專利名稱：：一種三七總皂苷凍干粉針劑及其制備方法
技術領域：
：本發明涉及藥品
技術領域：
，具體地說是一種具有活血袪瘀、通脈活絡作用，可改善和治療血液循環系統疾病，尤其適用于腦缺血和心血管缺血性疾病的急救和康復的三七總皂苷凍干粉針劑及其制備方法。技術背景三七(又名參三七、田七、南方人參)是五加科人參屬植物，其根、葉、花等均具有藥用價值，主要含有三七皂苷(含量在2%14%)及其它物質。研究資料證實三七總皂苷就是三七活血化瘀的主要有效成分，能有效改善血液循環的血流動力學，降低血液粘度等綜合作用。目前從三七中提取分離出的三七皂苷產品有多種，如三七提取物、三七總皂苷、三七皂苷單一成份等。其中三七總皂苷應用最廣，產品涉及口服制劑、注射劑、以及一些新劑型。按一定提取、純化工藝制得的"三七總皂苷"最早符合1985年云南省藥品標準，該標準經不斷提高升級，現執行統一的國家標準(WS3-B-3590-2001(Z))，通用名稱為"三七總皂苷"，以區別于其他的三七皂苷。三七總皂苷制劑的通用名稱為血塞通加劑型(如血塞通注射液、注射用血塞通等)和/或血栓通加劑型(如注射用血栓通等)。還可用于其他的復方制劑中。有關三七皂苷的專利申請較多，涉及注射劑的有王明輝先生等專利號為ZL96101652.3(CN1067244C)，其公開的內容為"一種三七皂苷粉針劑，其特征在于由三七皂苷和注射用水溶性藥用輔料組成，所述三七皂苷的含量為(重量百分比)50~99.5%，余量為藥用輔料，所述藥用輔料為氨基酸、葡萄糖、乳糖、甘露醇、PVP、低分子右旋糖酐、氯化鈉、葡萄糖酸鈣或磷酸鈣。"王景成等發明的"三七皂苷粉針劑及其制備方法"，公開號為CN1491659A(申清號03139023.4)，所公幵的內容是其組成包括三七總皂苷、賦型劑，重量份數為三七總皂苷5%~49.9%，余量為賦型劑和水分。所用的賦型劑可以是氨基酸、甘露醇、乳糖、葡萄糖、PVP、低分子右旋糖酐、氯化鈉、磷酸鹽等—忡或幾種的任意組合。昆明制藥楊兆祥先生等發明的(申請號為200610010988.5)"—種美觀抗碎的三七總皂苷凍干粉針劑處方及其制備工藝"，所公開的是三七總皂苷凍干粉針劑每支產品由三七總皂苷100rag800mg和甘露醇0.5mg42mg，以及水分和不可避免的雜質組成，其中對應的輔料甘露醇為總量的0.5%5%。該發明產品可以解決溶解性問題，取消專用注溶劑的使用，但該品的成形性未達到理想狀態，如產品粘壁，產品內部均勻細膩度差，抗振性不夠強等缺陷。目前，市場上的三七總皂苷凍干粉針劑產品有注射用血塞通和注射用血栓通，這兩種產品都具有外觀性狀美觀性差、溶解慢、抗振性差的缺點，產品經運輸至使用時大部分已成細粉并粘附于瓶內壁，使人產生質量差的感覺，影響產品的推廣使用。
發明內容本發明的目的是提供一種產品成形性好、內部均勻無裂紋、復水性好溶解快的三七總皂苷凍干粉針劑，以及它的制備方法。本發明是這樣實現的凍干粉針劑的賦形劑種類很多，如氨基酸、葡萄糖、乳糖、甘露醇、聚乙烯吡咯烷酮、低分子右旋糖酐、氯化鈉、葡萄糖酸f丐等，但各種輔料與不同的藥物配伍產生的賦形效果差異較大。經過深入的分析，并進行了大量的研究試驗，發現對于三七總皂苷而言，氯化鈉的使用可很好地改善凍干成品的均勻性，使產品內容結晶粗細均勻，凍干塊完整飽滿，且使用量為三七總皂苷的5%15%時效果最顯著。而甘露醇可很好地改善三七總皂苷凍千品的光澤度、細膩感，以及溶解性，同時使凍干塊產生適度收縮，凍干塊與瓶內壁可完全脫離，凍干塊可在瓶內翻動，且使用量為三七總皂苷的5%20%時效果最顯著。但單獨使用氯化鈉時凍干品酥脆，抗振性差，而單獨使用甘露醇則凍干塊內部結晶不均勻，易產生裂紋，從而易成碎塊。