專利名稱：復(fù)方帕吉林降壓藥物組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種治療高血壓的藥物，具體地講本發(fā)明涉及帕吉林復(fù)方藥物組合物。通過臨床病例資料觀察，對(duì)治療原發(fā)性高血壓病的中老年患者取得了顯著的療效，倍受廣大高血壓患者的高度信賴。
背景技術(shù)：
由于工作壓力的加大、生活的不規(guī)律、不良飲食習(xí)慣以及遺傳等因素的影響，高血壓是一種常見病，尤其是對(duì)于中老年人群。國(guó)家衛(wèi)生部發(fā)布的統(tǒng)計(jì)資料顯示，我國(guó)現(xiàn)在有高血壓患者1億多人，而且以每年新增300萬人以上的速度增長(zhǎng)。因高血壓所致的心腦血管并發(fā)癥死亡率，占總死因的百分比已由1957年的10.07％上升到目前的40％以上，居我國(guó)疾病死亡率之首。
尋找更安全有效的高血壓治療藥物，一直是人們致力解決的一個(gè)問題。它關(guān)系到人們的健康和生活質(zhì)量。
復(fù)方抗高血壓藥是治療高血壓的一種常見的藥物形式，但是涉及到藥物之間的相互作用，配伍禁忌，不良反應(yīng)等問題，因此，對(duì)于復(fù)方抗高血壓中的各藥物組分以及各組分含量必須謹(jǐn)慎選擇。
李克敏等通過動(dòng)物試驗(yàn)證明預(yù)先用單胺氧化酶抑制劑優(yōu)降寧處理的動(dòng)物，利血平的降壓作用可明顯翻轉(zhuǎn)為升壓作用；利血平能輕度收縮主動(dòng)脈條并使離體心耳跳動(dòng)頻率輕度加快。利血平的心血管興奮作用可被α受體阻斷劑酚妥拉明和氯丙嗪所對(duì)抗，其增大脈壓差作用可被β受體阻斷劑心得安所減小。提示升壓作用的機(jī)制是外周腎上腺素能性質(zhì)的，本文進(jìn)一步證明在臨床抗高血壓藥物聯(lián)合應(yīng)用中，優(yōu)降寧與利血平不能大劑量序貫聯(lián)合應(yīng)用(“優(yōu)降寧和利血平對(duì)心血管的相互作用”，重慶醫(yī)科大學(xué)學(xué)報(bào)，1985年01期)。
中國(guó)專利申請(qǐng)92111146.0(CN1074115)公開了一種復(fù)方帕吉林片的制粒工藝，并指出帕吉林與利血平的配伍被公認(rèn)為禁忌，但在本處方帕吉林與利血平的特定劑量下，表明無禁忌。但是，該申請(qǐng)中并沒有公開帕吉林與利血平的配比和具體用量。
本發(fā)明人通過大量的試驗(yàn)，意外地發(fā)現(xiàn)一定比例的帕吉林與利血平制成復(fù)方制劑，不但沒有配伍禁忌，而且大大地提供了降血壓的療效，降壓平穩(wěn)、作用強(qiáng)而持久、副作用極少。主要適用于I、II級(jí)原發(fā)性高血壓患者，減少了對(duì)心、腦、腎等靶器官的損害，減少費(fèi)用，簡(jiǎn)化治療，服用方便、提高依從性、增加治療率，在高血壓的藥物治療中發(fā)揮重要作用。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明提供了一種復(fù)方降血壓藥物組合物，其中含有帕吉林和利血平，其重量份數(shù)為200-300∶3，優(yōu)選220-280∶3，首選約250∶3。
本發(fā)明的上述復(fù)方降血壓藥物組合物可以進(jìn)一步含有一種或多種其它藥物，所述其它藥物選自硫酸雙肼酞嗪、蘆丁、氫氯噻嗪、氨苯蝶啶、地巴唑、安定和鹽酸異丙嗪中的一種或多種。
具體地講，本發(fā)明提供了一種復(fù)方降血壓藥物組合物，其中含有帕吉林、利血平、硫酸雙肼酞嗪和氫氯噻嗪，該組合物中各活性組分的重量份數(shù)為(200-300)∶3∶(100-150)∶(200-300)，優(yōu)選(220-280)∶3∶(110-130)∶(220-280)，首選約250∶3∶125∶250。
