一種降血壓藥物阿利克侖中間體3-異丙基呋喃酮衍生物的制備方法
【專利摘要】本發明涉及一種降血壓藥物阿利克侖中間體3-異丙基呋喃酮衍生物的制備方法，屬于藥物制備方法【技術領域】，本方法的特征在于以(2S，4S)-2-氨基-4-(4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)芐基)-5-甲基己酸(式化合物II)為原料，經氨基保護得式化合物III，式化合物III與溴氯甲烷反應得到式化合物IV；式化合物IV再經還原、關環得式化合物VI；式化合物VI再與丙二酸二乙酯反應得式化合物VII；式化合物VII再與鹵代異丙烷反應得式化合物VIII；式化合物VIII經脫羧得式化合物IX。本方法具有原料易得、操作簡單、方法可靠、成本低、易于工業化等優點。
【專利說明】—種降血壓藥物阿利克侖中間體3-異丙基呋喃酮衍生物的制備方法
【技術領域】
[0001]本發明屬于藥物制備方法【技術領域】，具體涉及一種制備阿利克侖中間體呋喃酮的新方法。
【背景技術】
[0002]阿利克侖(aliskiren)的化學名為:(2S，4S，5S，7S) _5_氨基-N-(2_氨基甲酰基-2-甲基丙基)-4-羥基-2-異丙基-7- [4-甲氧基-3- (3-甲氧基丙氧基)芐基]-8-甲基壬酰胺(CAS NO:173334-57-1)，化學結構如式I所示。
[0003]
【權利要求】
1.一種制備降血壓藥物阿利克倫(aliskiren)中間體3-異丙基呋喃酮衍生物，(3S，5S)-5_((1S，3S)-1-氨基-3-(4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)芐基)_4_甲基戊基)-3-異丙基二氫呋喃-2 (3H)-酮，式化合物IX的新路線及方法，本發明以(2S，4S) -2-氨基-4-(4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)芐基)-5-甲基己酸(式化合物II)為原料，經氨基保護、氯甲基化、還原、關環、縮合、異丙基化、脫羧得阿利克侖中間體式化合物IX，本方法具有原料易得、操作簡單、方法可靠、成本低、易于工業化優點，其特征在于該方法包括下述步驟:
2.根據權利要求1所述的方法，其特征在于:步驟⑵所述堿為=NaNH2、醇鈉、BuL1、LDA、LiHDMS，其用量按Imol式化合物III計算一般為2.5_4mol。
3.根據權利要求1所述的方法，其特征在于:步驟(2)所述有機溶劑可為下列之一或一種以上的任意組合:醇類溶劑甲醇、乙醇、異丙醇C1-C4的醇，醚類溶劑THF、乙醚、甲基叔丁基醚，烴類溶劑甲苯、正己烷、環己烷，其用量為按每Ig式化合物III計算一般為l_5ml。
4.根據權利要求1所述的方法，其特征在于:步驟(3)所述還原劑為硼烷、二烷氧基硼、硼氫化鈉、硼氫化鉀、氰基硼氫化鈉、三乙酰氧基硼氫化鈉、三叔丁氧基氫化鋰鋁中的一種或它們的任意組合，其用量按Imol式化合物IV計算一般為1.l-2mol。
5.根據權利要求1所述的方法，其特征在于:步驟(3)所述有機溶劑可為下列之一或一種以上的任意組合:醇類溶劑甲醇、乙醇、異丙醇，醚類溶劑THF、乙醚、甲基叔丁基醚，其用量為按每Ig式化合物IV計算一般為l_5ml。
6.根據權利要求1所述方法，其特征在于:步驟(4)所述堿為氫氧化鈉、氫氧化鉀中的一種或者他們的任意組合，其用量按Imol式化合物V計算一般為1.l-2mol。
7.根據權利要求1所述的方法，其特征在于:步驟(4)所述溶劑可為下列之一或一種以上的任意組合:醇類溶劑甲醇、乙醇、異丙醇C1-C4的醇，醚類溶劑THF、乙醚、1，4- 二氧六環、甲基叔丁基醚，烴類溶劑甲苯、正己烷、環己烷，其用量為按每Ig式化合物V計算一般為l_5mlο
8.根據權利要求1所述的方法，其特征在于:步驟(5)所述堿為:NaH、K2CO3>Na2CO3^NaNH2、醇鈉、BuL1、LDA, LiHDMS，其用量按Imol式化合物VI計算一般為1.2-1.5mol ;步驟(5)所述有機溶劑可為下列之一或一種以上的任意組合:醇類溶劑甲醇、乙醇、異丙醇等C1-C4的醇，醚類溶劑THF、乙醚、I，4- 二氧六環、甲基叔丁基醚、烴類溶劑甲苯、正己烷、環己烷，其用量為按每Ig式化合物VI計算一般為l_5ml。
9.根據權利要求1所述的方法，其特征在于:步驟(6)所述堿為:NaH、K2CO3>Na2CO3^NaNH2、醇鈉、BuL1、LDA、LiHDMS，其用量按Imol式化合物VII計算一般為1.2-1.5mol ;步驟(6)所述溶劑可為下列之一或一種以上的任意組合:醇類溶劑甲醇、乙醇、異丙醇等C1-CdA醇，醚類溶劑如THF、乙醚、1，4-二氧六環、甲基叔丁基醚，烴類溶劑甲苯、正己烷、環己烷，其用量為按每Ig式化合物VII計算一般為I_5ml。
10.根據權利要求1所述方法，其特征在于:步驟(7)所述堿為氫氧化鈉、氫氧化鉀中的一種或者他們的任意組合，其用量按Imol式化合物VIII計算一般為1.l-2mol ;步驟(7)所述溶劑可為下列之一或一種以上的任意組合:醇類溶劑甲醇、乙醇、異丙醇，醚類溶劑THF、乙醚、甲基叔丁基醚、烴類溶劑甲苯、正己烷、環己烷，其用量為按每Ig式化合物VIII計算一般 為l_5ml。
【文檔編號】C07D307/33GK103980234SQ201410046200
【公開日】2014年8月13日 申請日期:2014年1月27日 優先權日:2013年2月8日
【發明者】王立新, 徐小英, 許景剛, 秦斌, 田芳, 賀光云 申請人:中國科學院成都有機化學有限公司