由此產生將兩者配合使用的構想，當甘露醇與氯化鈉配合使用時，兩者可產生優勢互補作用，經多種配比實驗發現，兩者用量越接近互補作用發揮越佳。當兩者等重量配合使用，且使用量各為三七總皂苷的5%15%時，凍干產品的成形性、外觀性狀、抗振性、溶解性等指標綜合評價最佳。本發明的配方為原料是三七總皂苷和輔料甘露醇和氯化鈉，其中甘露醇和氯化鈉的用量均為三七總皂苷的5%15%，均為重量比。上述配方按以下方法制備在凍干粉針生產條件下，按處方量取合格的三七總皂苷加總配液量60%的注射用水，攪拌使溶解，再加入氯化鈉，溶解后加入甘露醇，攪拌使溶解完全，加注射用水至總配液量，配液濃度以原料三七總皂苷計為10%15%(W/V)。加入總配液量W(W/V)的針用活性炭，吸附30分鐘，先用濾紙加砂棒過濾除去活性炭，濾液經0.45"m的濾膜過濾處理后，用0.lmol/LNaOH調pH值至6.57.0，在100級條件下，用0.2um濾膜過濾。精濾液送入灌裝機，灌裝，半壓塞，送入冷凍真空干燥機，快速冷至零下4(TC，保持24小時，抽真空至約lPa以下，逐步緩慢升溫至3040°C，保溫24小時。壓塞，取出制品，扎蓋、包裝、檢驗合格得成品。本發明的三七總皂苷凍干粉針劑，因在處方上有較大創新，所以產品具有三個很有優勢的特點首先是成形性好，因此，產品外觀性狀呈完整、飽滿、質地均勻、細膩的圓柱狀固體塊，美觀性較現有產品強；其次，因成形好內部均勻無裂紋，所以產品抗振性強可耐受生產、運輸產生的振動，至使用時仍保持完整飽滿的固體塊，給使用者較好的視覺效果；第三，本發明產品內部為均勻疏松的海綿狀多孔結構，且三七總皂苷被水溶性很好的甘露醇分散開，所以復水性好溶解快，使用注射用水或常用輸液均可很快被溶解，這點可使專用注溶劑的使用取消，從而可降低生產注溶劑的成本，減少使用時的操作和避免注溶劑引起不良反應的隱患。本發明產品的性狀完整性、快速溶解性、抗振性等優點不僅解決了現有產品的缺陷，而且還充分體現了凍干制劑的特點。本發明的產品外觀性狀、溶解性、抗振性試驗如下-(一)外觀性狀本發明實施例產品外觀性狀為類白色至淡黃色完整、飽滿、疏松圓柱狀固體塊，質地均勻、細膩無裂紋，有光澤，側面光滑與瓶內壁完全脫離，可整塊在瓶內翻動。經生產、運輸等過程振搖后仍能保持完整塊。市售三七總皂苷粉針-注射用血塞通外觀性狀在出凍干機時為類白色至淡黃色飽滿、疏松圓柱狀固體塊，但大部分有裂紋，經出箱、軋蓋、包裝等過程即成碎塊，外觀粗糙，側面與瓶內壁粘連。經運輸過程后成碎塊或碎塊加細粉。可見，本發明實施例產品比現市售產品的外觀性狀有很大改善。(二)溶解性試驗取市售三七總皂苷粉針-注射用血塞通(簡稱"凍干粉針"，規格0.4g/支)和本發明實施例產品，分別以室溫注射用水(19'C)、0.9%氯化鈉注射液、10%葡萄糖注射液、4t:注射用水溶解，每種溶劑各溶解3支，溶解時間以秒計取平均值，各溶劑溶解時間見表l。表1溶解性實驗結果<table>tableseeoriginaldocumentpage7</column></row><table>從表1結果可見，本發明產品的溶解性明顯快于市售三七總皂苷粉針。(三)抗振性試驗本發明的產品模擬市售包裝與運輸產生的沖擊力，從成品軋蓋、包裝、入庫、銷售過程到患者使用，整個過程大概經過2535次搬運，模擬搬動過程的沖擊力，對本發明的產品進行振搖，并與目前三七總皂苷粉針-注射用血塞通(簡稱凍干粉針)產品進行對比，以振搖后仍保持完整塊狀(支數)計算，試驗結果見表2。表2抗振性試驗結果<table>tableseeoriginaldocumentpage7</column></row><table>本發明產品的安全性試驗選取本發明實施例4產品，進行以下各項安全性試驗。