專利名稱：4-(1-氨基-乙基)-環(huán)己基胺衍生物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及新的4-(1-氨基-乙基)-環(huán)己基胺衍生物、含有其的醫(yī)藥抗菌性組合物及這些化合物用于制備供治療感染(例如細菌感染)用的藥物的用途。這些化合物為有效抵御多種人類及獸醫(yī)學(xué)病原體的適用抗微生物劑，這些病原體尤其包括革蘭氏陽性(Gram positive)及革蘭氏陰性(Gram negative)需氧菌及厭氧菌及分枝桿菌。

背景技術(shù)：
抗生素的大量使用已對微生物施加選擇性進化壓力從而產(chǎn)生基于遺傳的抗性機制。現(xiàn)代醫(yī)學(xué)及社會經(jīng)濟行為產(chǎn)生病原微生物的緩慢生長環(huán)境(例如在人造關(guān)節(jié)中)及支持長期儲存宿主(例如在免疫受損患者中)使抗性發(fā)展的問題加劇。
在醫(yī)院環(huán)境下，愈來愈多的金黃色葡萄球菌(Staphylococcusaureus)、肺炎鏈球菌(Streptococcus pneumoniae)、腸球菌屬(Enterococcus spp.)及綠膿桿菌(Pseudomonas aeruginosa)的菌株(主要感染源)正變得具有多重耐藥性，且因此，雖非不可能，但難以治療 金黃色葡萄球菌對β-內(nèi)酰胺(β-lactam)、喹諾酮(quinolone)且現(xiàn)在甚至對萬古霉素(vancomycin)具有抗性； 肺炎鏈球菌對青霉素(penicillin)或喹諾酮抗生素且甚至對新的大環(huán)內(nèi)酯(macrolide)正變得具有抗性； 腸球菌具有喹諾酮及萬古霉素抗性且β-內(nèi)酰胺抗生素對抵御這些菌株無效； 腸桿菌科具有頭孢菌素(cephalosporin)及喹諾酮抗性； 綠膿桿菌具有β-內(nèi)酰胺及喹諾酮抗性。
此外，多重耐藥性革蘭氏陰性菌株(諸如腸桿菌科及綠膿桿菌)的發(fā)生率正穩(wěn)定增加，且新出現(xiàn)的有機體(如不動桿菌屬(Acinetobacter spp.)及艱難梭菌(C.difficile))(其已在利用當(dāng)前所用抗生素的治療期間選擇出)在醫(yī)院環(huán)境下正成為現(xiàn)實問題。因此，對克服多種耐藥性革蘭氏陰性桿菌(諸如鮑氏不動桿菌(A.baumannii)、產(chǎn)生ESBL的大腸桿菌(ESBL-producing E.coli)及克雷伯氏桿菌屬(Klebsiella)物種及綠膿桿菌)的新抗菌劑存在迫切醫(yī)學(xué)需要(Clinical Infectious Diseases(2006)；42657-68)。
此外，愈加認識到導(dǎo)致持續(xù)感染的微生物為嚴重慢性疾病(如消化性潰瘍或心臟疾病)的病原體或輔助因素。
WO 03/087098尤其揭示通式(A1)的化合物
其中 Z1、Z2、Z3、Z4及Z5中的一個為N，一個為CR1a且其余為CH，或Z1、Z2、Z3、Z4及Z5中的一個為CR1a且其余為CH； R1及R1a可獨立地選自氫、鹵素及C1-C6烷氧基，其限制條件為，若Z1、Z2、Z3、Z4及Z5為CR1a或CH，則R1不為氫； n為0或1，且AB可表示CR6R7-CR8R9基團，其中R6、R7、R8及R9中的每一個是獨立地選自H；(C1-6)烷氧基；(C1-6)烷硫基；鹵基；三氟甲基；疊氮基；(C1-6)烷基；(C2-6)烯基；(C1-6)烷氧基羰基；(C1-6)烷基羰基；(C2-6)烯氧基羰基；(C2-6)烯基羰基；可經(jīng)取代的羥基、氨基或氨基羰基；(C2-6)烯基磺酰基；或(C1-6)氨基磺酰基，其中氨基視需要經(jīng)(C1-6)烷基或(C2-6)烯基取代；或R6與R8一同表示一個鍵且R7與R9是如上所定義； R2可為氫；且 R4可為基團-U-R52，其中R52為視需要經(jīng)取代的雙環(huán)碳環(huán)或各環(huán)中含有至多四個雜原子的雙環(huán)雜環(huán)(A)
其中環(huán)(a)與(b)中的至少一個為芳族環(huán)； X1當(dāng)為芳族環(huán)的部分時為C或N，或當(dāng)為非芳族環(huán)的部分時為CR14； X2當(dāng)為芳族環(huán)或非芳族環(huán)的部分時為N、NR13、O、S(O)x、CO或CR14，或當(dāng)為非芳族環(huán)的部分時可另外為CR14R15； X3及X5獨立地為N或C； Y1為0至4個原子的連接基團，當(dāng)為芳族環(huán)或非芳族環(huán)的部分時，其中各原子是獨立地選自N、NR13、O、S(O)x、CO及CR14，或當(dāng)為非芳族環(huán)的部分時，可另外為CR14R15； Y2為2至6個原子的連接基團，當(dāng)為芳族環(huán)或非芳族環(huán)的部分時，Y2中各原子獨立地選自N、NR13、O、S(O)x、CO及CR14，或當(dāng)為非芳族環(huán)的部分時，可另外為CR14R15； 各R13可為氫； R14及R15中的每一個可為氫； 各x獨立地為0、1或2； U為CO、SO2或CH2；或 R4亦可為基團-X1a-X2a-X3a-X4a，其中基團X1a-X2a-X3a可為CH2CH＝CH或COCH＝CH且X4a可為經(jīng)取代一次至三次的苯基，其中取代基選自鹵原子； 該式(A1)化合物可用作抗菌劑。
WO 2004/002992尤其揭示通式(A2)化合物
其中 環(huán)(x)與(y)皆可為芳族環(huán)； Z1可為3個原子的連接基團，其中各原子可獨立地選自N及CH； Z2可為3個原子的連接基團，其中各原子可獨立地選自N及CH； Z3可為CH； Z4與Z5皆可為碳原子； n為0或1，且AB表示CR6R7-CR8R9基團，其中R6、R7、R8及R9中的每一個是獨立地選自H；(C1-6)烷氧基；(C1-6)烷硫基；鹵基；三氟甲基；疊氮基；(C1-6)烷基；(C2-6)烯基；(C1-6)烷氧基羰基；(C1-6)烷基羰基；(C2-6)烯氧基羰基；(C2-6)烯基羰基；可經(jīng)取代的羥基、氨基或氨基羰基；(C1-6)烯基磺酰基；或(C1-6)氨基磺酰基，其中氨基視需要經(jīng)(C1-6)烷基或(C2-6)烯基取代；或R6與R8一同表示一個鍵且R7與R9如上所定義； R2可為氫；且 R4可為基團-U-R52，其中U可為CH2且R52為視需要經(jīng)取代的雙環(huán)碳環(huán)或各環(huán)含有至多四個雜原子的雙環(huán)雜環(huán)(A)
其中環(huán)(a)與(b)中的至少一個為芳族環(huán)； X1當(dāng)為芳族環(huán)的部分時為C或N，或當(dāng)為非芳族環(huán)的部分時為CR14； X2當(dāng)為芳族環(huán)或非芳族環(huán)的部分時為N、NR13、O、S(O)x、CO或CR14，或當(dāng)為非芳族環(huán)的部分時可另外為CR14R15； X2當(dāng)為芳族環(huán)或非芳族環(huán)的部分時為N、NR13、O、S(O)x、CO或CR14，或當(dāng)為非芳族環(huán)的部分時可另外為CR14R15； Y1為0至4個原子的連接基團，當(dāng)為芳族環(huán)或非芳族環(huán)的部分時，其中各原子是獨立地選自N、NR13、O、S(O)x、CO及CR14，或當(dāng)為非芳族環(huán)的部分時，可另外為CR14R15； Y2為2至6個原子的連接基團，當(dāng)為芳族環(huán)或非芳族環(huán)的部分時，Y2中各原子是獨立地選自N、NR13、O、S(O)x、CO及CR14，或當(dāng)為非芳族環(huán)的部分時，可另外為CR14R15； 各R13可為氫； R14及R15中的每一個可為氫； 各x獨立地為0、1或2； U為CO、SO2或CH2； R4亦可為基團-X1a-X2a-X3a-X4a，其中基團X1a-X2a-X3a可為CH2CH＝CH或COCH＝CH且X4a可為經(jīng)取代一次至三次的苯基，其中取代基選自鹵原子； 式(A2)化合物可用作抗菌劑。
WO 2004/035569揭示式(A3)的抗菌性化合物
其中 R1表示烷氧基； X1、X2、X3、X4及X5中的每一個獨立地表示氮原子或CR2基團； R2表示氫原子、鹵原子、羥基、烷氧基或雜烷氧基； A表示亞烷基鏈或亞雜烷基鏈； R3表示以下基團
其中 n可為0(因此基團R4不存在)，且 R5可為式-Y-Cy的基團，Y為C1-C6亞雜烷基且Cy為可能經(jīng)取代的苯基或雜芳基； 其中

烷基可為直鏈或支鏈，包含1至20個碳原子且可能包括一或多個置換烷基中的一或多個氫原子的鹵原子；

雜烷基/亞雜烷基鏈表示直鏈或支鏈，其中一或多個碳原子已經(jīng)一或多個各自獨立地選自氧、氮及硫原子的雜原子置換的烷基/亞烷基鏈；

雜芳基應(yīng)理解為(為)由一或多個環(huán)組成且含有5至14個環(huán)原子的芳族基團，這些環(huán)原子中的一或多者各自獨立地選自氧、氮及硫原子，該芳族基團可未經(jīng)取代或經(jīng)各自獨立地選自鹵原子、OH及NH2的取代基取代。
然而應(yīng)注意，WO 03/087098、WO 2004/002992或WO2004/035569中未提示如本申請案中所定義的式I化合物的特定實例。


發(fā)明內(nèi)容
現(xiàn)已意外發(fā)現(xiàn)某些氨基乙基環(huán)己基衍生物為有效抵御多種革蘭氏陽性與陰性多重耐藥性細菌且尤其有效抵御綠膿桿菌及不動桿菌屬物種的特別有效的抗微生物劑。
以下提供本發(fā)明的各種實施方案 i)本發(fā)明首先是關(guān)于式I的氨基乙基環(huán)己基衍生物
其中 R0表示H或OH； R1表示烷氧基； U及W表示N，V表示CH且R2表示H或F，或 U及V表示CH，W表示N且R2表示H或F，或 U及V表示N，W表示CH且R2表示H，或 U表示N，V表示CH，W表示CRa且R2表示H； Ra表示CH2OH或烷氧基羰基； A表示基團CH＝CH-B或雙核雜環(huán)D； B表示經(jīng)單取代或經(jīng)雙取代的苯基，其中取代基為鹵原子； D表示基團
其中 Z表示CH或N，且 Q表示O或S； 或D表示基團
以及式I化合物的鹽。
本發(fā)明的式I化合物可含有一或多個立體形成中心或不對稱中心，諸如一或多個不對稱碳原子。雙鍵處的取代基可以Z-構(gòu)型或E-構(gòu)型存在，除非另有說明。式I化合物因此可以立體異構(gòu)體的混合物形式存在或優(yōu)選以純立體異構(gòu)體形式存在。立體異構(gòu)體的混合物可以熟習(xí)此項技術(shù)者已知的方式分離。
立體異構(gòu)體的相對構(gòu)型如下表示例如，反-(4R*，5R*)-4-{4-[(E)-3-(2，5-二氟-苯基)-烯丙基氨基]-環(huán)己基}-5-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-噁唑啶-2-酮命名為反-(4R，5R)-4-{4-[(E)-3-(2，5-二氟-苯基)-烯丙基氨基]-環(huán)己基}-5-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-噁唑啶-2-酮或反-(4S，5S)-4-{4-[(E)-3-(2，5-二氟-苯基)-烯丙基氨基]-環(huán)己基}-5-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-噁唑啶-2-酮或兩種立體異構(gòu)體的混合物。
以下段落提供本發(fā)明化合物的各種化學(xué)部分的定義且希望在整個本說明書及申請專利范圍中一致應(yīng)用，除非另外明確闡明的定義提供更廣或更窄的定義

單獨或組合使用的術(shù)語″烷基″是指含有一至四個碳原子的飽和直鏈或支鏈烷基。烷基的代表性實例包括甲基、乙基、丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基及叔丁基。術(shù)語″(C1-Cx)烷基″(x為整數(shù))是指含有1至x個碳原子的直鏈或支鏈烷基。


單獨或組合使用的術(shù)語″烷氧基″是指含有一至四個碳原子的飽和直鏈或支鏈烷氧基。烷氧基的代表性實例包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、異丁氧基、仲丁氧基及叔丁氧基。術(shù)語″(C1-Cx)烷氧基″是指含有1至x個碳原子的直鏈或支鏈烷氧基。


術(shù)語″鹵素″是指氟、氯、溴或碘，優(yōu)選是指氟或氯。


術(shù)語″烷氧基羰基″是指烷氧基為含有一至四個碳原子的飽和直鏈或支鏈烷氧基的烷氧基羰基。烷氧基羰基的代表性實例包括(但不限于)甲氧基羰基及乙氧基羰基。


當(dāng)在下式中時
A表示基團CH＝CH-B，此具體意謂CH＝CH-B基團的末端CH與CH2基團連接。
此外，置于原子附近的符號″*″用于指示基團與分子其余部分的連接點。舉例而言
稱為3-氧代-3，4，4a，8a-四氫-2H-吡啶幷[3，2-b][1，4]噻嗪-6-基。
ii)具體而言，本發(fā)明也是關(guān)于式ICE化合物的式I化合物
其中 R0表示H或OH； R1表示烷氧基(尤其甲氧基)； U及W表示N，V表示CH且R2表示H或F，或 U及V表示CH，W表示N且R2表示H或F(且尤其為F)，或 U及V表示N，W表示CH且R2表示H，或 U表示N，V表示CH，W表示CRa且R2表示H； Ra表示CH2OH或烷氧基羰基； A表示基團CH＝CH-B或雙核雜環(huán)D； B表示取代基為鹵原子(尤其為氟原子)的經(jīng)雙取代的苯基，尤其2，5-二氟苯基； D表示基團
其中 Z表示CH或N，且 Q表示O或S； 或D表示基團
以及式ICE化合物的鹽。
iii)如實施方案i)中所定義的式I化合物，本發(fā)明還涉及式Ip化合物，
其中 R1表示烷氧基； U及W表示N，V表示CH且R2表示H或F，或 U及V表示CH，W表示N且R2表示H或F，或 U及V表示N，W表示CH且R2表示H，或 U表示N，V表示CH，W表示CRa且R2表示H； Ra表示CH2OH或烷氧基羰基； A表示基團CH＝CH-B或雙核雜環(huán)D； B表示經(jīng)單取代或經(jīng)雙取代的苯基，其中取代基為鹵原子； D表示基團
其中 Z表示CH或N，且 Q表示O或S； 以及式Ip化合物的鹽。
iv)根據(jù)實施方案iii)的特定變化形式，本發(fā)明還涉及式ICEP化合物的式Ip化合物
其中 R1表示烷氧基(尤其甲氧基)； U及W表示N，V表示CH且R2表示H或F，或 U及V表示CH，W表示N且R2表示F，或 U及V表示N，W表示CH且R2表示H，或 U表示N，V表示CH，W表示CRa且R2表示H； Ra表示CH2OH或烷氧基羰基； A表示基團CH＝CH-B或雙核雜環(huán)D； B表示取代基為鹵原子(尤其為氟原子)的經(jīng)雙取代的苯基，尤其是2，5-二氟苯基； D表示基團
其中 Z表示C H或N，且 Q表示O或S； 以及式ICEP化合物的鹽。
v)式I或式Ip的優(yōu)選化合物為存在以下特征中的至少一個的該化合物

