性蕁麻疹、搔癢性皮膚病及其它過敏性皮膚病的藥物中有廣泛的應用前景。
文檔編號A61K47/36GK101023949SQ20071006476
公開日2007年8月29日 申請日期2007年3月26日 優先權日2007年3月26日
發明者徐明波, 李學海, 王勇波, 李亞軍, 齊燕明, 楊仲璠, 周偉, 趙紫嶺, 邵兵, 王俊玲, 倪娜, 連治國, 梁果義, 何耀強, 吳彥卓 申請人:北京雙鷺藥業股份有限公司