(一)急性毒性試驗依《中藥藥理實驗方法學》急性毒性試驗項對實施例產品進行急性毒性試200710065619.0說明書第6/13頁驗研究，試驗采用小鼠尾靜脈給藥，低比稀釋法配藥，用寇氏法進行計算分析，結果本發明實施例產品小鼠尾靜脈注射LD5cr296.5mg/kg。(二)對實施例樣品進行血管剌激性試驗依《中藥新藥研究的技術要求》附件一"有關安全試驗項目及要求"剌激性試驗(2)血管刺激性試驗項進行檢查。取健康、耳緣無損傷家兔，分別于一側耳緣靜脈以無菌操作方法緩慢推注本發明實施例產品供試液，另一側同法注射氯化鈉注射液等量，每天一次，25mg/天，連續3天，給藥針頭為5號。連續三次給藥后24小時剖檢，病理切片觀察血管無異常變化。說明無明顯血管刺激反應。符合靜脈注射用要求。(三)溶血與凝聚試驗日本大耳兔，雄性，體重2.3kg，取新鮮兔血1020ml，除去纖維蛋白原，加氯化鈉注射液510ml洗漆，離心，棄去上清液，重復35次，直至上清液不成紅色為止，棄去上清液，將所得紅血球用氯化鈉注射液配制成2%紅細胞混懸液，供試驗用。取試管5支，第l、2號管為供試品管，3號管為陰性對照管，4號管為陽性對照管，5號管為供試品對照管。按下表加入2%紅細胞混懸液、氯化鈉注射液、蒸餾水和不同量的藥液，混勻后。置37±0.5"恒溫箱中進行溫育，3小時后觀察溶血和凝聚反應。<table>tableseeoriginaldocumentpage8</column></row><table>結果3小時后觀察，供試品管未發生溶血、凝聚現象。(四)異常毒性清潔級ICR小鼠，5只X2，雌雄兼用，體重1720g，本發明實施例產品用氯化鈉注射液8ml溶解為50mg/ml，再用氯化鈉注射液稀釋為5mg/ml做為供試液，小鼠尾靜脈給供試液0.5ml(2.5mg)/只，給藥小鼠飲食活動均正常，飼養48小時無死亡，供試品異常毒性檢查符合規定。(五)過敏試驗取實施例產品加氯化鈉注射液稀釋為每1ml中含三七總皂苷20mg的溶液作為供試液。取豚鼠6只，隔日每只每次腹腔注射供試液0.5ml，共3次進行致敏。然后將其均分為2組，每組3只，分別在首次注射后第14日和第21曰，由股靜脈注射供試液lml/只進行攻擊，觀察攻擊后30分鐘內，豚鼠有無豎毛、呼吸困難、抽搐、干嘔、噴嚏、休克、死亡等過敏反應癥狀。結果，30分鐘內豚鼠均未出現豎毛、呼吸困難、抽搐等過敏反應癥狀，供試品過敏反應檢查符合規定。從上述各項安全性試驗結果可見，各項安全性檢査均合格，說明本發明產品安全性高，本發明的處方不影響安全性，制備工藝可保證安全性。對本發明的產品進行穩定性考察如下-選取本發明實施例l、3、4所得產品進行影響因素試驗，在高溫(60'C)、高濕(25°C、相對濕度90%±5%)、光照(4500XL士500XL)條件下考察產品的穩定性，于第5天、第10天取樣進行重點考察項目檢測，檢測結果與O天比較，檢測標準為"注射用血塞通質量標準(草案)"。通過該影響因素試驗來驗證處方工藝的合理性和可行性，結果見下表3、4、5。表3實施例l影響因素試驗結果<table>tableseeoriginaldocumentpage10</column></row><table>表4實施例3影響因素試驗結果<table>tableseeoriginaldocumentpage10</column></row><table>表5實施例4影響因素試驗結果檢測項目高溫高濕光照o天5天10天5天10天5天10天性狀合格合格合格合格合格合格合格鑒別合格合格合格合格合格合格合格有關物質合格合格合格合格合格合格合格pH值6.516.456.436.506.486.456.46千燥失重(％)1.241.371.311.351.391.301.28溶液顏色合格合格合格合格合格合格合格含量、％)Rl9.169.118.999.2710.149.239.19Rgl28.8929.2028.0429.0731.5129.1628.44Re5.405.545.225.375.285.505.35Rbl34.5935.8434.8936.0735.0336.2335.15Rd10.159.599.679.6511.249.7410.14注性狀合格指本品為類白色至淡黃色疏松固體塊狀物；鑒別包括兩項；有關物質包括蛋白質、鞣質、樹脂、草酸鹽、鉀離子四項。