R1表示(C1-C3)烷氧基；

A表示基團CH＝CH-B，其中B表示經(jīng)單取代或經(jīng)雙取代的苯基，其中取代基為氟原子(尤其是取代基為氟原子的經(jīng)雙取代的苯基，特別是2，5-二氟苯基)；或A為雙核雜環(huán)D，D表示基團
其中 Z表示N，且 Q表示O或S；

U及W表示N，V表示CH且R2表示H或F，或 U及V表示CH，W表示N且R2表示F，或 U及V表示N，W表示CH且R2表示H，或 U表示N，V表示CH，W表示CRa且R2表示H；

Ra表示CH2OH或烷氧基羰基。
vi)式I或式Ip的更優(yōu)選化合物為存在以下特征中的至少一個的化合物

R1表示甲氧基或乙氧基；

A表示基團CH＝CH-B，其中B表示2，5-二氟苯基；或A表示雙核雜環(huán)D，D表示基團
其中 Z表示N，且 Q表示O或S；

U及W表示N，V表示CH且R2表示H或F，或 U及V表示CH，W表示N且R2表示F，或 U及V表示N，W表示CH且R2表示H，或 U表示N，V表示CH，W表示CRa且R2表示H；

Ra表示CH2OH。
vii)式I或式Ip的尤其優(yōu)選化合物為存在以下特征中的至少一個的化合物

R1表示甲氧基；

A表示3-氧代-3，4，4a，8a-四氫-2H-吡啶幷[3，2-b][1，4]噻嗪-6-基、3-氧代-3，4，4a，8a-四氫-2H-吡啶幷[3，2-b][1，4]噁嗪-6-基(且尤其為3-氧代-3，4，4a，8a-四氫-2H-吡啶幷[3，2-b][1，4]噻嗪-6-基)；