本發(fā)明還提供了一種復(fù)方降血壓藥物組合物，其中含有帕吉林、利血平、硫酸雙肼酞嗪和氨苯蝶啶，該組合物中各活性組分的重量份數(shù)為(200-300)∶3∶(100-150)∶(400-600)，優(yōu)選(220-280)∶3∶(110-130)∶(450-550)，首選約250∶3∶125∶500。
本發(fā)明還提供了一種復(fù)方降血壓藥物組合物，其中含有帕吉林、利血平、硫酸雙肼酞嗪、氫氯噻嗪和氨苯蝶啶，該組合物中各活性組分的重量份數(shù)為(200-300)∶3∶(100-150)∶(200-300)∶(400-600)，優(yōu)選(220-280)∶3∶(110-130)∶(220-280)∶(450-550)，首選約250∶3∶125∶250∶500。
本發(fā)明還提供了一種復(fù)方降血壓藥物組合物，其中含有帕吉林、利血平、硫酸雙肼酞嗪、氫氯噻嗪、氨苯蝶啶和地巴唑，該組合物中各活性組分的重量份數(shù)為(200-300)∶3∶(100-150)∶(200-300)∶(400-600)∶(150-250)，優(yōu)選(220-280)∶3∶(110-130)∶(220-280)∶(450-550)∶(180-220)，首選約250∶3∶125∶250∶500∶200。
本發(fā)明還提供了一種復(fù)方降血壓藥物組合物，其中含有帕吉林、利血平、硫酸雙肼酞嗪、氫氯噻嗪、氨苯蝶啶、地巴唑、安定和鹽酸異丙嗪，該組合物中各活性組分的重量份數(shù)為(200-300)∶3∶(100-150)∶(200-300)∶(400-600)∶(150-250)∶(100-150)∶(50-150)，優(yōu)選(220-280)∶3∶(110-130)∶(220-280)∶(450-550)∶(180-220)∶(110-130)∶(80-120)，首選約250∶3∶125∶250∶500∶200∶125∶100。
本發(fā)明的上述復(fù)方降血壓藥物組合物中還都可以含有蘆丁，蘆丁的重量份數(shù)為150-250，優(yōu)選180-220，首選200。
本發(fā)明的上述藥物組合物中還可以含有一種或多種維生素，例如，維生素B1、維生素B6和泛酸鈣。維生素的用量可以根據(jù)常規(guī)用量進(jìn)行適當(dāng)調(diào)整。
可以用常規(guī)技術(shù)，使用常規(guī)藥用輔料將本發(fā)明的藥物組合物制備為片劑、包衣片、膠囊、囊形片劑、顆粒劑、散劑、噴霧劑和氣霧劑等常規(guī)劑型。
具體實(shí)施例方式
下面具體說明本發(fā)明的內(nèi)容，這些內(nèi)容僅僅是舉例說明，不能理解為對(duì)本發(fā)明的限制。
實(shí)施例1片劑片劑的具體組成如下鹽酸帕吉林(優(yōu)降寧)1.25Kg利血平0.015Kg糖粉 24.0Kg淀粉 31.44Kg糊精 4.0Kg硬脂酸鎂 0.7Kg
制成 1000000片制備步驟如下一、配料1.按配方精確稱取活性組分原料(下文中稱為主料)，全部通過80目篩。
2.將所有活性成分原料置不銹鋼混合機(jī)內(nèi)，混合均勻。
4.將混合均勻的活性成分原料取出備用。
5.根據(jù)配方配制輔料先將過100目篩的藥用淀粉31.5kg放入不銹鋼混合機(jī)內(nèi)，再加入過80目篩的糖粉24Kg，再加入糊精4kg，混合均勻備用。
二、制粒1.將輔料置于不銹鋼混合機(jī)內(nèi)，加入活性組分主料，混合均勻，加入適量70％ 醇制成軟材。
2.通過18目尼龍篩制粒。
3.將制好的顆粒放入流化床室進(jìn)行干燥。
4.將干燥好的顆粒通過16目篩進(jìn)行整粒。
5.整好的顆粒放入混合機(jī)內(nèi)，加入硬脂酸鎂混合均勻。
三、壓片壓制為1000000片。