從表3、表4、表5的試驗結果可見，本發明產品在高溫、高濕、光照條件下放置10天各項質量指標與0天相比變化不明顯，均符合相關質量標準規定，說明，本發明的處方和制備工藝合理可行，產品質量穩定可控。具體實施方式實施例1:原料配方(制備10000支，產品規格每支含三七總皂苷0.1g)三七總皂苷1.0kg甘露醇0.1kg氯化鈉0.1kg制備方法在符合《藥品生產質量管理規范》(以下簡稱GMP)的凍干粉針生產條件下，按處方量取合格的三七總皂苷1.0kg，加注射用水6L，攪拌使溶解，再加入氯化鈉O.lkg，溶解后加入甘露醇o.lkg，攪拌使溶解完全，加注射用水至總配液量10L，加入總配液量W(W/V)(0.1kg)的針用活性炭，吸附30分鐘，先用濾紙加砂棒過濾除去活性炭，濾液經過0.45"m的濾膜過濾等處理后，用0.lmol/LNaOH調pH值至6.57.0，在100級條件下，用0.2um以下的濾膜精濾。精濾液送入灌裝機，灌裝l.Oml/支，半壓塞，送入冷凍真空干燥機，快速冷至零下4(TC，保持2小時，抽真空至約lPa以下，逐步緩慢升溫至30°C，保持2小時。壓塞，取出制品，扎蓋、包裝、檢驗合格得成品。實施例2:原料配方(制備10000支，產品規格每支含三七總皂苷0.1g)三七總皂苷1.0kg甘露醇0.15kg氯化鈉0.15kg制備的工藝要求及操作過程同實施例1。實施例3:原料配方(制備10000支，產品規格每支含三七總皂苷0.1g)三七總皂苷2.0kg甘露醇0.2kg氯化鈉0.2kg制備方法在符合GMP的凍干粉針生產條件下，按處方量取合格的三七總皂苷2.0kg，加注射用水12L，攪拌使溶解，再加入氯化鈉0.2kg，溶解后加入甘露醇0.2kg，攪拌使溶解完全，加注射用水至總配液量20L。加入總配液量1%(W/V)(0.2kg)的針用活性炭，吸附30分鐘，先用濾紙加砂棒過濾除去活性炭，濾液經過0.45wm的濾膜過濾等處理后，用0.lmol/LNaOH調pH值至6.57.0，在100級條件下，用0.2um以下的濾膜精濾。精濾液送入灌裝機，灌裝2.0ml,/支，半壓塞，送入冷凍真空干燥機，快速冷至零下4(TC，保持2小時，抽真空至約lPa以下，逐步緩慢升溫至3(TC，保持2小時。壓塞，取出制品，扎蓋、包裝、檢驗合格得成品。實施例4:原料配方(制備10000支，產品規格每支含三七總皂苷0.4g)三七總皂苷4.0kg甘露醇0.4kg氯化鈉0.4kg制備方法在符合GMP的凍干粉針生產條件下，按處方量取合格的三七總皂苷4.0kg，加注射用水24L，攪拌使溶解，再加入氯化鈉0.4kg，溶解后加入甘露醇0.4kg,攪拌使溶解完全，加注射用水至總配液量40L。加入總配液量1%(W/V)(0.4kg)的針用活性炭，吸附30分鐘，先用濾紙加砂棒過濾除去活性炭，濾液經過0.45"m的濾膜過濾等處理后，用O.lmol/LNaOH調pH值至6.57.0，在100級條件下，用0.2um以下的濾膜精濾。精濾液送入灌裝機，灌裝4.0ml,/支，半壓塞，送入冷凍真空干燥機，快速冷至零下40'C，保持3小時，抽真空至約lPa以下，逐步緩慢升溫至35r，保持3小時。壓塞，取出制品，扎蓋、包裝、檢驗合格得成品。