U及W表示N，V表示CH且R2表示H或F，或 U及V表示CH，W表示N且R2表示F，或 U及V表示N，W表示CH且R2表示H。
viii)根據(jù)本發(fā)明的一個實施方案，式I或式Ip的化合物為A表示基團CH＝CH-B的式I或式Ip的化合物。
ix)根據(jù)本發(fā)明的另一實施方案，式I或式Ip的化合物為A表示雙核雜環(huán)D的式I或式Ip的化合物。
x)根據(jù)實施方案ix)的一變化形式，式I或式Ip的化合物為D表示以下基團的式I或式Ip的化合物
其中 Z表示CH或N(且尤其為N)，且 Q表示O或S。
xi)根據(jù)實施方案ix)的另一變化形式，式I或式Ip的化合物為D表示以下基團的式I或式Ip的化合物
xii)根據(jù)本發(fā)明的另一實施方案，式I化合物為R0表示H的式I化合物。這些化合物在下文中稱為″式IH化合物″。
xiii)根據(jù)本發(fā)明的另一實施方案，式I化合物為R0表示OH的式I化合物。這些化合物在下文中稱為″式IOH化合物″。
xiv)根據(jù)本發(fā)明的第一主要變化形式，式I或式Ip的化合物為U及W表示N，V表示CH且R2表示H或F的式I或式Ip的化合物。
xv)根據(jù)本發(fā)明的第二個主要變化形式，式I或式Ip的化合物為U及V表示CH，W表示N且R2表示H或F(尤其F)的式I或式Ip的化合物。
xvi)根據(jù)本發(fā)明的第三個主要變化形式，式I或式Ip的化合物為U及V表示N，W表示CH且R2表示H的式I或式Ip的化合物。
xvii)根據(jù)本發(fā)明的第四個主要變化形式，式I或式Ip的化合物為U表示N，V表示CH，W表示CRa且R2表示H的式I或式Ip的化合物。
xviii)實施方案xvii)的式I或式Ip的化合物優(yōu)選為Ra表示CH2OH的式I或式Ip的化合物。
xix)在一般方式中，U及W表示N，V表示CH且R2表示H或F；或U及V表示CH，W表示N且R2表示F；或U及V表示N，W表示CH且R2表示H的式I或式Ip的化合物優(yōu)選。
xx)如結(jié)構(gòu)Ia中所示，環(huán)己基環(huán)的位置1與位置4中的兩個非氫取代基為反式構(gòu)型且氨基與羥基為順式構(gòu)型的式I或式ICE的化合物，尤其優(yōu)選
換言之，R0為H且?guī)в蠳H2基團的碳原子具有(S)絕對構(gòu)型的式I或式ICE的化合物，或R0為OH、帶有NH2基團的碳原子具有(R)絕對構(gòu)型且?guī)в蠴H基團的碳原子具有(R)絕對構(gòu)型的式I或式ICE的化合物尤其優(yōu)選。
xxi)如結(jié)構(gòu)Iap中所示，環(huán)己基環(huán)的位置1與位置4中兩個非氫取代基為反式構(gòu)型且?guī)в邪被奶嫉牧Ⅲw化學(xué)構(gòu)型的式Ip或式ICEP的化合物亦尤其優(yōu)選
換言之，帶有NH2基團的碳原子具有(S)絕對構(gòu)型的式Ip或式ICEP的化合物尤其優(yōu)選。
xxii)此外，A表示3-氧代-3，4，4a，8a-四氫-2H-吡啶幷[3，2-b][1，4]噻嗪-6-基、3-氧代-3，4，4a，8a-四氫-2H-吡啶幷[3，2-b][1，4]噁嗪-6-基、2，3-二氫-苯并[1，4]二氧己環(huán)-6-基或2-(2，5-二氟-苯基)-乙烯基的式I化合物尤其優(yōu)選(尤其A表示3-氧代-3，4，4a，8a-四氫-2H-吡啶幷[3，2-b][1，4]噻嗪-6-基、3-氧代-3，4，4a，8a-四氫-2H-吡啶幷[3，2-b][1，4]噁嗪-6-基或2-(2，5-二氟-苯基)-乙烯基的式I化合物及尤其A表示3-氧代-3，4，4a，8a-四氫-2H-吡啶幷[3，2-b][1，4]噻嗪-6-基或3-氧代-3，4，4a，8a-四氫-2H-吡啶幷[3，2-b][1，4]噁嗪-6-基的式I化合物)。
xxiii)以下式I化合物優(yōu)選 6-(反-{4-[(1R)-1-氨基-2-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-乙基]-環(huán)己基氨基}-甲基)-4H-吡啶幷[3，2-b][1，4]噻嗪-3-酮； 6-(反-{4-[(1S)-1-氨基-2-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-乙基]-環(huán)己基氨基}-甲基)-4H-吡啶幷[3，2-b][1，4]噻嗪-3-酮； 6-{反-{4-[(1R*，2R*)-1-氨基-2-羥基-2-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-乙基]-環(huán)己基氨基}-甲基}-4H-吡啶幷[3，2-b][1，4]噻嗪-3-酮； 反-{4-[1-氨基-2-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-乙基]-環(huán)己基}-[3-(2，5-二氟-苯基)-烯丙基]-胺； 8-[2-氨基-2-反-{4-[(E)-3-(2，5-二氟-苯基)-烯丙基氨基]-環(huán)己基}-乙基]-2-甲氧基-喹啉-5-甲酸甲酯； [8-(2-氨基-2-反-{4-[3-(E)-(2，5-二氟-苯基)-烯丙基氨基]-環(huán)己基}-乙基)-2-甲氧基-喹啉-5-基]-甲醇； 6-(反-{4-[1-氨基-2-(3-甲氧基-喹喔啉-5-基)-乙基]-環(huán)己基氨基}-甲基)-4H-吡啶幷[3，2-b][1，4]噻嗪-3-酮； 6-(順-{4-[1-氨基-2-(3-甲氧基-喹喔啉-5-基)-乙基]-環(huán)己基氨基}-甲基)-4H-吡啶幷[3，2-b][1，4]噻嗪-3-酮； 6-(反-{4-[1-氨基-2-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-乙基]-環(huán)己基氨基}-甲基)-4H-吡啶幷[3，2-b][1，4]噁嗪-3-酮； 反-6-({4-[1-氨基-2-(3-氟-6-甲氧基-喹啉-4-基)-乙基]-環(huán)己基氨基}-甲基)-4H-吡啶幷[3，2-b][1，4]噻嗪-3-酮； 順-6-({4-[1-氨基-2-(3-氟-6-甲氧基-喹啉-4-基)-乙基]-環(huán)己基氨基}-甲基)-4H-吡啶幷[3，2-b][1，4]噻嗪-3-酮； 反-{4-[1-氨基-2-(3-氟-6-甲氧基-喹啉-4-基)-乙基]-環(huán)己基}-[3-(E)-(2，5-二氟-苯基)-烯丙基]-胺； 順-{4-[1-氨基-2-(3-氟-6-甲氧基-喹啉-4-基)-乙基]-環(huán)己基}-[3-(E)-(2，5-二氟-苯基)-烯丙基]-胺； 反-6-({4-[1-氨基-2-(3-氟-6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-乙基]-環(huán)己基氨基}-甲基)-4H-吡啶幷[3，2-b][1，4]噻嗪-3-酮； 順-6-({4-[1-氨基-2-(3-氟-6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-乙基]-環(huán)己基氨基}-甲基)-4H-吡啶幷[3，2-b][1，4]噻嗪-3-酮； 反-6-({4-[1-氨基-2-(3-氟-6-甲氧基-喹啉-4-基)-乙基]-環(huán)己基氨基}-甲基)-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮； 反-(1R*，2R*)-2-氨基-2-{4-[(2，3-二氫-苯并[1，4]二氧己環(huán)-6-基甲基)-氨基]-環(huán)己基}-1-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-乙醇； 反-(1R*，2R*)-2-氨基-2-{4-[(E)-3-(2，5-二氟-苯基)-烯丙基氨基]-環(huán)己基}-1-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-乙醇； 反-6-({4-[1-氨基-2-(6-甲氧基-喹啉-4-基)-乙基]-環(huán)己基氨基}-甲基)-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮； 反-6-({4-[1-氨基-2-(6-甲氧基-喹啉-4-基)-乙基]-環(huán)己基氨基}-甲基)-4H-吡啶幷[3，2-b][1，4]噻嗪-3-酮； 反-6-({4-[1-氨基-2-(6-甲氧基-喹啉-4-基)-乙基]-環(huán)己基氨基}-甲基)-4H-吡啶幷[3，2-b][1，4]噁嗪-3-酮； 以及其鹽(尤其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽)。
xxiv)以下式I化合物也是優(yōu)選 6-(反-{4-[(1R)-1-氨基-2-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-乙基]-環(huán)己基氨基}-甲基)-4H-吡啶幷[3，2-b]][1，4]噻嗪-3-酮； 6-(反-{4-[(1S)-1-氨基-2-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-乙基]-環(huán)己基氨基}-甲基)-4H-吡啶幷[3，2-b][1，4]噻嗪-3-酮； 6-(反-{4-[(1R，2R)-1-氨基-2-羥基-2-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-乙基]-環(huán)己基氨基}-甲基)-4H-吡啶幷[3，2-b][1，4]噻嗪-3-酮； 6-(反-{4-[(1S，2S)-1-氨基-2-羥基-2-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-乙基]-環(huán)己基氨基}-甲基)-4H-吡啶幷[3，2-b][1，4]噻嗪-3-酮； 反-{4-[(1R)-1-氨基-2-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-乙基]-環(huán)己基}-[3-(2，5-二氟-苯基)-烯丙基]-胺； 反-{4-[(1S)-1-氨基-2-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-乙基]-環(huán)己基}-[3-(2，5-二氟-苯基)-烯丙基]-胺； 8-[(2R)-2-氨基-2-反-{4-[(E)-3-(2，5-二氟-苯基)-烯丙基氨基]-環(huán)己基}-乙基]-2-甲氧基-喹啉-5-甲酸甲酯； 8-[(2S)-2-氨基-2-反-{4-[(E)-3-(2，5-二氟-苯基)-烯丙基氨基]-環(huán)己基}-乙基]-2-甲氧基-喹啉-5-甲酸甲酯； [8-((2R)-2-氨基-2-反-{4-[3-(E)-(2，5-二氟-苯基)-烯丙基氨基]-環(huán)己基}-乙基)-2-甲氧基-喹啉-5-基]-甲醇； [8-((2S)-2-氨基-2-反-{4-[3-(E)-(2，5-二氟-苯基)-烯丙基氨基]-環(huán)己基}-乙基)-2-甲氧基-喹啉-5-基]-甲醇； 6-(反-{4-[(1R)-1-氨基-2-(3-甲氧基-喹喔啉-5-基)-乙基]-環(huán)己基氨基}-甲基)-4H-吡啶幷[3，2-b][1，4]噻嗪-3-酮； 6-(反-{4-[(1S)-1-氨基-2-(3-甲氧基-喹喔啉-5-基)-乙基]-環(huán)己基氨基}-甲基)-4H-吡啶幷[3，2-b][1，4]噻嗪-3-酮； 6-(順-{4-[(1R)-1-氨基-2-(3-甲氧基-喹喔啉-5-基)-乙基]-環(huán)己基氨基}-甲基)-4H-吡啶幷[3，2-b][1，4]噻嗪-3-酮； 6-(順-{4-[(1S)-1-氨基-2-(3-甲氧基-喹喔啉-5-基)-乙基]-環(huán)己基氨基}-甲基)-4H-吡啶幷[3，2-b][1，4]噻嗪-3-酮； 6-(反-{4-[(1R)-1-氨基-2-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-乙基]-環(huán)己基氨基}-甲基)-4H-吡啶幷[3，2-b]][1，4]噁嗪-3-酮； 6-(反-{4-[(1S)-1-氨基-2-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-乙基]-環(huán)己基氨基}-甲基)-4H-吡啶幷[3，2-b][1，4]噁嗪-3-酮； 反-6-({4-[(1R)-1-氨基-2-(3-氟-6-甲氧基-喹啉-4-基)-乙基]-環(huán)己基氨基}-甲基)-4H-吡啶幷[3，2-b][1，4]噻嗪-3-酮； 反-6-({4-[(1S)-1-氨基-2-(3-氟-6-甲氧基-喹啉-4-基)-乙基]-環(huán)己基氨基}-甲基)-4H-吡啶幷[3，2-b][1，4]噻嗪-3-酮； 順-6-({4-[(1R)-1-氨基-2-(3-氟-6-甲氧基-喹啉-4-基)-乙基]-環(huán)己基氨基}-甲基)-4H-吡啶幷[3，2-b][1，4]噻嗪-3-酮； 順-6-({4-[(1S)-1-氨基-2-(3-氟-6-甲氧基-喹啉-4-基)-乙基]-環(huán)己基氨基}-甲基)-4H-吡啶幷[3，2-b][1，4]噻嗪-3-酮； 反-{4-[(1R)-1-氨基-2-(3-氟-6-甲氧基-喹啉-4-基)-乙基]-環(huán)己基}-[3-(E)-(2，5-二氟-苯基)-烯丙基]-胺； 反-{4-[(1S)-1-氨基-2-(3-氟-6-甲氧基-喹啉-4-基)-乙基]-環(huán)己基}-[3-(E)-(2，5-二氟-苯基)-烯丙基]-胺； 順-{4-[(1R)-1-氨基-2-(3-氟-6-甲氧基-喹啉-4-基)-乙基]-環(huán)己基}-[3-(E)-(2，5-二氟-苯基)-烯丙基]-胺； 順-{4-[(1S)-1-氨基-2-(3-氟-6-甲氧基-喹啉-4-基)-乙基]-環(huán)己基}-[3-(E)-(2，5-二氟-苯基)-烯丙基]-胺； 反-6-({4-[(1R)-1-氨基-2-(3-氟-6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-乙基]-環(huán)己基氨基}-甲基)-4H-吡啶幷[3，2-b][1，4]噻嗪-3-酮； 反-6-({4-[(1S)-1-氨基-2-(3-氟-6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-乙基]-環(huán)己基氨基}-甲基)-4H-吡啶幷[3，2-b][1，4]噻嗪-3-酮； 順-6-({4-[(1R)-1-氨基-2-(3-氟-6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-乙基]-環(huán)己基氨基}-甲基)-4H-吡啶幷[3，2-b][1，4]噻嗪-3-酮； 順-6-({4-[(1S)-1-氨基-2-(3-氟-6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-乙基]-環(huán)己基氨基}-甲基)-4H-吡啶幷[3，2-b][1，4]噻嗪-3-酮； 反-6-({4-[(1R)-1-氨基-2-(3-氟-6-甲氧基-喹啉-4-基)-乙基]-環(huán)己基氨基}-甲基)-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮； 反-6-({4-[(1S)-1-氨基-2-(3-氟-6-甲氧基-喹啉-4-基)-乙基]-環(huán)己基氨基}-甲基)-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮； 反-(1R，2R)-2-氨基-2-{4-[(2，3-二氫-苯并[1，4]二氧己環(huán)-6-基甲基)-氨基]-環(huán)己基}-1-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-乙醇； 反-(1R，2S)-2-氨基-2-{4-[(2，3-二氫-苯并[1，4]二氧己環(huán)-6-基甲基)-氨基]-環(huán)己基}-1-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-乙醇； 反-(1R，2R)-2-氨基-2-{4-[(E)-3-(2，5-二氟-苯基)-烯丙基氨基]-環(huán)己基}-1-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-乙醇； 反-(1S、2S)-2-氨基-2-{4-[(E)-3-(2，5-二氟-苯基)-烯丙基氨基]-環(huán)己基}-1-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-乙醇； 反-6-({4-[(1R)-1-氨基-2-(6-甲氧基-喹啉-4-基)-乙基]-環(huán)己基氨基}-甲基)-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮； 反-6-({4-[(1S)-1-氨基-2-(6-甲氧基-喹啉-4-基)-乙基]-環(huán)己基氨基}-甲基)-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮； 反-6-({4-[(1R)-氨基-2-(6-甲氧基-喹啉-4-基)-乙基]-環(huán)己基氨基}-甲基)-4H-吡啶幷[3，2-b][1，4]噻嗪-3-酮； 反-6-{{4-[(1S)-氨基-2-(6-甲氧基-喹啉-4-基)-乙基]-環(huán)己基氨基}-甲基}-4H-吡啶幷[3，2-b][1，4]噻嗪-3-酮； 反-6-({4-[(1R)-1-氨基-2-(6-甲氧基-喹啉-4-基)-乙基]-環(huán)己基氨基}-甲基)-4H-吡啶幷[3，2-b][1，4]噁嗪-3-酮； 反-6-({4-[(1S)-1-氨基-2-(6-甲氧基-喹啉-4-基)-乙基]-環(huán)己基氨基}-甲基)-4H-吡啶幷[3，2-b][1，4]噁嗪-3-酮； 以及其鹽(尤其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽)。
xxv)以下式I化合物尤其優(yōu)選 6-(反-{4-[(2S)-1-氨基-2-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-乙基]-環(huán)己基氨基}-甲基)-4H-吡啶幷[3，2-b][1，4]噻嗪-3-酮； 6-(反-{4-[(1S)-1-氨基-2-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-乙基]-環(huán)己基氨基}-甲基)-4H-吡啶幷[3，2-b][1，4]噻嗪-3-酮； 6-(反-{4-[(1R，2R)-1-氨基-2-羥基-2-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-乙基]-環(huán)己基氨基}-甲基)-4H-吡啶幷[3，2-b][1，4]噻嗪-3-酮； 6-(反-{4-[(1S，2S)-1-氨基-2-羥基-2-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-乙基]-環(huán)己基氨基}-甲基)-4H-吡啶幷[3，2-b][1，4]噻嗪-3-酮； 反-{4-[(1R)-1-氨基-2-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-乙基]-環(huán)己基}-[3-(2，5-二氟-苯基)-烯丙基]-胺； 反-{4-[(1S)-1-氨基-2-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-乙基]-環(huán)己基}-[3-(2，5-二氟-苯基)-烯丙基]-胺； 8-[(2R)-2-氨基-2-反-{4-[(E)-3-(2，5-二氟-苯基)-烯丙基氨基]-環(huán)己基}-乙基]-2-甲氧基-喹啉-5-甲酸甲酯； 8-[(2S)-2-氨基-2-反-{4-[(E)-3-(2，5-二氟-苯基)-烯丙基氨基]-環(huán)己基}-乙基]-2-甲氧基-喹啉-5-甲酸甲酯； [8-((2R)-2-氨基-2-反-{4-[3-(E)-(2，5-二氟-苯基)-烯丙基氨基]-環(huán)己基}-乙基)-2-甲氧基-喹啉-5-基]-甲醇； [8-((2S)-2-氨基-2-反-{4-[3-(E)-(2，5-二氟-苯基)-烯丙基氨基]-環(huán)己基}-乙基)-2-甲氧基-喹啉-5-基]-甲醇； 6-(反-{4-[(1R)-1-氨基-2-(3-甲氧基-喹喔啉-5-基)-乙基]-環(huán)己基氨基}-甲基)-4H-吡啶幷[3，2-b][1，4]噻嗪-3-酮； 6-(反-{4-[(1S)-1-氨基-2-(3-甲氧基-喹喔啉-5-基)-乙基]-環(huán)己基氨基}-甲基)-4H-吡啶幷[3，2-b][1，4]噻嗪-3-酮； 6-(順-{4-[(1R)-1-氨基-2-(3-甲氧基-喹喔啉-5-基)-乙基]-環(huán)己基氨基}-甲基)-4H-吡啶幷[3，2-b][1，4]噻嗪-3-酮； 6-(順-{4-[(1S)-1-氨基-2-(3-甲氧基-喹喔啉-5-基)-乙基]-環(huán)己基氨基}-甲基)-4H-吡啶幷[3，2-b][1，4]噻嗪-3-酮； 6-(反-{4-[(1R)-1-氨基-2-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-乙基]-環(huán)己基氨基}-甲基)-4H-吡啶幷[3，2-b][1，4]噁嗪-3-酮； 6-(反-{4-[(1S)-1-氨基-2-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-乙基]-環(huán)己基氨基}-甲基)-4H-吡啶幷[3，2-b][1，4]噁嗪-3-酮； 反-6-({4-[(1R)-1-氨基-2-(3-氟-6-甲氧基-喹啉-4-基)-乙基]-環(huán)己基氨基}-甲基)-4H-吡啶幷[3，2-b][1，4]噻嗪-3-酮； 反-6-({4-[(1S)-1-氨基-2-(3-氟-6-甲氧基-喹啉-4-基)-乙基]-環(huán)己基氨基}-甲基)-4H-吡啶幷[3，2-b][1，4]噻嗪-3-酮； 順-6-({4-[(1R)-1-氨基-2-(3-氟-6-甲氧基-喹啉-4-基)-乙基]-環(huán)己基氨基}-甲基)-4H-吡啶幷[3，2-b][1，4]噻嗪-3-酮； 順-6-({4-[(1S)-1-氨基-2-(3-氟-6-甲氧基-喹啉-4-基)-乙基]-環(huán)己基氨基}-甲基)-4H-吡啶幷[3，2-b][1，4]噻嗪-3-酮； 反-{4-[(1R)-1-氨基-2-(3-氟-6-甲氧基-喹啉-4-基)-乙基]-環(huán)己基}-[3-(E)-(2，5-二氟-苯基)-烯丙基]-胺； 反-{4-[(1S)-1-氨基-2-(3-氟-6-甲氧基-喹啉-4-基)-乙基]-環(huán)己基}-[3-(E)-(2，5-二氟-苯基)-烯丙基]-胺； 順-{4-[(1R)-1-氨基-2-(3-氟-6-甲氧基-喹啉-4-基)-乙基]-環(huán)己基}-[3-(E)-(2，5-二氟-苯基)-烯丙基]-胺； 順-{4-[(1S)-1-氨基-2-(3-氟-6-甲氧基-喹啉-4-基)-乙基]-環(huán)己基}-[3-(E)-(2，5-二氟-苯基)-烯丙基]-胺； 反-6-({4-[(1R)-1-氨基-2-(3-氟-6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-乙基]-環(huán)己基氨基}-甲基)-4H-吡啶幷[3，2-b][1，4]噻嗪-3-酮； 反-6-({4-[(1S)-1-氨基-2-(3-氟-6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-乙基]-環(huán)己基氨基}-甲基)-4H-吡啶幷[3，2-b][1，4]噻嗪-3-酮； 順-6-({4-[(1R)-1-氨基-2-(3-氟-6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-乙基]-環(huán)己基氨基}-甲基)-4H-吡啶幷[3，2-b][1，4]噻嗪-3-酮； 順-6-({4-[(1S)-1-氨基-2-(3-氟-6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-乙基]-環(huán)己基氨基}-甲基)-4H-吡啶幷[3，2-b][1，4]噻嗪-3-酮； 反-6-({4-[(1R)-1-氨基-2-(3-氟-6-甲氧基-喹啉-4-基)-乙基]-環(huán)己基氨基}-甲基)-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮； 反-6-{{4-[(1S)-1-氨基-2-(3-氟-6-甲氧基-喹啉-4-基)-乙基]-環(huán)己基氨基}-甲基}-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮； 反-(1R，2R)-2-氨基-2-{4-[(2，3-二氫-苯并[1，4]二氧己環(huán)-6-基甲基)-氨基]-環(huán)己基}-1-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-乙醇； 反-(1S，2S)-2-氨基-2-{4-[(2，3-二氫-苯并[1，4]二氧己環(huán)-6-基甲基)-氨基]-環(huán)己基}-1-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-乙醇； 反-(1R，2R)-2-氨基-2-{4-[(E)-3-(2，5-二氟-苯基)-烯丙基氨基]-環(huán)己基}-1-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-乙醇； 反-(1S，2S)-2-氨基-2-{4-[(E)-3-(2，5-二氟-苯基)-烯丙基氨基]-環(huán)己基}-1-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-乙醇； 及其鹽(尤其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽)。
xxvi)根據(jù)實施方案xxv)的特定變化形式，以下式I化合物優(yōu)選 6-(反-{4-[(1R)-1-氨基-2-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-乙基]-環(huán)己基氨基}-甲基)-4H-吡啶幷[3，2-b][1，4]噻嗪-3-酮； 6-(反-{4-[(1S)-1-氨基-2-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-乙基]-環(huán)己基氨基}-甲基)-4H-吡啶幷[3，2-b][1，4]噻嗪-3-酮； 反-{4-[(1R)-1-氨基-2-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-乙基]-環(huán)己基}-[3-(2，5-二氟-苯基)-烯丙基]-胺； 反-{4-[(1S)-1-氨基-2-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-乙基]-環(huán)己基}-[3-(2，5-二氟-苯基)-烯丙基]-胺； 8-[(2R)-2-氨基-2-反-{4-[(E)-3-(2，5-二氟-苯基)-烯丙基氨基]-環(huán)己基}-乙基]-2-甲氧基-喹啉-5-甲酸甲酯； 8-[(2S)-2-氨基-2-反-{4-[(E)-3-(2，5-二氟-苯基)-烯丙基氨基]-環(huán)己基}-乙基]-2-甲氧基-喹啉-5-甲酸甲酯； [8-((2R)-2-氨基-2-反-{4-[3-(E)-(2，5-二氟-苯基)-烯丙基氨基]-環(huán)己基}-乙基)-2-甲氧基-喹啉-5-基]-甲醇； [8-((2S)-2-氨基-2-反-{4-[3-(E)-(2，5-二氟-苯基)-烯丙基氨基]-環(huán)己基}-乙基)-2-甲氧基-喹啉-5-基]-甲醇； 6-(反-{4-[(1R)-1-氨基-2-(3-甲氧基-喹喔啉-5-基)-乙基]-環(huán)己基氨基}-甲基)-4H-吡啶幷[3，2-b][1，4]噻嗪-3-酮； 6-(反-{4-[(1S)-1-氨基-2-(3-甲氧基-喹喔啉-5-基)-乙基]-環(huán)己基氨基}-甲基)-4H-吡啶幷[3，2-b][1，4]噻嗪-3-酮； 6-(順-{4-[(1R)-1-氨基-2-(3-甲氧基-喹喔啉-5-基)-乙基]-環(huán)己基氨基}-甲基)-4H-吡啶幷[3，2-b][1，4]噻嗪-3-酮； 6-(順-{4-[(1S)-1-氨基-2-(3-甲氧基-喹喔啉-5-基)-乙基]-環(huán)己基氨基}-甲基)-4H-吡啶幷[3，2-b][1，4]噻嗪-3-酮； 6-(反-{4-[(1R)-1-氨基-2-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-乙基]-環(huán)己基氨基}-甲基)-4H-吡啶幷[3，2-b]][1，4]噁嗪-3-酮； 6-(反-{4-[(1S)-1-氨基-2-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-乙基]-環(huán)己基氨基}-甲基)-4H-吡啶幷[3，2-b][1，4]噁嗪-3-酮； 反-6-({4-[(1R)-1-氨基-2-(3-氟-6-甲氧基-喹啉-4-基)-乙基]-環(huán)己基氨基}-甲基)-4H-吡啶幷[3，2-b][1，4]噻嗪-3-酮； 反-6-({4-[(1S)-1-氨基-2-(3-氟-6-甲氧基-喹啉-4-基)-乙基]-環(huán)己基氨基}-甲基)-4H-吡啶幷[3，2-b][1，4]噻嗪-3-酮； 順-6-({4-[(1R)-1-氨基-2-(3-氟-6-甲氧基-喹啉-4-基)-乙基]-環(huán)己基氨基}-甲基)-4H-吡啶幷[3，2-b][1，4]噻嗪-3-酮； 順-6-({4-[(1S)-1-氨基-2-(3-氟-6-甲氧基-喹啉-4-基)-乙基]-環(huán)己基氨基}-甲基)-4H-吡啶幷[3，2-b][1，4]噻嗪-3-酮； 反-{4-[(1R)-1-氨基-2-(3-氟-6-甲氧基-喹啉-4-基)-乙基]-環(huán)己基}-[3-(E)-(2，5-二氟-苯基)-烯丙基]-胺； 反-{4-[(1S)-1-氨基-2-(3-氟-6-甲氧基-喹啉-4-基)-乙基]-環(huán)己基}-[3-(E)-(2，5-二氟-苯基)-烯丙基]-胺； 順-{4-[(1R)-1-氨基-2-(3-氟-6-甲氧基-喹啉-4-基)-乙基]-環(huán)己基}-[3-(E)-(2，5-二氟-苯基)-烯丙基]-胺； 順-{4-[(1S)-1-氨基-2-(3-氟-6-甲氧基-喹啉-4-基)-乙基]-環(huán)己基}-[3-(E)-(2，5-二氟-苯基)-烯丙基]-胺； 反-6-({4-[(1R)-1-氨基-2-(3-氟-6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-乙基]-環(huán)己基氨基}-甲基)-4H-吡啶幷[3，2-b][1，4]噻嗪-3-酮； 反-6-({4-[(1S)-1-氨基-2-(3-氟-6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-乙基]-環(huán)己基氨基}-甲基)-4H-吡啶幷[3，2-b][1，4]噻嗪-3-酮； 順-6-({4-[(1R)-1-氨基-2-(3-氟-6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-乙基]-環(huán)己基氨基}-甲基)-4H-吡啶幷[3，2-b][1，4]噻嗪-3-酮； 順-6-({4-[(1S)-1-氨基-2-(3-氟-6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-乙基]-環(huán)己基氨基}-甲基)-4H-吡啶幷[3，2-b][1，4]噻嗪-3-酮； 以及其鹽(尤其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽)。
式I化合物適合在人類醫(yī)學(xué)及獸醫(yī)學(xué)中用作化學(xué)治療活性化合物且適用作供保藏?zé)o機及有機物質(zhì)(尤其所有類型的有機物質(zhì)，例如聚合物、潤滑劑、油漆、纖維、皮革、紙張及木材)用的物質(zhì)。
本發(fā)明的這些化合物(亦即根據(jù)實施方案i)至xxvi)中的一個)尤其具有抵抗細菌及細菌樣有機體的活性。因此其在人類醫(yī)學(xué)及獸醫(yī)學(xué)中尤其適用于預(yù)防及化學(xué)治療因這些病原體所致的局部及全身性感染以及與細菌感染相關(guān)的病癥，其包含與以下細菌感染相關(guān)的肺炎、中耳炎、鼻竇炎、支氣管炎、扁桃腺炎及乳突炎肺炎鏈球菌(Streptococcus pneumoniae)、流感嗜血桿菌(Haemophilus influenzae)、黏膜炎莫拉氏菌(Moraxella catarrhalis)、金黃色葡萄球菌、糞腸球菌(Enterococcus faecalis)、屎腸球菌(E.faecium)、酪黃腸球菌(E.casseliflavus)、表皮葡萄球菌(S.epidermidis)、溶血葡萄球菌(S.haemolyticus)或消化鏈球菌屬(Peptostreptococxus spp.)；與以下細菌感染相關(guān)的咽炎、風(fēng)濕熱及絲球體腎炎化膿性鏈球菌(Streptococcus pyogenes)、C群及G群鏈球菌(Groups C and G streptococci)、白喉棒狀桿菌(Corynebacterium diphtheriae)或溶血性放線桿菌(Actinobacillus haemolyticum)；與以下細菌感染相關(guān)的呼吸道感染肺炎霉?jié){菌(Mycoplasma pneumoniae)、嗜肺軍團菌(Legionella pneumophila)、肺炎鏈球菌、流感嗜血桿菌或肺炎披衣菌(Chlamydia pneumoniae)；由以下細菌導(dǎo)致的血液及組織感染(包括心內(nèi)膜炎及骨髓炎)金黃色葡萄球菌、溶血葡萄球菌、糞腸球菌、屎腸球菌、堅忍腸球菌(E.durans)，包括對諸如(但不限于)β-內(nèi)酰胺、萬古霉素、氨基糖苷、喹諾酮、氯霉素(chloramphenicol)、四環(huán)素(tetracycline)及大環(huán)內(nèi)酯的已知抗菌劑具有抗性的菌株；與以下細菌感染相關(guān)的無并發(fā)癥皮膚及軟組織感染及膿腫及產(chǎn)褥熱金黃色葡萄球菌、凝固酶陰性葡萄球菌(亦即表皮葡萄球菌、溶血葡萄球菌等)、化膿性鏈球菌、無乳鏈球菌(Streptococcus agalactiae)、C-F群鏈球菌(微小菌落鏈球菌屬)、綠色鏈球菌(viridansstreptococci)、極小棒狀桿菌(Corynebacteriumminutissimum)、梭狀芽胞桿菌屬(Clostridium spp.)或漢賽巴爾通體(Bartonella henselae)；與以下細菌感染相關(guān)的無并發(fā)癥急性泌尿道感染金黃色葡萄球菌、凝固酶陰性葡萄球菌物種或腸球菌屬；尿道炎及子宮頸炎；與以下細菌感染相關(guān)的性傳播疾病沙眼披衣菌(Chlamydia trachomatis)、杜克氏嗜血桿菌(Haemophilus ducreyi)、梅毒螺旋體(Treponemapallidum)、解脲脲原體(Ureaplasma urealyticum)或淋病奈瑟菌(neiserria gonorrheae)；與金黃色葡萄球菌(食物中毒及中毒性休克癥候群)或A群、B群及C群鏈球菌的感染相關(guān)的中毒性疾病；與幽門螺旋桿菌(Helicobacter pylori)感染相關(guān)的潰瘍；與回歸熱螺旋體(Borrelia recurrentis)感染相關(guān)的全身性熱病癥候群；與伯氏疏螺旋菌(Borrelia burgdorferi)感染相關(guān)的萊姆病(Lyme disease)；與以下細菌感染相關(guān)的結(jié)膜炎、角膜炎及淚囊炎沙眼披衣菌、淋病奈瑟氏球菌、金黃色葡萄球菌、肺炎鏈球菌、化膿性鏈球菌、流感嗜血桿菌或李氏菌屬(Listeria spp.)；與鳥分枝桿菌(Mycobacterium avium)或胞內(nèi)分枝桿菌(Mycobacterium intracellulare)感染相關(guān)的播散性鳥分枝桿菌綜合癥(MAC)疾病；因以下細菌所致的感染結(jié)核分枝桿菌(Mycobacterium tuberculosis)、麻風(fēng)分枝桿菌(M.leprae)、副結(jié)核分枝桿菌(M.paratuberculosis)、堪薩斯分枝桿菌(M.kansasii)或龜分枝桿菌(M.chelonei)；與空腸彎曲桿菌(Campylobacter jejuni)感染相關(guān)的腸胃炎；與隱孢子蟲屬(Cryptosporidium spp.)感染相關(guān)的腸內(nèi)原生動物；與綠色鏈球菌感染相關(guān)的牙原性感染；與百日咳博德特氏菌(Bordetella pertussis)感染相關(guān)的持續(xù)性咳嗽；與產(chǎn)氣莢膜梭菌(Clostridium perfringens)或擬桿菌屬(Bacteroidesspp.)感染相關(guān)的氣性壞疽；及與幽門螺旋桿菌或肺炎披衣菌感染相關(guān)的動脈粥樣硬化或心血管疾病。
本發(fā)明的式I化合物(亦即根據(jù)實施方案i)至xxvi)中的一個)進一步適用于制備供治療由細菌介導(dǎo)的感染用的藥物，這些細菌諸如大腸桿菌、肺炎克雷伯氏桿菌及其它腸內(nèi)菌科、不動桿菌屬、嗜麥芽窄食單胞菌(Stenothrophomonasmaltophilia)、腦膜炎奈瑟氏菌(Neisseria meningitidis)、艱難梭菌、蠟狀芽胞桿菌(Bacillus cereus)、炭疽芽孢桿菌(Bacillus anthracis)、棒狀桿菌屬、痤瘡丙酸桿菌(Propionibacterium acnes)及擬桿菌屬。
本發(fā)明的式I化合物(亦即根據(jù)實施方案i)至xxvi)中的一個)進一步適用于治療因以下病原體所致的原生動物感染三日瘧原蟲(Plasmodium malaria)、鐮狀瘧原蟲(Plasmodiumfalciparum)、弓形蟲(Toxoplasma gondii)、卡氏肺囊蟲(Pneumocystis carinii)、布氏錐蟲(Trypanosoma brucei)及利什曼蟲屬(Leishmania spp.) 該病原體清單僅作為實例說明而決無限制的意。
式I化合物(亦即根據(jù)實施方案i)至xxvi)中的一個)或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽為適合的且/或可用于制備供預(yù)防或治療細菌感染疾病(尤其上述細菌所致的彼等疾病)用的藥物。
因此本發(fā)明的一態(tài)樣是關(guān)于本發(fā)明的式I化合物(亦即根據(jù)實施方案i)至xxvi)中的一個)或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽的用途，其是用于制備供預(yù)防或治療細菌感染用的藥物。
除人類外，亦可使用式I化合物(或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽)治療其它物種(如豬、反芻動物、馬、犬、貓及家禽)的細菌感染。
本發(fā)明亦是關(guān)于式I化合物的藥理學(xué)上可接受的鹽及組合物及調(diào)配物。
需要且適宜時，對式I化合物的任何提及可理解為亦提及這些化合物的鹽(且尤其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽)。
術(shù)語″醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽″是指無毒無機或有機酸及/或堿加成鹽。可參考″Salt selection for basic drugs″，Int.J.Pharm.(1986)，33，201-217。
本發(fā)明的醫(yī)藥組合物含有至少一種式I化合物(或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽)作為活性劑及視需要的載劑及/或稀釋劑及/或佐劑，且亦可含有其它已知抗生素。
醫(yī)藥組合物的制備可以熟習(xí)此項技術(shù)者熟知的方式(參見例如Remington，The Science and Practice of Pharmacy，第21版(2005)，第5部分，″Pharmaceutical Manufacturing″[由Lippincott Williams & Wilkins出版])如下實施將所述式I化合物或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽視需要與其它有治療價值的物質(zhì)組合，隨同適當(dāng)?shù)臒o毒、惰性治療兼容性固體或液體載劑物質(zhì)及(需要時)常用醫(yī)藥佐劑一起制成蓋倫(galenical)投藥形式。
式I化合物及其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽可以例如用于經(jīng)腸或非經(jīng)腸投藥的醫(yī)藥組合物的形式用作藥物。
本發(fā)明的另一方面是關(guān)于預(yù)防或治療患者中細菌感染的方法，該方法包含將醫(yī)藥活性量的式I衍生物或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽投與該患者。
此外，式I化合物亦可用于清潔目的，例如將病原微生物及細菌自手術(shù)器械移除或使房間或場地?zé)o菌。對于這些目的，式I化合物可包含于溶液中或噴霧調(diào)配物中。
此外，對式I化合物(無論為這些化合物本身、其鹽、含有這些化合物或其鹽的組合物、這些化合物或其鹽的用途等)所指定的任何優(yōu)選項可作必要修改后應(yīng)用于式Ip、式ICE、式ICEP、式Ia或式Iap的化合物，且反的亦然。
式I化合物可根據(jù)本發(fā)明使用下文所述的程序制備。
式I化合物的制備 縮寫 在整篇本說明書及實例中使用以下縮寫 A.baumannii鮑氏不動桿菌 Ac 乙酰基 AcOH 乙酸 AD-mixα 1，4-雙(二氫奎寧)酞嗪 (1，4-bis(dihydroquinine)phthalazine)、 K3Fe(CN)6、K2CO3及K2OsO4.2H2O AD-mixβ 1，4-雙(二氫奎尼定)酞嗪 (1，4-bis(dihydroquinidine)phthalazine)、 K3Fe(CN)6、K2CO3及K2OsO4.2H2O AIBN 偶氮二異丁腈 Alloc 烯丙氧基羰基 aq.含水 Boc叔丁氧基羰基 br.寬峰 n-BuLi 正丁基鋰 C.difficile艱難梭菌 Cbz芐氧基羰基 1，2-DCE1，2-二氯乙烷 DCM 二氯甲烷 DEAD偶氮二甲酸二乙酯 DIAD偶氮二甲酸二異丙酯 DIBAH 氫化二異丁基鋁 DIPAN，N-二異丙基胺 DIPEA N，N-二異丙基乙基胺 DMAP4-二甲基氨基吡啶 1，2-DME1，2-二甲氧基乙烷 DMF N，N-二甲基甲酰胺 DMSO二甲亞砜 DPPA二苯基磷酰基疊氮化物 E.coli 大腸桿菌 E.faecalis 糞腸球菌 E.faecium 屎腸球菌 EA 乙酸乙酯 ESI 電子噴霧電離 ether 乙醚 EtOH乙醇 Fmoc9-芴基甲基羰基 HATU六氟磷酸O-(7-氮雜苯并三唑-1- 基)-N，N，N′，N′-四甲基鎓 Hex 己烷 Hept庚烷 HMPT六甲基亞磷酰三胺 H2O2過氧化氫 HV 高真空條件 KHMDS 雙(三甲基硅烷)氨基鉀 LDA 二異丙基酰胺鋰 LiHMDS 雙(三甲基硅烷)氨基鋰 MCPBA 間氯過苯甲酸 MeCN乙腈 MeOH甲醇 MS 質(zhì)譜 Ms 甲烷磺酰基 NBS N-溴丁二酰亞胺 org.有機 P.aeruginosa綠膿桿菌 Pd/C或Pd(OH)2/C 碳載鈀或碳載二氫氧化鈀 Ph 苯基 PTSA對甲苯磺酸 quant. 定量 Rf 滯留因子 rt 室溫 S.aureus金黃色葡萄球菌 S.pneumoniae肺炎鏈球菌 sat. 飽和 SiO2 硅膠 TBAF 氟化四丁基銨 TEA 三乙胺 Tf 三氟甲磺酰基(＝三氟甲烷磺酰基) TFA 三氟乙酸 THF 四氫呋喃 Ts 甲苯磺酰基(tosyl；toluenesulfonyl) p-TsCl 對甲苯磺酰氯 一般反應(yīng)技術(shù) 1.胺保護 1.1.胺通常以氨基甲酸酯(諸如Alloc、Cbz、Fmoc或Boc)的形式加以保護。其可由在堿(諸如NaOH、TEA、DMAP或咪唑)存在下，使胺與氯甲酸烯丙酯、氯甲酸芴基甲酯或氯甲酸芐酯反應(yīng)或與碳酸二-叔丁酯反應(yīng)而獲得。
1.2.其亦可由在堿(諸如碳酸鈉或TEA)存在下與芐基溴或芐基氯反應(yīng)以N-芐基衍生物的形式加以保護。或者，N-芐基衍生物可經(jīng)由在苯甲醛存在下進行還原胺化而獲得(參見下文第7部分)。
1.3.其亦可經(jīng)由在堿(諸如碳酸鈉或TEA)存在下與乙酰氯反應(yīng)或在乙酸鈉存在下與乙酸酐反應(yīng)以N-乙酰基衍生物的形式加以保護。
1.4.胺此外可由使其在-10℃與40℃的間的溫度下、在溶劑(諸如DCM或THF)中、在堿(諸如TEA或NaOH)存在下與2-硝基-苯基磺酰氯或4-硝基-苯基磺酰氯反應(yīng)以磺酰胺的形式加以保護。
1.5.引入其它胺保護基的其它策略已描述于ProtectingGroups in Organic Synthesis，第3版，(1999)，494-653；T.W.Greene，P.G.M.Wuts；(出版者John Wiley and Sons，Inc.，NewYork，N.Y.)中。
2.胺去保護 2.1.氨基甲酸芐酯由在貴金屬催化劑(例如Pd/C)上的氫解反應(yīng)去保護。Boc基團可在有機溶劑(諸如EA或純TFA或稀釋于諸如DCM的溶劑中的TFA)中、在酸性條件(諸如HCl)下移除。Alloc基團是在0℃與50℃的間的溫度下、在諸如THF的溶劑中、在烯丙基陽離子捕獲劑(諸如嗎啉、雙甲酮或三丁基氫化錫)存在下、在四(三苯基膦)鈀(0)存在下移除。
2.2.經(jīng)N-芐基保護的胺由在貴金屬催化劑(例如Pd(OH)2)上的氫解反應(yīng)去保護。
2.3.N-乙酰基保護基是在MeOH或THF中、在堿性條件(諸如Na2CO3、LiOH或NaOH水溶液)下移除，或在THF中、在酸性條件(諸如HCl水溶液)下移除。
2.4.Fmoc保護基是在DMF中、在弱堿性條件(諸如經(jīng)稀釋的嗎啉或哌啶)下移除。
2.5.2-硝基-苯磺酰胺或4-硝基-苯磺酰胺可由在DMF中、在諸如K2CO3的堿存在下使用苯硫酚去保護(參見TetrahedronLett.(1995)，36，6373)。
2.6.移除胺保護基的其它一般方法已描述于ProtectingGroups in Organic Synthesis，第3版(1999)，494-653；T.W.Greene，P.G.M.Wuts；(出版者John Wiley and Sons，Inc.，NewYork，N.Y.)中。
3.Leukart反應(yīng) 該反應(yīng)是在60℃與120℃之間的溫度下、在甲酸或惰性高沸點溶劑(諸如甲苯或二甲苯)中進行。隨后使所得N-甲酰胺中間物在20℃與50℃的間的溫度下、在諸如HCl水溶液的酸性介質(zhì)中水解。
4.硝基還原 可用于該反應(yīng)的典型還原劑為 4.1.在CoCl2或NiCl2存在下的堿金屬氫化物，諸如LAH或NaBH4，或于酸性介質(zhì)(HCl或AcOH)中的金屬，諸如鐵或鋅；或 4.2.阮尼鎳載氫或貴金屬催化劑載氫或甲酸銨(諸如炭載鈀或氧化鉑載鈀)。
亦可使用其它試劑，諸如鋁汞齊(aluminium amalgam)、硫酸亞鐵。
5.Mitsunobu反應(yīng) 如O.Mitsunobu于Synthesis(1981)，1中所述，在-20℃與60℃的間的溫度下、在諸如THF、DMF、DCM或DME的溶劑中、在三苯膦及偶氮二甲酸二乙酯或偶氮二甲酸二異丙酯(DEAD或DIAD)存在下，使醇與諸如鄰苯二甲酰亞胺或疊氮酸(由NaN3在酸性介質(zhì)中產(chǎn)生)的不同親核試劑反應(yīng)。在堿性胺的特定情況下，反應(yīng)是用相應(yīng)2-硝基-苯磺酰胺或4-硝基-苯磺酰胺進行；隨后如以上段落2.4中所述，釋出游離胺。該反應(yīng)亦可使用聚合物負載的三苯膦進行。
6.甲磺酸酯、甲苯磺酸酯或三氟甲磺酸酯形成 在-30℃與50℃的間的溫度下、在無水非質(zhì)子溶劑(諸如吡啶、THF或DCM)中、在諸如TEA的堿存在下，使醇與MsCl、TfCl或TsCl反應(yīng)。在三氟甲磺酸酯或甲磺酸酯的情況下，亦可使用Tf2O或Ms2O。
7.還原胺化 胺與醛或酮的間的反應(yīng)在容許經(jīng)由物理或化學(xué)方式(例如蒸餾溶劑-水共沸物或在諸如分子篩、MgSO2或Na2SO4的干燥劑存在下)移除所形成的水的溶劑中進行。該溶劑通常為甲苯、Hex、THF、DCM或DCE或諸如MeOH-DCE的溶劑混合物。該反應(yīng)可由痕量酸(通常AcOH)催化。中間體亞胺是用適當(dāng)還原劑(例如NaBH4、NaBHCN3或NaBH(OAc)3或經(jīng)由貴金屬催化劑(諸如Pd/C)上的氫化反應(yīng)還原。該反應(yīng)在-10℃與110℃的間、優(yōu)選在0℃與60℃的間的溫度下進行。該反應(yīng)亦可以一鍋式反應(yīng)進行。其亦可在質(zhì)子溶劑(諸如MeOH或水)中、在甲基吡啶-硼烷復(fù)合物存在下進行(Tetrahedron(2004)，60，7899-7906)。
8.酯轉(zhuǎn)化成羧酸 當(dāng)酯側(cè)鏈為直鏈烷基時，水解反應(yīng)通常由在0℃與80℃的間的溫度下、在水-二噁烷或水-THF混合物中、用堿金屬氫氧化物(諸如LiOH、KOH或NaOH)處理來進行。當(dāng)酯側(cè)鏈為叔丁基時，水解反應(yīng)亦可在有機溶劑(諸如乙醚或THF)中、在純TFA或經(jīng)稀釋的TFA或HCl中進行。當(dāng)酯側(cè)鏈為烯丙基時，該反應(yīng)可在0℃與50℃的間的溫度下、在諸如THF的溶劑中、在烯丙基陽離子捕獲劑(諸如嗎啉、雙甲酮或三丁基氫化錫)存在下、在四(三苯膦)鈀(0)存在下進行。當(dāng)酯側(cè)鏈為芐基時，該反應(yīng)是在諸如MeOH、THF或EA的溶劑中、在貴金屬催化劑(諸如Pd/C)存在下、在氫氣下進行。引入其它酸保護基的其它策略及將其移除的一般方法已描述于Protecting Groups in Organic Synthesis第3版；1999，369-441；T.W.Greene，P.G.M.Wuts；(出版者John Wileyand Sons，Inc.，New York，N.Y.)中。
9.Curtius反應(yīng) 羧酸與二苯基磷酰基疊氮化物的間的反應(yīng)可在50℃與110℃的間的溫度下、在諸如甲苯的惰性溶劑中進行。所得異氰酸酯用醇(諸如芐醇、烯丙醇或叔丁醇)原位截留，得到相應(yīng)Cbz、Alloc或Boc氨基甲酸酯。或者，可用水使異氰酸酯水解，得到相應(yīng)伯胺。該反應(yīng)的其它細節(jié)可于T.Shioiri；Compendium ofOrganic Synthesis(1991)，6，795-828中獲得。
10.硝基醛醇反應(yīng)(Nitroaldol reaction)及消除反應(yīng) 醛與硝基衍生物的間的反應(yīng)可在0℃與60℃的間的溫度下、在諸如DCM或THF的溶劑中、在堿性催化劑(諸如乙酸銨、TBAF或甲醇鈉)存在下進行(Tetrahedron.Lett.(1996)，37，987)。在第二步驟中，中間體硝基醛醇化合物是由消除水或在與亞硫酰氯反應(yīng)使醇轉(zhuǎn)化成其相應(yīng)氯化物之后或由用堿(諸如甲醇鈉)處理后使醇轉(zhuǎn)化成其相應(yīng)甲磺酸酯之后轉(zhuǎn)化成其相應(yīng)硝基烯烴衍生物。其它細節(jié)可見于Tetrahedron(2001)，915-945中。
11.Heck反應(yīng) 在諸如DMF的溶劑中，使不飽合鹵化物或三氟甲磺酸酯與烯烴及強堿(諸如三乙胺、碳酸鉀、碳酸銫或乙酸鈉)及有機鈀催化劑(諸如四(三苯膦)鈀(0)、氯化鈀或乙酸鈀(II))反應(yīng)。配位體為三苯膦或BINAP。其它細節(jié)可于R.F.Heck，Org.React.(1982)，27，345-390或A.de Meijere，F(xiàn).E.Meyer，Jr.，Angew.Chem.Int.Ed.Engl.(1994)，33(23-24)，2379-2411中獲得。
式IH化合物的制備 一般制備方法 式IH化合物可根據(jù)本發(fā)明如下制備 a)根據(jù)″一般反應(yīng)技術(shù)″部分中的第2部分所述的方法將式IIH化合物去保護
其中R1、R2、U、V、W及A是如在式I中所定義，且 1.R3表示氨基保護基，諸如COORb、CORc、SO2Rd或芐基，其中Rb為叔丁基、烯丙基或芐基，Rc為(C1-C4)烷基且Rd表示2-硝基-苯基或4-硝基-苯基，且R4表示氫(式II的這些化合物在下文中稱為″式IIa化合物″)；或 2.R3表示氫且R4表示氨基保護基，諸如COORe、CORf、SO2Rg或芐基，其中Re為叔丁基、烯丙基或芐基，Rf為(C1-C4)烷基且Rg表示2-硝基-苯基或4-硝基-苯基(式II的這些化合物在下文中稱為″式IIb化合物″)；或 3.R3表示氨基保護基，諸如COORb、CORc、SO2Rd或芐基，其中Rb為叔丁基、烯丙基或芐基，Rc為(C1-C4)烷基且Rd表示2-硝基-苯基或4-硝基-苯基，且R4表示氨基保護基，諸如COORe、CORf、SO2Rg或芐基，其中Re為叔丁基、烯丙基或芐基，Rf為(C1-C4)烷基且Rg表示2-硝基-苯基或4-硝基-苯基(式II的這些化合物在下文中稱為″式IIc化合物″)；或 b)使式IIIH化合物
其中R1、R2、U、V、W及A是如式I中所定義且R4為氫或氨基保護基(如a)2.中所定義)，與甲酸銨(則該反應(yīng)優(yōu)選使用″一般反應(yīng)技術(shù)″部分中的第3部分所述的條件進行)或乙酸銨、羥基胺、烷基羥基胺或芐基羥基胺在氫化物試劑(諸如LiAlH4或氰基硼氫化鈉)存在下反應(yīng)； 且，適當(dāng)時，使用″一般反應(yīng)技術(shù)″部分中的第2部分所述的方法移除保護基；或 c)按照″一般反應(yīng)技術(shù)″部分中的第4部分所述的方法之一，將式IVH化合物還原
其中R1、R2、U、V、W及A是如式I中所定義且R4為氫或氨基保護基(如a)2.中所定義)； 且，適當(dāng)時，使用″一般反應(yīng)技術(shù)″部分中的第2部分所述的方法移除保護基；或 d)按照″一般反應(yīng)技術(shù)″部分中的第4段所述的方法的一，將VH化合物還原
其中R1、R2、U、V、W及A是如式I中所定義且R4為氫或氨基保護基(如a)2.中所定義)； 且，適當(dāng)時，使用″一般反應(yīng)技術(shù)″部分中的第2部分所述的方法移除保護基；或 e)按照″一般反應(yīng)技術(shù)″部分中的第4.1段所述的方法的一，將式VIH化合物還原
其中R1、R2、U、V、W及A是如式I中所定義且R4為氫或氨基保護基(如a)2.中所定義)； 且，適當(dāng)時，使用″一般反應(yīng)技術(shù)″部分中的第2部分所述的方法移除保護基；或 f)使式VIIH化合物
其中R1、R2、U、V、W及A是如式I中所定義且R4為氫或氨基保護基(如a)2.中所定義)，與疊氮化鈉或鄰苯二甲酰亞胺反應(yīng)，且隨后在水存在下、經(jīng)由與PPh3的反應(yīng)使疊氮化物轉(zhuǎn)化成胺，或經(jīng)由分別與肼、甲基肼或烷基胺(諸如3-N，N-二甲基氨基丙基胺)的反應(yīng)使鄰苯二甲酰亞胺轉(zhuǎn)化成相應(yīng)胺，該反應(yīng)可如″一般反應(yīng)技術(shù)″部分中的第5部分中所述在Mitsunobu條件下進行或在如″一般反應(yīng)技術(shù)″部分中的第6部分中所述使式VII化合物的醇官能基轉(zhuǎn)化成甲磺酸酯、三氟甲磺酸酯或甲苯磺酸酯之后進行； 且適當(dāng)時，使用″一般反應(yīng)技術(shù)″部分中的第2部分中所述的方法移除氨基保護基(其中保護基R4亦可在反應(yīng)期間移除，例如當(dāng)R4為Cbz時，其可使用氫解步驟移除)；或 g)使式VIIIH化合物
其中R1、R2、U、V及W是如式I中所定義且R3為如a)1.中所定義的氨基保護基，與式IX化合物 ACH2NH2 IX 其中A是如式I中所定義，在如″一般反應(yīng)技術(shù)″部分中的第7部分中所述的還原胺化條件下反應(yīng)； 且需要時，使用″一般反應(yīng)技術(shù)″部分的第2部分中所述的方法移除氨基保護基R3；或 h)使式XH化合物
其中R1、R2、U、V及W是如式I中所定義且R3為如a)1.中所定義的氨基保護基，與式XI化合物 ACHO XI 其中A是如式I中所定義，在如″一般反應(yīng)技術(shù)″部分中的第7部分中所述的還原胺化條件下反應(yīng)； 且需要時，使用″一般反應(yīng)技術(shù)″部分的第2部分中所述的方法移除氨基保護基R3；或 i)使式XIIH化合物
其中R1、R2、U、V及W是如式I中所定義且R3為如a)1.中所定義的氨基保護基，在將式XII化合物的醇官能基活化(如″一般反應(yīng)技術(shù)″部分的第6部分中所述)或?qū)⑹絀X的胺活化為2-硝基-苯磺酰胺或4-硝基-苯磺酰胺且在″一般反應(yīng)技術(shù)″部分中的第5部分中針對堿性胺所述的條件下反應(yīng)之后，與式IX化合物反應(yīng)； 且需要時，使用″一般反應(yīng)技術(shù)″部分的第2部分中所述的方法移除氨基保護基R3；或 j)將式IIHest化合物
其中U表示N，V表示CH，W表示CRa，Ra表示烷氧基羰基，R2表示H，R1及A是如式I中所定義且R3及R4是如a)1.、a)2.或a)3.中所定義，用諸如DIBAH或LiAlH4的氫化物試劑還原且隨后移除保護基來轉(zhuǎn)化成其相應(yīng)羥基甲基衍生物。
有關(guān)上述方法的變化形式d)及e)，應(yīng)注意，作為替代，可如Tetrahedron Lett.(2003)，7345中所述，使用于THF水溶液中的NaBH4使雙鍵還原來將式V及式VI的化合物還原成其相應(yīng)式IV的飽和硝基衍生物，且可按照″一般反應(yīng)技術(shù)″部分中的第4.1段落中所述的方法之一，由還原該硝基衍生物來進一步轉(zhuǎn)化成式I化合物。
需要時，接著可將根據(jù)上述一般制備方法所獲得的式IH化合物轉(zhuǎn)化成其鹽，尤其可轉(zhuǎn)化成其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽。
在帶有自由氨基的碳上具有受控立體化學(xué)的式IH化合物是經(jīng)由用手性酸(諸如樟腦磺酸)結(jié)晶分離兩種對映體來獲得，由經(jīng)手性柱分離外消旋混合物來獲得，或由結(jié)晶或經(jīng)非手性柱將獲自胺與手性氯甲酸酯(諸如(-)-氯甲酸孟(menthyl)酯)的非對映異構(gòu)體氨基甲酸酯分離來獲得。這些化合物亦可由稍后所述的式II-17化合物獲得，其中在帶有羥基的碳上的立體化學(xué)可如上述方法的變化形式f)中所述加以控制，或如Chem.Rev.(1993)，93，763中所回顧，使用例如手性硼試劑、經(jīng)由式IIIH化合物或其相應(yīng)肟或亞胺的對映選擇性還原來加以控制。
各種合成中間體的制備 式IIH化合物的制備 式IIa中間體可如以下流程1概述來獲得。