實(shí)施例2、包衣片按照如下步驟對(duì)實(shí)施例1制備的1000000片片劑進(jìn)行包衣1.制備包衣粉漿配置70％糖漿20kg，與滑石粉14kg配制成粉漿。
2.預(yù)熱包衣鍋底。
3.包隔離層上片，撒上1000ml糖漿，迅速攪勻，撒入適量滑石粉，再攪拌均勻、吹干，共四次。
4.包粉衣層將粉漿1000ml加入包衣鍋內(nèi)，攪拌均勻，滾動(dòng)，再吹風(fēng)干燥。
5.包糖衣層。
6.打光。
實(shí)施例3片劑按照實(shí)施例1的方法，制備組成如下的片劑鹽酸帕吉林(優(yōu)降寧)1.25kg利血平0.015kg硫酸雙肼酞嗪 0.625kg氫氯噻嗪 1.25kg糖粉 24.0kg
淀粉31.44kg糊精4.0kg硬脂酸鎂0.7kg
制成1000000片上述片劑可以按照實(shí)施例2的方法進(jìn)行包衣。
實(shí)施例3片劑按照實(shí)施例1的方法，制備組成如下的片劑鹽酸帕吉林(優(yōu)降寧) 1.25kg利血平 0.015kg硫酸雙肼酞嗪0.625kg氫氯噻嗪1.25kg蘆丁1.0kg糖粉24.0kg淀粉31.44kg糊精4.0kg硬脂酸鎂0.7kg
制成1000000片上述片劑可以按照實(shí)施例2的方法進(jìn)行包衣。
實(shí)施例4片劑按照實(shí)施例1的方法，制備組成如下的片劑鹽酸帕吉林(優(yōu)降寧) 1.25kg利血平 0.015kg硫酸雙肼酞嗪0.625kg氨苯蝶啶2.5kg
蘆丁1.0kg糖粉24.0kg淀粉31.44kg糊精4.0kg硬脂酸鎂0.7kg
制成1000000片上述片劑可以按照實(shí)施例2的方法進(jìn)行包衣。
實(shí)施例5片劑按照實(shí)施例1的方法，制備組成如下的片劑鹽酸帕吉林(優(yōu)降寧) 1.25kg利血平 0.015kg硫酸雙肼酞嗪0.625kg氫氯噻嗪1.25kg氨苯蝶啶2.5kg蘆丁1.0kg糖粉24.0kg淀粉31.44kg糊精4.0kg硬脂酸鎂0.7kg
制成1000000片上述片劑可以按照實(shí)施例2的方法進(jìn)行包衣。
實(shí)施例6片劑按照實(shí)施例1的方法，制備組成如下的片劑鹽酸帕吉林(優(yōu)降寧) 1.25kg利血平 0.015kg
硫酸雙肼酞嗪0.625kg氫氯噻嗪1.25kg氨苯蝶啶2.5kg地巴唑 1.0kg蘆丁1.0kg糖粉24.0kg淀粉31.44kg糊精4.0kg硬脂酸鎂0.7kg
制成1000000片上述片劑可以按照實(shí)施例2的方法進(jìn)行包衣。
實(shí)施例7片劑按照實(shí)施例1的方法，制備組成如下的片劑鹽酸帕吉林(優(yōu)降寧)1.25kg利血平0.015kg硫酸雙肼酞嗪 0.625kg氫氯噻嗪 1.25kg氨苯蝶啶 2.5kg地巴唑1.0kg安定 0.625kg鹽酸異丙嗪0.5kg蘆丁 1.0kg糖粉 24.0kg淀粉 31.44kg糊精 4.0kg硬脂酸鎂 0.7kg
制成 1000000片上述片劑可以按照實(shí)施例2的方法進(jìn)行包衣。
實(shí)施例8片劑按照實(shí)施例1的方法，制備組成如下的片劑鹽酸帕吉林(優(yōu)降寧) 1.25kg利血平 0.015kg硫酸雙肼酞嗪0.625kg氫氯噻嗪1.25kg氨苯蝶啶2.5kg地巴唑 1.0kg安定0.625kg鹽酸異丙嗪 0.5kg維生素B10.5kg維生素B60.5kg泛酸鈣 0.1kg蘆丁1.0kg糖粉24.0kg淀粉31.44kg糊精4.0kg硬脂酸鎂0.7kg
制成1000000片上述片劑可以按照實(shí)施例2的方法進(jìn)行包衣。
藥效試驗(yàn)結(jié)合動(dòng)態(tài)血壓監(jiān)測(cè)技術(shù)(ABPM)、超聲心動(dòng)圖(UCG)綜合評(píng)價(jià)復(fù)方帕吉林(降壓欣片)對(duì)輕中度高血壓病(EH)的降壓效果，對(duì)心臟收縮、舒張功能的影響及用藥安全性。