實施例5:原料配方(制備10000支，產品規格每支含三七總皂苷0.4g)三七總皂苷4.0kg甘露醇0.2kg氯化鈉0.2kg制備的工藝要求及操作過程同實施例4。實施例6:原料配方(制備10000支，產品規格每支含三七總皂苷0.4g)三七總皂苷4.0kg甘露醇0.28kg氯化鈉0.28kg制備的工藝要求及操作過程同實施例4。實施例7:原料配方(制備10000支，產品規格每支含三七總皂苷0.4g)三七總皂苷4.0kg甘露醇0.6kg氯化鈉0.6kg制備的工藝要求及操作過程同實施例4。實施例8:原料配方(制備10000支，產品規格每支含三七總皂苷0.6g)三七總皂苷6.0kg甘露醇0.3kg氯化鈉0.3kg制備方法在符合GMP的凍干粉針生產條件下，按處方量取合格的三七總皂苷原料6.0kg，加注射用水24L，攪拌使溶解，加氯化鈉0.3kg，攪拌使溶解，加甘露醇0.3kg，攪拌使溶解完全，加注射用水至總配液量40L。加入總配液量1%(W/V)(0.4kg)的針用活性炭，吸附30分鐘，先用濾紙加砂棒過濾除去活性炭，濾液經過0.45um的濾膜粗濾等處理后，用0.lmol/LNaOH調pH值至6.57.0，在100級的條件下，用0.2pm以下的濾膜過濾。精濾液送入灌裝機，按每支4.0ml灌裝，半壓塞，送入冷凍真空干燥機，快速冷至零下4(TC，保持4小時.抽真空至約lPa以下，逐步緩慢升溫至4(TC，保持4小時。壓塞，取出制品，扎蓋、包裝、檢驗合格得成品。有關原料的解釋三七總皂苷是指由五加科植物三七Panaxnotoginseng(Burk.)FHChen按一定的提取純化工藝制得的總皂苷。質量標準符合現行的"三七總皂苷"國家藥品標準，如現行標準為WS3-B-3590-2001(Z)。權利要求1.一種三七總皂苷凍干粉針劑，其特征在于配方中原料為三七總皂苷和輔料甘露醇和氯化鈉，其中甘露醇和氯化鈉的用量均為三七總皂苷的5％～15％，均為重量比。2、根據權利要求1所述的三七總皂苷凍干粉針劑，其特征在于輔料甘露醇和氯化鈉為等重量配合使用，此時所得產品的成形性、抗振性、溶解性綜合評價最佳。3、根據權利要求1所述的三七總皂苷凍干粉針劑的制備方法，其特征在于按以下步驟進行在凍干粉針劑生產條件下，按處方量取合格的三七總皂苷加總配液量60%的注射用水，攪拌使溶解，再加入氯化鈉，溶解后加入甘露醇，攪拌使溶解完全，配液濃度以原料三七總皂苷計為109&159&W/V，加注射月水至總配液量，加入總配液量1%W/V的針用活性炭，吸附30分鐘，先用濾紙加砂棒過濾除去活性炭，濾液經0.45ixm的濾膜過濾處理后，用0.lmol/L氫氧化鈉調pH值至6.57.0，在100級條件下，用0.2wm濾膜過濾；精濾液送入灌裝機，灌裝，半壓塞，送入冷凍真空干燥機，快速冷至零下40°C,保持24小時，抽真空至約lPa以下，逐步緩慢升溫至304(TC，保溫24小時；壓塞，取出制品，扎蓋、包裝、檢驗合格得成品。全文摘要本發明涉及一種新的三七總皂苷凍干粉針劑處方及其制備方法。本發明以三七總皂苷為原料，氯化鈉、甘露醇為輔料。按處方取原、輔料加注射用水溶解，經活性炭吸附除熱原、雜質，濾過，灌裝，凍干等工序制得。本發明所得三七總皂苷的凍干粉針成形性好、安全性高、質量穩定可控。該發明的凍干粉針與現有的三七總皂苷凍干粉針相比，具有成形性好——產品性狀美觀，抗振性好——可抵抗運輸產生的沖擊力，溶解性好——不需特殊注溶劑也能快速溶解等特點。文檔編號A61K36/258GK101224228SQ200710065619公開日2008年7月23日申請日期2007年1月16日優先權日2007年1月16日發明者張嗣昆,張國麗,徐樹光,普俊學,楊兆祥,黃照昌申請人:昆明制藥集團股份有限公司