流程1 在流程1中，U、V、W及A具有與式I中相同的含義，R3如式IIa中所述，X表示CR2且R2是如式I中所定義，Rh為烷基或芐基，且Rj為烷基或芐基。
式IIa化合物可經(jīng)由如下步驟獲得(流程1)用式IX的胺將式II-2的酮還原胺化，使式II-4的醇經(jīng)式IX的胺取代；或分別用式ACH2Hal(其中Hal為諸如溴或碘的鹵素)的鹵化物或式XI的醛將式II-6的胺烷基化或還原胺化。式II-4的醇的取代可在該醇轉(zhuǎn)化成其甲磺酸酯(參見″一般反應(yīng)技術(shù)″部分中的第6部分)且視需要使該甲磺酸酯與NaI反應(yīng)后轉(zhuǎn)化成其相應(yīng)碘化物后進行；或者，可使式II-4的醇與衍生自式IX的胺的2-硝基-苯磺酰胺或4-硝基-苯磺酰胺反應(yīng)(如″一般反應(yīng)技術(shù)″中的第5部分針對堿性胺所說明)。式II-6的胺的烷基化是在諸如THF或DCM的溶劑中、在諸如Na2CO3或TEA的堿存在下進行。式II-6的胺衍生物亦可由式I-4的醇經(jīng)由在Mitsunobu條件下與疊氮酸反應(yīng)(參見″一般反應(yīng)技術(shù)″部分中的第5部分)、隨后用PPh3/水還原來獲得。其可進一步由式II-2的酮經(jīng)由用乙酸銨或芐基胺還原胺化來獲得(參見″一般反應(yīng)技術(shù)″部分中的第7部分)，在后者情況下隨后進行一個氫化反應(yīng)步驟。
式II-2的酮可獲自式II-1的縮酮，如下文詳述。將式II-1的縮酮的酯官能基去保護(參見″一般反應(yīng)技術(shù)″部分中的第8部分)后，利用Curtius反應(yīng)(參見″一般反應(yīng)技術(shù)″部分中的第9部分)或其變化形式將所得酸轉(zhuǎn)化成其相應(yīng)經(jīng)保護胺，且最后，在有機溶劑(諸如THF或MeOH或丙酮)中、經(jīng)弱酸水溶液處理(諸如PTSA)后將縮酮基團移除。該反應(yīng)亦可使用聚合物負載的試劑(諸如IR120)處理。
式II-4的醇是獲自式II-3的相應(yīng)硝基衍生物，如下文詳述。將式II-3的硝基衍生物還原(參見″一般反應(yīng)技術(shù)″部分的第4部分)成相應(yīng)飽和胺，該飽和胺以氨基甲酸酯、N-芐基衍生物或N-乙酰基衍生物形式加以保護(參見″一般反應(yīng)技術(shù)″部分中的第1部分)。保護性O(shè)Ac基團若仍在原位，則隨后由在MeOH或THF中、用Na2CO3水溶液處理來移除。或者，式II-4的醇是由式II-2的相應(yīng)酮衍生物經(jīng)由用諸如NaBH4的氫化物試劑還原來獲得。
式II-6的胺衍生物是由式II-5的酯衍生物在依次水解成相應(yīng)酸后進行Curtius反應(yīng)、再用水使中間體異氰酸酯水解(參見″一般反應(yīng)技術(shù)″部分中的第9部分)來獲得。
式II-1的縮酮可如以下流程2概述來獲得。