方法用本發(fā)明實(shí)施例8的片劑對(duì)300例EH患者進(jìn)行為期4周的治療。并于治療前后分別進(jìn)行ABPM、UCG檢查。結(jié)果降壓總有效率為95％，且對(duì)血糖、尿酸無不良影響。結(jié)論復(fù)方帕吉林(降壓欣片)對(duì)輕中度EH，降壓作用明顯持久，副作用極少，尤其是在其它降壓藥療效不滿足時(shí)，隆壓效果好。對(duì)血糖、尿酸無不良影響(p＜0.05)。
研究對(duì)象我們邀請(qǐng)北京醫(yī)學(xué)院心血管內(nèi)科；北京軍區(qū)總醫(yī)院心血管內(nèi)科崔吉君主任醫(yī)師、教授為首的組成對(duì)分布在華北地區(qū)解放軍4個(gè)中心醫(yī)院300例未經(jīng)治療或停用其他降壓藥物2周以上的EH患者作為研究對(duì)象，均符合1999年WHO/ISH的高血壓診斷標(biāo)準(zhǔn)，血壓≥140/90mmHg，且＜180/110mmHg。其中男180例，女120例，且年齡45～70(52±4.5)歲。病程1個(gè)月～20年，其中高血壓病I級(jí)158例，II級(jí)142例。且無繼發(fā)性高血壓、糖尿病及其他器質(zhì)性心臟病，無其他內(nèi)科嚴(yán)重疾病，血尿常規(guī)及肝腎功能正常者。
研究方法(1)用藥方法及療效判斷 高血壓患者未曾用藥或停用所有降壓藥物2周以上。第一周一次1片，每日三次口服，以后增加至一次2片，每日三次口服，判斷療效分為顯效舒張壓(DBP)下降≥10mmHg，并降至正常或下降＞20mmHg。有效DBP下降雖未達(dá)到10mmHg，但降至正常或下降10-20mmHg。如為收縮期高血壓則較治療前下降30mmHg以上。無效未達(dá)到以上兩項(xiàng)標(biāo)準(zhǔn)。
(2)血壓的測(cè)量動(dòng)態(tài)血壓監(jiān)測(cè)(ABPM)高血壓患者于治療前及治療4周后測(cè)ABPM。采用無創(chuàng)性攜帶式Medilog DX型動(dòng)態(tài)血壓監(jiān)測(cè)儀(英國(guó)Oxford公司)，袖帶縛于受試者右上臂，從8～9 AM到次日8～9AM自動(dòng)充氣監(jiān)測(cè)24小時(shí)血壓、心率。白天(6AM～10PM)間隔20分鐘，夜間(10PM～次日6AM)間隔30分鐘。囑病人保持日常工作活動(dòng)。有效血壓讀數(shù)標(biāo)準(zhǔn)收縮壓(SBP)70～220mmHg，DBP40～130mmHg，脈壓20～110mmHg。經(jīng)數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)分析得出24小時(shí)白晝及夜間平均血壓、心率。
(3)超聲心動(dòng)圖(UCG)高血壓患者分別治療前、治療4周監(jiān)測(cè)UCG。采用美國(guó)HP2500型彩色多普勒超聲心動(dòng)圖儀。患者左側(cè)臥位，置探頭于胸骨左緣3-4肋間，垂直于胸壁，取左室長(zhǎng)軸切面，測(cè)舒張末期左室內(nèi)徑(EDD)、室間隔(IVST)、左室后壁厚度(PW)等、由Teichholz校正計(jì)算每搏量(SV)＝EDV-ESV、心排出量(CO)＝SV/HR、射血分?jǐn)?shù)(EF)＝SV/EDV。于心尖四腔切面，測(cè)量舒張?jiān)缙谘?E波)的峰值流速(EPFV)，流速積分(ETVI)；心房收縮期血流(A波)的峰值流速(APFV)，流速積分(ATVI)，并計(jì)算A/E，心房收縮期充盈分?jǐn)?shù)(AFF)＝ATVI/(ATVI+ETVI)，以上數(shù)據(jù)均測(cè)量4個(gè)心動(dòng)周期，算平均值。