流程2 在流程2中，U、V及W具有與式I中相同的含義，X表示CR2，R2是如式I中所定義，且Rk表示烷基或芐基。
式II-1的縮酮可由使式II-8的乙酸酯衍生物的陰離子與式II-7的溴甲基衍生物反應(yīng)來獲得(流程2)，式II-8的乙酸酯衍生物的陰離子是在-70℃與-30℃的間的溫度下、在無水質(zhì)子溶劑中用諸如L DA或LiHMDS的有機堿產(chǎn)生。這些衍生物是經(jīng)由相應(yīng)甲基衍生物(如WO 2006/046552(U＝N)或WO2006/093253(W＝N)中所述)用NBS或溴處理的溴化反應(yīng)，由或經(jīng)由用硼氫化物試劑(諸如NaBH4)還原將根據(jù)WO 2006/032466或WO 2006/021448所獲得的相應(yīng)醛轉(zhuǎn)化成其芐醇且隨后與PBr3反應(yīng)轉(zhuǎn)化成其相應(yīng)溴衍生物來制備。或者，式II-1的縮酮可由使在-78℃與-30℃的間的溫度下使式II-9的酯衍生物與有機堿(諸如LD A或LiHMDS)于無水非質(zhì)子溶劑(諸如THF)中反應(yīng)所產(chǎn)生的陰離子與式II-4的溴衍生物(根據(jù)US 5,536,725制備)反應(yīng)來獲得。式II-9的酯衍生物可以兩步法獲得，該兩步法在于使三乙基膦酰基乙酸根陰離子與所需醛(例如，根據(jù)J.Am.Chem.Soc.(1961)，83，1733)反應(yīng)，隨后在貴金屬催化劑(諸如Pd/C)上催化氫化。或者，式II-9的酯衍生物可使用涉及式II-11的衍生物
其中U、V及W具有與式I中相同的含義，X表示CR2，R2是如式I中所定義，且L1為OSO2CF3或鹵素(優(yōu)選為碘或溴)及適當(dāng)丙烯酸酯衍生物的Heck反應(yīng)(參見″一般反應(yīng)技術(shù)″部分的第11部分)，隨后在貴金屬催化劑(例如Pd/C)上催化氫化來獲得。
式II-3的中間體可如以下流程3概述來獲得。

流程3 在流程3中，R1、U、V及W具有與式I中相同的含義，X表示CR2，R2是如式I中所定義。
式II-3的硝基衍生物可如下獲得(流程3)使用Pd(0)催化劑(諸如三(二亞芐基丙酮)二鈀-氯仿復(fù)合物)及基于二苯基膦基苯甲酸的手性配位體(如Angew.Chem.Int.Ed(2000)，3122中所述)、經(jīng)由鈀催化不對稱烯丙基烷基化反應(yīng)，使1，4-二乙酰氧基-2-環(huán)己烯(式II-13的化合物；根據(jù)WO 2003/051887制備)與式II-12的硝基衍生物的間發(fā)生反應(yīng)。式II-12的硝基衍生物可由相應(yīng)醛與硝基甲烷間先發(fā)生硝基醛醇反應(yīng)及后消除反應(yīng)(參見″一般反應(yīng)技術(shù)″部分的第10部分)，隨后使用前述方法(例如在Pd/C上進行氫化反應(yīng))還原來制備。
式IIb的中間體可如以下流程4概述來獲得。

流程4 在流程4中，R1、U、V、W及A具有與式I中相同的含義，X表示CR2，R2如式I中所定義，R4表示氫或如式IIb化合物中所定義的氨基保護基，Rm表示OH，OSO2Rn或I及Rn表示Me、甲苯基或CF3。
式IIb化合物可如下獲得(流程4)將式II-14或II-15的硝基衍生物還原(如″一般制備方法″的變化形式f)或g))；或?qū)⑹絀I-16的酮還原胺化(參見″一般反應(yīng)技術(shù)″部分中的第7部分)；或在Mitsunobu條件(參見″一般反應(yīng)技術(shù)″部分中的第5部分)下使式II-17的醇經(jīng)疊氮化物取代，隨后在貴金屬催化劑(諸如Pd/C)上進行氫化反應(yīng)。
式II-14化合物可由使式II-20的醛與式II-19的硝基衍生物發(fā)生硝基醛醇反應(yīng)(參見″一般反應(yīng)技術(shù)″部分中的第10部分)來獲得。后者衍生物可由式II-18的相應(yīng)醇(Rm＝OH)在依次轉(zhuǎn)化成其相應(yīng)式II-18的甲磺酸酯、甲苯磺酸酯或三氟甲磺酸酯(Rm＝OSO2Rn；Rn＝Me、甲苯磺酰基或CF3)；在20℃與80℃之間的溫度下、在諸如丙酮的極性溶劑中與NaI反應(yīng)(其中Rm＝I的式II-18化合物)及在20℃與80℃的間的溫度下、在諸如THF、DMSO或DMF的極性溶劑中、在諸如TEA或尿素的堿存在下與亞硝酸鈉反應(yīng)來獲得。
式II-15的化合物可經(jīng)由使式II-22的酮與式II-12的硝基衍生物先后發(fā)生硝基醛醇消除反應(yīng)(參見″一般反應(yīng)技術(shù)″部分中的第10部分)來獲得。式II-22化合物可如下獲得用如上所定義的式IX的胺使1，4-二氧雜螺[4.5]癸-8-酮(式II-21化合物)發(fā)生還原胺化反應(yīng)，隨后在酸性介質(zhì)(例如稀AcOH或鹽酸)中將縮酮去保護且最后用Boc或Cbz基團(優(yōu)選Boc；參見″一般反應(yīng)技術(shù)″部分中的第1.1段)保護胺官能基。
式II-16化合物可如下獲得利用標準氧化程序(諸如Swern、Dess-Martin高碘化反應(yīng)或Ley氧化程序)、使用高釕酸四丙基銨(Synthesis(1994)，7，639-66)將相應(yīng)醇II-17氧化，或如WO2006/032466中所述使式II-23的炔衍生物水合。
式II-17的醇的可能制備路線概述于以下流程5中。

流程5 在流程5中，L1為OSO2CF3或鹵原子(優(yōu)選Br或Cl)，R4為如式IIb化合物中所定義的氨基保護基(特別是Cbz或Boc)，X表示CR2，R2是如式I中所定義，且R1、U、V、W及A具有與式I中相同的含義。
式II-17化合物可由化合物II-30經(jīng)由與式IX的胺發(fā)生還原胺化反應(yīng)(參見″一般反應(yīng)技術(shù)″部分中的第7部分)來獲得(流程5)。式II-25的中間體可由上述式II-11化合物及式II-24的末端炔衍生物獲得。式II-24的炔烴及式II-11的4-三氟甲烷磺酸酯(L1＝OSO2CF3)可使用催化量的鈀鹽、有機堿(諸如TEA)及催化量的銅衍生物(通常碘化亞銅)、在Sonogashira條件下、在20℃與100℃的間的溫度下在諸如DMF的溶劑中偶合(參見Sonogashira，K.，Metal-Catalyzed Reactions，Diedrich，F(xiàn).，Stang，P.J.，Eds；Wiley-VCHNew York 1998)。所得式II-25的炔烴可利用如以下文獻所回顧的方法氫化形成式II-26的烯烴Siegel，S.等人，Comprehensive Organic Synthesis，B.M.Trost，I.Fleming編；Pergamon PressNew York(1991)，第8卷，第417-470頁。式II-26的(E)-烯烴可如Chem.Rev.(1994)，94，2483中所述，由在水/2-甲基-2-丙醇混合物中、在甲烷磺酰胺存在下用AD混合物處理轉(zhuǎn)化成式II-27的相應(yīng)手性順式二醇衍生物。誘導(dǎo)的意義依賴于混合物中所含的手性配位體(AD-mixα中基于二氫奎寧的配位體或AD-mixβ中基于二氫奎尼定的配位體)。式II-27的手性順式二醇可由在諸如TEA或吡啶的有機堿存在下用光氣、雙光氣或三光氣處理，或在-78℃與50℃的間范圍內(nèi)的溫度下且優(yōu)選在0℃與20℃的間范圍內(nèi)的溫度下、在諸如DCM或THF的惰性溶劑中用羰基二咪唑處理來轉(zhuǎn)化成式II-28的相應(yīng)環(huán)狀碳酸酯。式II-28的環(huán)狀碳酸酯隨后可使用催化(諸如氫氣存在下的Pd/C)在諸如EA的溶劑中由氫解反應(yīng)轉(zhuǎn)化成式II-29的高芐醇。式IV-7的中間體可如下進一步轉(zhuǎn)化成式II-17化合物依次移除保護基R4(參見″一般反應(yīng)技術(shù)″部分中的第2部分)以得到式II-30的化合物，還原胺化(參見″一般反應(yīng)技術(shù)″部分中的第7部分)及再安置保護基R4(參見″一般反應(yīng)技術(shù)″部分中的第1部分)。
式II-24的炔衍生物可如以下流程6中所示制備。