(4)統(tǒng)計(jì)分析所有數(shù)據(jù)以X±S表示，采用SPSS9.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，治療前后比較用配對(duì)t檢驗(yàn)，以p＜0.05為差異顯著。
3、結(jié)果(1)降壓效果見表1(2)療效總結(jié)見表2表1本發(fā)明實(shí)施例8的片劑治療前后的動(dòng)態(tài)血壓變化〔(X±S)mmHg〕

表2本發(fā)明實(shí)施例8的片劑的療效總結(jié)

#p＜0.05，##p＜0.01用本發(fā)明實(shí)施例1-7中的片劑進(jìn)行上述效果試驗(yàn)，也都得出了類似的結(jié)果。
本發(fā)明的復(fù)方降壓組合物具有療效明顯，降壓平穩(wěn)、作用強(qiáng)而持久、副作用極少等特點(diǎn)。主要適用于I、II級(jí)原發(fā)性高血壓患者，減少了對(duì)心、腦、腎等靶器官的損害，減少費(fèi)用，簡(jiǎn)化治療，服用方便、提高依從性、增加治療率，在高血壓的藥物治療中發(fā)揮重要作用。
權(quán)利要求
1.一種復(fù)方降血壓藥物組合物，其中含有帕吉林和利血平，其重量份數(shù)為200-300∶3。
2.權(quán)利要求1所述的藥物組合物，其中帕吉林與利血平的重量份數(shù)比為250∶3。
3.權(quán)利要求1所述的藥物組合物，其中還含有硫酸雙肼酞嗪和氫氯噻嗪，其中帕吉林、利血平、硫酸雙肼酞嗪和氫氯噻嗪重量份數(shù)為(200-300)∶3∶(100-150)∶(200-300)。
4.權(quán)利要求1所述的藥物組合物，其中還含有硫酸雙肼酞嗪和氨苯蝶啶，其中帕吉林、利血平、硫酸雙肼酞嗪和氨苯蝶啶的重量份數(shù)為(200-300)∶3∶(100-150)∶(400-600)。
5.權(quán)利要求4的藥物組合物，其中還含有氫氯噻嗪，其中帕吉林、利血平、硫酸雙肼酞嗪、 氫氯噻嗪和氨苯蝶啶的重量份數(shù)為(200-300)∶3∶(100-150)∶(200-300)∶(400-600)。
6.權(quán)利要求5的藥物組合物，其中還有含有地巴唑，其中帕吉林、利血平、硫酸雙肼酞嗪、氫氯噻嗪、氨苯蝶啶和地巴唑，的重量份數(shù)為(200-300)∶3∶(100-150)∶(200-300)∶(400-600)∶(150-250)。
7.權(quán)利要求6的藥物組合物，其中還含有安定和鹽酸異丙嗪，其中帕吉林、利血平、硫酸雙肼酞嗪、氫氯噻嗪、氨苯蝶啶、地巴唑、安定和鹽酸異丙嗪的重量份數(shù)為(200-300)∶3∶(100-150)∶(200-300)∶(400-600)∶(150-250)∶(100-150)∶(50-150)。
8.權(quán)利要求1-7任一項(xiàng)所述的藥物組合物，其中還含有蘆丁，其中蘆丁的重量份數(shù)為150-250。
9.權(quán)利要求1-8任一項(xiàng)所述的藥物組合物，其中還含有一種或多種維生素。
10.權(quán)利要求1-9任一項(xiàng)所述的藥物組合物，其中該組合物制成片劑、包衣片、膠囊、囊形片劑、顆粒劑、散劑、噴霧劑或氣霧劑。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種治療高血壓的藥物，具體地講本發(fā)明涉及帕吉林復(fù)方藥物組合物。通過臨床病例資料觀察，對(duì)治療原發(fā)性高血壓病的中老年患者取得了顯著的療效，倍受廣大高血壓患者的高度信賴。
文檔編號(hào)A61K31/5513GK101091711SQ20071009070
公開日2007年12月26日 申請(qǐng)日期2007年4月4日 優(yōu)先權(quán)日2006年4月14日
發(fā)明者翟寅玲 申請(qǐng)人:中國(guó)人民解放軍北京軍區(qū)司令部第二離職干部休養(yǎng)所