流程6 在流程6中，R4為如式IIb中所定義的氨基保護基(特別是Cbz或Boc)。
式II-24的炔衍生物一般可由式II-31的醇(例如其中R4為Boc者)獲得(流程6)，首先可使用例如Moffat-Swern(參見Synthesis(1981)，165)或Dess-Martin高碘烷(參見J.Am.Chem.Soc.(1991)，113，7277)氧化方案將式II-31的醇轉(zhuǎn)化成式II-32的醛。該醛可使用如Tetrahedron Letters(1972)，3769中所述的Corey-Fuchs方案(形成二溴化鍺，接著用n-BuLi處理)，或使用二甲基-2-氧代丙基膦酸鹽重氮衍生物(所謂的Ohira氏試劑，Synth.Comm.(1989)，19，561)或如Synlett(2003)，59及Synlett(1996)，521中所述的二甲基重氮甲基膦酸酯轉(zhuǎn)化成相應(yīng)炔。
可用于獲得式II-26的(E)-烯烴的替代反應(yīng)展示于以下流程7中。

流程7 在流程7中，R′為1-苯基-1H-四唑-5-基或苯并噻唑-2-基，R4為如式IIb化合物中所定義的氨基保護基(特別是Cbz或Boc)，X表示CR2，R2是如式I中所定義，且R1、U、V及W具有與式I中相同的含義。
因此，如Blakemore，P.R，J.Chem.Soc，Perkin Trans.1(2002)，2563-2585的綜述中，式II-26化合物可由式II-20的醛衍生物及式II-33的砜在-78℃與0℃的溫度下、在諸如1，2-DME、DMF或甲苯的溶劑中、在KHMDS或LiHMDS存在下反應(yīng)后以(E)-異構(gòu)體形式獲得(流程7)。式II-33的砜可由式II-31的相應(yīng)醇衍生物(參見流程6)經(jīng)由與1-苯基-1H-四唑-5-硫醇或苯并噻唑-2-硫醇的Mitsunobu偶合反應(yīng)(參見″一般反應(yīng)技術(shù)″部分中的第5部分)來獲得。形成中間體硫化物的替代路線需要將式II-31的醇活化為例如甲苯磺酸酯、三氟甲磺酸酯或甲磺酸酯(參見″一般反應(yīng)技術(shù)″部分中的第6部分)。一經(jīng)活化，式II-31的醇即可在0℃與65℃的間范圍內(nèi)的溫度下在丙酮中與NaI或KI反應(yīng)，形成相應(yīng)碘化物。后者充當(dāng)1-苯基-1H-四唑-5-硫醇的烷基化劑。烷基化反應(yīng)是在-20℃與70℃的間范圍內(nèi)的溫度下、在諸如EtOH的溶劑中、在諸如KOH或NaOH的無機堿存在下進行。所得中間體硫化物衍生物是經(jīng)進一步氧化成式II-33的相應(yīng)砜。多種氧化劑可用于進行該反應(yīng)，諸如于溶劑(諸如DCM)中的MCPBA、于溶劑(諸如MeOH水溶液)中的

(參見Tetrahedron Lett.(1981)，22，1287)，或于EtOH中七鉬酸銨四水合物存在下的過氧化氫水溶液(參見J.Org.Chem.(1963)，28，1140)。
式II-26的(E)-烯烴的另一路線展示于以下流程8中。

流程8 在流程8中，L1為OSO2CF3或鹵素，R4為如式IIb化合物中所定義的氨基保護基(特別是Cbz或Boc)，X表示CH且R1、U、V及W具有與式I中相同的含義。
依據(jù)此路線，式II-11的4-三氟甲烷磺酸酯衍生物(L1＝OSO2CF3)可與衍生自式II-24的末端炔衍生物(參見流程5)的式II-34的有機錫烷偶合(流程8)以產(chǎn)生式II-26的(E)-烯烴。實際上，使用三丁基氫化錫及催化量的鈀鹽或鉬復(fù)合物使式II-24的炔衍生物發(fā)生錫氫化反應(yīng)，產(chǎn)生乙烯基錫烷中間體的E:Z混合物(如J.Org.Chem.(1990)，55，1857中所述)。在Stille偶合條件(如J.Am.Chem.Soc.(1987)，109，5478中所述)下，使乙烯基錫烷與式II-11的4-三氟甲烷磺酸酯衍生物反應(yīng)。典型的反應(yīng)條件包括在0℃與100℃的間范圍內(nèi)的溫度下、更佳在20℃與80℃的間范圍內(nèi)的溫度下、于諸如DMF或二噁烷的溶劑中的鈀(0)源，諸如四(三苯膦)鈀或二氯雙(三苯膦)鈀、LiCl及自由基捕獲劑(諸如2，6-二甲基-4-甲基苯酚)。由于使用(E)-乙烯基錫烷，反應(yīng)一般以較快速率進行，因此所得式II-26的(E)-烯通常以高異構(gòu)體純度得到。
獲得式II-29化合物的替代制備方法概述于以下流程9中。

流程9 在流程9中，L2為MgCl、MgBr、Li或K，R4為如式IIb化合物中所定義的氨基保護基(特別是Cbz或Boc)，X表示CR2，R2是如式I中所定義，且R1、U、V及W具有與式I中相同的含義。
如流程9中所說明，式II-29化合物亦可如下獲得在0℃與60℃的間的溫度下、在諸如乙醚或THF的無水溶劑中使式II-36的醛衍生物與式II-35的Grignard試劑(L2＝MgCl、MgBr)反應(yīng)；或在-78℃與20℃的間的溫度下、在諸如THF或乙醚的溶劑中使式II-36的醛衍生物與式II-35的鋰或鉀衍生物(L2＝Li、Na或K)反應(yīng)。
式IIc的中間體可如以下流程10概述來獲得。

流程10 在流程10中，U、V、W及A具有與式I中相同的含義，R3及R4為如式IIc中所定義的氨基保護基(特別是Cbz或Boc)，X表示CR2，R2是如式I中所定義，Rh為烷基或芐基且R1、U、V及W具有與式I中相同的含義。
式IIc化合物可如下獲得(流程10)利用Curtius反應(yīng)或其變化形式(參見″一般反應(yīng)技術(shù)″部分中的第9部分)將式II-37的相應(yīng)酯轉(zhuǎn)化成相應(yīng)經(jīng)保護的胺衍生物；在使用水來中止反應(yīng)的情況下，胺保護步驟在Curtius反應(yīng)后進行(參見″一般反應(yīng)技術(shù)″部分中的第1部分)。式II-37的酯可由式II-1的中間體由在酸性條件下將縮酮去保護、的后用以上所定義的式IX的胺進行還原胺化(參見″一般反應(yīng)技術(shù)″部分中的第7部分)且將胺官能基以氨基甲酸酯形式(例如Boc或Cbz)、以N-芐基衍生物形式或以N-乙酰基衍生物形式加以保護(參見″一般反應(yīng)技術(shù)″部分中的第1部分)來獲得。式II-37的化合物亦可由使式II-7的溴衍生物與式II-37-1的酯反應(yīng)(按照所述形成式II-1化合物的方法，自式II-7的化合物起始；流程10)反應(yīng)來獲得。式II-37-1的中間體是由將式II-8的縮酮去保護，隨后用式IX化合物(ACH2NH2)進行還原胺化(參見″一般反應(yīng)技術(shù)″部分中的第7部分)且最后保護仲胺(參見″一般反應(yīng)技術(shù)″部分中的第1部分)來獲得。
式IIIH化合物的制備 式IIIH的中間體實際上為上述式II-16的中間體(參見流程4)。
式IVH化合物的制備 式IVH的中間體可如″一般制備方法″部分中已述自式V化合物或式VIH化合物起始制備。
式VH化合物的制備 式VH的中間體實際上為上述式II-15的中間體(參見流程4) 式VIH化合物的制備 式VIH的中間體實際上為上述式II-14的中間體(參見流程4)。
式VIIH化合物的制備 式VIIH的中間體實際上為上述式II-17的中間體(參見流程3)。
式VIIIH化合物的制備 式VIIIH的中間體實際上為上述式II-2的中間體(參見流程1)。
式XH化合物的制備 式XH的中間體實際上為上述式II-6的中間體(參見流程1)。
式XIIH化合物的制備 式XIIH的中間體實際上為上述式II-4的中間體(參見流程1)。
式IIHest化合物的制備 式IIHest的中間體可由與式IIH化合物相同的路線獲得。
制備起始喹啉、[1，5]-萘啶及喹喔啉衍生物 所需式II-7、II-11、II-20或II-35的起始喹啉、[1，5]-萘啶及喹喔啉衍生物是按照文獻程序制備。
式II-7化合物(其中U＝W＝N，V＝CH且R2為H；其中U＝V＝N，W＝CH且R2為H；其中U＝W＝N，V＝CH且R2為F；或其中W＝N，U＝V＝CH且R2為F)可如下獲得在諸如THF或MeOH的溶劑中、使用氫化物試劑(諸如NaBH4)將式II-20的已知相應(yīng)醛還原，且隨后在0℃與60℃的間的溫度下在諸如DMF的溶劑中與PBr3反應(yīng)。
U＝V＝N且R2＝H的式II-11化合物可如上所述、使用PBr3、由使可根據(jù)WO 2004/002490制備的相應(yīng)苯酚衍生物(其中L1為OH而非OSO2CF3或鹵素)反應(yīng)來獲得。
W＝N且R2為F的式II-20的醛可由式II-38的已知相應(yīng)喹啉衍生物
其中R1、U及V是如式I中所定義，經(jīng)由在-78℃與-20℃的間的溫度下、與利用強有機堿(諸如LDA或烷基鋰，諸如n-BuLi)與DMF所產(chǎn)生的陰離子反應(yīng)來獲得(如J.Org.Chem.(1980)，45，1514中所述)。
L2為MgBr的式II-35化合物是由式II-7的相應(yīng)衍生物、由在0℃與60℃的間的溫度下、在諸如乙醚的無水溶劑中與鎂反應(yīng)來制備。
式IOH化合物的制備 一般制備方法 式IOH化合物可如下根據(jù)本發(fā)明制備 a)根據(jù)″一般反應(yīng)技術(shù)″部分中的第2部分所述的方法將式IIOH化合物去保護
其中R1、R2、U、V、W及A是如式I中所定義且R3表示氨基保護基，諸如COORb、CORc、SO2Rd或芐基，其中Rb為叔丁基、烯丙基、芐基或9-茀基甲基，Rc為(C1-C4)烷基且Rd表示2-硝基-苯基或4-硝基-苯基；或 b)將式IIIOH化合物
其中R1、R2、U、V、W及A是如式I中所定義，用諸如LiOH或Ba(OH)2的無機堿處理。
在帶有自由胺及羥基的碳上具有受控立體化學(xué)的式IOH化合物可經(jīng)由用手性酸(諸如樟腦磺酸)結(jié)晶分離非對映異構(gòu)體來獲得，由經(jīng)手性管柱分離非對映異構(gòu)體混合物來獲得，或由結(jié)晶或經(jīng)非手性管柱將獲自胺的非對映異構(gòu)體氨基甲酸酯與手性氯甲酸酯(諸如(-)-基氯甲酸酯)分離來獲得。
各種合成中間體的制備 式IIOH化合物的制備 式IIOH的中間體可如以下流程11中概述來獲得。

流程11 在流程11中，R1、U、V及W具有與式I中相同的含義，X表示CR2，R2是如式I中所定義，R4為諸如Boc或Cbz的氨基保護基，R3為諸如Fmoc的氨基保護基，Rk表示低碳烷基，諸如甲基或乙基。
式III-1的酯(根據(jù)WO 00/24717所制備)在-80℃與-40℃的間的溫度下、在強有機堿(諸如LiHMDS)作用下所產(chǎn)生的陰離子可與式II-20的醛反應(yīng)，產(chǎn)生式III-2的羥基酯。該酯可由皂化反應(yīng)轉(zhuǎn)化成相應(yīng)酸，且可在20℃與100℃的間的溫度下與DPPA進一步反應(yīng)，產(chǎn)生式III-3的噁唑啶酮。用無機堿(諸如LiOH或Ba(OH)2)進一步處理導(dǎo)致形成相應(yīng)氨基醇，將其加以保護可得到式III-4的中間體。選擇性移除保護基R4得到式III-5化合物，如″一般反應(yīng)技術(shù)″部分中的第7部分所述用式XI的醛(參見上文)還原胺化后，可轉(zhuǎn)化成式IIOH的化合物。
式IIIOH化合物的制備 式IIIOH的中間體可如以下流程12概述來獲得。

流程12 在流程12中，R、U、V及W具有與式I中相同的含義，X表示CR，R2是如式I中所定義，Rk表示低碳烷基，諸如甲基或乙基。
式II-8的酯在-80℃與-40℃的間的溫度下、在強有機堿(諸如LiHMDS)作用下所產(chǎn)生的陰離子可與式II-20的醛反應(yīng)，產(chǎn)生式III-6的羥基酯。該酯可由皂化反應(yīng)轉(zhuǎn)化成相應(yīng)酸，且可在20℃與100℃的間的溫度下與DPPA進一步反應(yīng)，產(chǎn)生式III-7的噁唑啶酮。縮酮保護基可在酸性處理下移除，且如″一般反應(yīng)技術(shù)″部分中的第7部分所述、用乙酸銨使所得酮經(jīng)受還原胺化，產(chǎn)生式III-5的胺衍生物，其可又如″一般反應(yīng)技術(shù)″部分中的第7部分所述用式XI的醛(參見上文)使其經(jīng)受還原胺化，得到式IIIOH的化合物。

具體實施例方式 本發(fā)明的特定實施方案描述于以下實例中，這些實例是用來更詳細地說明本發(fā)明，而非以任何方式限制其范疇。
實施例 所有溫度是以℃表述。對非手性相的所有分析型及制備型HPLC研究是使用基于RP-C18的管柱進行。
制備A(E)-3-(2，5-二氟-苯基)-丙烯醛 A.i(E)-3-(25-二氟-苯基)-丙烯酸乙酯 將三乙基膦酰基乙酸酯(5.6ml，28.2mmol)添加至NaH(1.13g，60％，于油分散液中，28.2mmol)于THF(32mL)中的經(jīng)冰冷卻的懸浮液中。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌20分鐘。逐滴添加2，5-二氟-苯甲醛(3.34g，23.5mmol)。30分鐘后，添加10％NaHSO4水溶液(100mL)且將混合物用EA(150mL)稀釋。將兩相分離且水層用EA(2×100mL)萃取兩次。將組合的有機層用鹽水(100mL)洗滌，經(jīng)Na2SO4干燥，過濾且濃縮至干燥。將殘余物經(jīng)SiO2(Hex-EA 19-1)層析，得到呈無色油狀的標題酯(5.0g，100％產(chǎn)率)。1H NMR(CDCl3)δ7.76(dd，J＝1，16.1Hz，1H)；7.26-7.21(m，1H)；7.13-7.03(m，2H)；6.52(d，J＝16.1Hz，1H)；4.29(q，J＝7.1Hz，2H)；1.36(t，J＝7.1Hz，3H)。
A.ii.(E)-3-(2，5-二氟-苯基)-丙-2-烯-1-醇 將DIBAH溶液(1M，于Hex中，60ml，60mmol)添加中間體A.i(5.0g，23.5mmol)于乙醚(100ml)中的經(jīng)冷卻至0℃的溶液中。將混合物在相同溫度下攪拌40分鐘。添加水(6ml)且將混合物攪拌30分鐘。將固體濾出且用乙醚充分洗滌。將濾液濃縮至干燥以得到呈無色油狀的標題醇(4.0，98％產(chǎn)率)。1H NMR(CDCl3)δ7.15(ddd，J＝3.1，5.9，9.0Hz，1H)；7.00(td，J＝4.6，9.0Hz，1H)；6.95-6.87(m，1H)；6.75(dd，J＝1.3，16.1Hz，1H)；6.45(td，J＝5.3，16.1Hz，1H)；4.38(br d，J＝5.3Hz，2H)；1.63(s，1H)。
A.iii.(E)-3-(2，5-二氟-苯基)-丙烯醛 在室溫下將Dess-Martin高碘烷的溶液(15wt％，于DCM中，20ml)添加至中間體A.ii(1.70g，10mmol)于DCM(20ml)中的溶液中。將混合物在室溫下攪拌3小時。濃縮至干燥后，將殘余物經(jīng)SiO2(Hex-EA 9-1)層析，得到呈白色固體狀的標題醛(1.06g，63％產(chǎn)率)。1H NMR(d6-DMSO)δ9.74(d，J＝7.6Hz，1H)；7.88-7.81(m，1H)；7.79(重疊dd，J＝1.4，16.0Hz，1H)；7.46-7.37(m，2H)；6.67(dd，J＝7.6，16.0Hz，1H)。
實施例16-(反-{4-[(1R)-1-氨基-2-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-乙基]-環(huán)己基氨基}-甲基)-4H-吡啶幷[3，2-b][1，4]噻嗪-3-酮 1.i.甲苯-4-磺酸反-4-叔丁氧基羰基氨基-環(huán)己基甲酯 將TEA(8.5mL，2eq.)及p-TsCl(7g，1.2eq.)添加至反-(4-羥基甲基-環(huán)己基)-氨基甲酸叔丁酯(7.06g，30.8mmol)于DCM(120mL)及THF(30mL)中的經(jīng)冰冷卻的溶液中。接著將混合物在室溫下攪拌隔夜。添加DMAP(1g)且使反應(yīng)進行2小時。添加飽和NaHCO3(100ml)。將有機層用飽和CuSO4(2×100mL)、水(100mL)及鹽水進一步洗滌。接著將有機層濃縮至干燥。將所得固體濾出，用水洗滌且在真空下干燥。獲得呈白色固體狀的標題甲苯磺酸酯(11.7g，99％產(chǎn)率)。
MS(ESI，m/z)384.3[M+H]+。
1 ii.反-(4-碘甲基-環(huán)己基)-氨基甲酸叔丁酯 將NaI(13.7g，3eq.)添加至中間體1.i(11.7g，30.5mmol)于丙酮(100mL)中的溶液中。將溶液在60℃下加熱隔夜。將反應(yīng)混合物濃縮至干燥且將殘余物溶解于水中，濾出且將固體用水充分洗滌。收集固體且在高真空下干燥，得到呈白色固體狀的標題碘化物(10.2g，98％產(chǎn)率)。
MS(ESI，m/z)340.1[M+H]+. 1.iii.反-[4-(1-苯基-1H-四唑-5-基硫基甲基)-環(huán)己基]-氨基甲酸叔丁酯 將粉狀KOH(2g，35.7mmol)添加至1-苯基-1H-四唑-5-硫醇(5.84g，32.8mmol)于EtOH(65mL)中的溶液中，且將所得混合物在回流溫度下攪拌1小時。接著添加中間體1.ii(10.1g，29.8mmol)且將反應(yīng)物在回流溫度下攪拌隔夜。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫且濃縮至干燥。將殘余物再懸浮于水中，過濾，用水洗滌，且干燥至恒重(11.15g，96％產(chǎn)率)。
1H NMR(d6-DMSO)δ7.66(br s，5H)；6.70(br d，J＝7.9Hz，1H)；3.24(d，J＝6.8Hz，2H)；3.18(m，1H)；1.82-1.75(m，4H)；1.58(m，1H)；1.36(s，9H)；1.36-1.01(m，4H)。MS(ESI，m/z)340.1[M+H]+。
1.iv.反-[4-(1-苯基-1H-四唑-5-磺酰基甲基)-環(huán)己基]-氨基甲酸叔丁酯 在室溫下將鉬酸銨七水合物(4.4g，3.6mmol)于30％H2O2水溶液(38mL)中的溶液添加至中間體1.iii(11.2g，28.6mmol)于EtOH(265mL)中的經(jīng)攪拌的溶液中。將反應(yīng)物在室溫下攪拌3小時，再在75℃下加熱1小時。將溶劑在減壓下小心移除且將固體用水稀釋，過濾且用水洗滌。將標題砜進一步干燥至恒重(11.0g，91％產(chǎn)率)。
1H NMR(CDCl3)δ7.63-7.49(m，5H)；4.82(br s，1H)；4.30(m，1H)；3.60(d，J＝6.0Hz，2H)；3.35(m，1H)；2.06-1.96(m，4H)；1.36(s，9H)；1.28-1.04(m，4H)。
1.v.{4-[(E)-2-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-乙烯基]-環(huán)己基}-氨基甲酸叔丁酯 將KHMD S的溶液(100mL，0.5M，于甲苯中，49.82mmol)逐滴添加至中間體1.iv(14g，33.2mmol)與6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-甲醛(6.56g，34.8mmol)于1，2-DME(150mL)中的經(jīng)冷卻至-78℃的溶液中。將反應(yīng)混合物在此溫度下攪拌1小時，再溫至室溫。進一步攪拌1小時后，用鹽水(75mL)中止反應(yīng)。將兩層分離且用EA(3×100mL)萃取水層。將組合的有機層用MgSO4干燥，過濾且濃縮至干燥。將殘余物于Hept-乙醚(1-1，300mL)中濕磨，過濾且在高真空下干燥以得到呈米色粉末狀的標題化合物(9.25g，73％產(chǎn)率)。
1H NMR(CDCl3)δ8.70(d，J＝2.8Hz，1H)；7.96(d，J＝8.1Hz，1H)；7.62-7.49(m，3H)；6.94(d，J＝15.4Hz，1H)；6.19(dd，J＝7.1，15.4Hz，1H)；4.42(m，1H)；3.99(s，3H)；3.49(m，1H)；2.22(m，1H)；2.19-2.10(m，2H)；2.00-1.95(m，2H)；1.48(s，9H)；1.48-1.34(m，2H)；1.30-1.21(m，2H)。
MS(ESI，m/z)383.3[M+H]+。
1.vi.反-{4-[(1S，2S)-1，2-二羥基-2-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-乙基]-環(huán)己基}-氨基甲酸叔丁酯 將甲烷磺酰胺(2.6g，26.5mmol)及AD-mixα(37g)添加至中間體1.v(9.25g，24.1mmol)于2-甲基-2-丙醇(100mL)及水(100mL)中的溶液中。將所得混合物在室溫下攪拌隔夜。逐份添加亞硫酸氫鈉(36g)。攪拌20分鐘后，將兩層傾析。將水層用EA(150mL)進一步萃取。將組合的有機層經(jīng)MgSO4干燥，過濾且濃縮至干燥。將殘余物層析(EA至EA-MeOH 9∶1)以得到呈米色固體狀的標題二元醇(6.86g，68％產(chǎn)率)。
1H NMR(d6-DMSO)δ8.75(d，J-4.5Hz，1H)；8.25(d，J＝9.0Hz，1H)；7.74(d，J＝4.5Hz，1H)；7.24(d，J＝9.0Hz，1H)；6.81(br s，1H)；6.68(d，J＝7.9Hz，1H)；5.70(dd，J＝1.6，6.6Hz，1H)；5.24(d，J＝6.6Hz，1H)；4.17(d，J-8.0Hz，1H)；3.99(s，3H)；3.47(td，J＝2.0，8.0Hz，1H)；3.17(br s，1H)；2.09-1.96(m，2H)；1.84-1.76(m，2H)；1.48(m，1H)；1.37(s，9H)；1.23-0.93(m，3H)。
1.vii.反-{4-[(4S，5S)-5-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-2-氧代-[1，3]二氧戊環(huán)-4-基]-環(huán)己基}-氨基甲酸叔丁酯 將吡啶(7.93mL，98.5mmol)及三光氣(2.49g，8.2mmol)逐份添加至中間體1.vi(6.86g，16.4mmol)于DCM(100mL)中的經(jīng)冰冷卻的溶液中。將反應(yīng)物在此溫度下攪拌30分鐘且接著在室溫下攪拌30分鐘。將反應(yīng)混合物用飽和NaHCO3稀釋且將兩層傾析。將水層用DCM(100mL)萃取一次且將組合的有機層經(jīng)MgSO4干燥，過濾，且濃縮至干燥以得到呈橙色發(fā)泡體狀的標題化合物(6.81g，94％產(chǎn)率)。
1H NMR(d6-DMSO)δ8.83(d，J＝4.5Hz，1H)；8.32(d，J＝9.0Hz，1H)；7.82(d，J＝4.5Hz，1H)；7.32(d，J＝9.0Hz，1H)；6.70(d，J＝8.1Hz，1H)；6.09(d，J＝6.0Hz，1H)；4.80(t，J＝6.0Hz，1H)；3.99(s，3H)；3.13(m，1H)；1.88-1.68(m，5H)；1.38(s，9H)；1.18-1.13(m，4H)。
MS(ESI，m/z)444.0[M+H+]。
1.viii.反-{4-[(1R)-1-羥基-2-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-乙基]-環(huán)己基}-氨基甲酸叔丁酯 將20％Pd(OH)2/C(潮濕，1.8g)添加至中間體1.vii(3.7g，8.34mmol)于EA(50mL)中的溶液中。將混合物在氫氣氛下攪拌3小時。將反應(yīng)混合物用EA(100mL)及MeOH(20mL)稀釋。由過濾移除催化劑且將濾液濃縮至干燥。將殘余物層析(DCM-MeOH93-7，含有0.3％NH4OH水溶液)以得到呈白色固體狀的標題化合物(1.9g，56％產(chǎn)率)。
1H NMR(CDCl3)δ8.68(d，J＝4.2Hz，1H)；8.21(d，J＝9.0Hz，1H)；7.39(d，J＝4.2Hz，1H)；7.12(d，J＝9.0Hz，1H)；4.37(m，1H)；4.23(m，1H)；4.06(s，3H)；3.75(m，1H)；3.40-3.20(m，3H)；2.11-1.91(m，4H)；1.44(s，9H)；1.40-1.15(m，5H)。
MS(ESI，m/z)402.0[M+H+]。
1.ix.反-{4-[(1R)-1-羥基-2-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-乙基]-環(huán)己基}-氨基甲酸芐酯 將中間體1.viii(1.9g)于TFA(10mL)中的溶液在室溫下攪拌15分鐘。在真空中移除溶劑且將殘余物溶于2N NaOH中直至有白色乳液形成。將水層用DCM-MeOH(9-1，3×100mL)萃取三次。將組合的有機層用鹽水洗滌，經(jīng)Na2SO4干燥，過濾且濃縮至干燥。將殘余物溶解于丙酮(25mL)及水(15mL)中且冷卻至0℃。添加NaHCO3(0.8g)及Cbz-Cl(0.75mL)。將混合物在室溫下攪拌隔夜。在真空中移除溶劑。將所得固體濾出，用水洗滌且在高真空下干燥以得到呈白色固體狀的標題化合物(1.55g)。
1H NMR(d6-DMSO)δ8.63(d，J＝4.2Hz，1H)；8.21(d，J＝9.0Hz，1H)；7.52(d，J＝4.2Hz 1H)；7.37-7.28(m 5H)；7.22(d，J＝9.0Hz 1H)；7.11(d，J＝7.8Hz，1H)；4.98(s，2H)；4.43(d，J＝6.3Hz，1H)；3.99(s，3H)；3.69(m，1H)；3.53(dd，J＝2.7，12.3Hz，1H)；3.21(m，1H)；2.77(dd，J＝9.3，13.2Hz，1H)；1.93-1.76(m，4H)；1.22-1.10(m，5H)。
1.x.反-{4-[2-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-乙酰基]-環(huán)己基}-氨基甲酸芐酯 將DIPEA(3.5mL，3eq.)逐滴添加至中間體1.ix(3.0g，6.88mmol)于DCM(20mL)中的冷卻至0℃的溶液中。接著逐滴添加三氧化硫吡啶復(fù)合物(2.7g，48％，8.26mmol)于DMSO(8.5mL)中的混合物。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌隔夜。在減壓下移除揮發(fā)物且添加水。將沉淀物過濾，用水洗滌且溶解于DCM(200mL)中。將有機層用鹽水洗滌，經(jīng)Na2SO4干燥，過濾且濃縮至干燥。將殘余物由柱層析(DCM-MeOH 93-7)純化以得到呈淺黃色固體狀的標題酮(1.45g，48％產(chǎn)率)。
1H NMR(d6-DMSO)δ8.69(d，J＝4.5Hz，1H)；8.24(d，J＝9.0Hz，1H)；7.51(d，J＝4.5Hz，1H)；7.35-7.26(m，5H)；7.24(d，J＝9.0Hz，1H)；7.18(d，J＝7.8Hz，1H)；4.98(s，2H)；4.32s，2H)；3.92(s，3H)；3.23(m，1H)；2.53(m，1H)；1.67(m，2H)；1.87(m，2H)；1.39-1.13(m，4H)。
MS(ESI，m/z)434.0[M+H+]。
1.xi.(RS)-反-{4-[1-氨基-2-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-乙基]-環(huán)己基}-氨基甲酸芐酯 將乙酸銨(6.5g，25eq.)及氰基硼氫鈉(0.251g，4mmol)添加至中間體1.x(1.45g，3.33mmol)于MeOH(25mL)中的溶液中。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌隔夜且接著濃縮至干燥。將殘余物于飽和NaHCO3(100mL)與DCM-MeOH(9-1，150mL)的間分溶。將各相分離且將水層用DCM-MeOH9-1萃取一次以上。將組合的有機層經(jīng)MgSO4干燥，過濾且蒸發(fā)至干燥。將殘余物由柱層析(DCM-MeOH 93-7，含有0.7％水NH4OH)純化，以得到呈白色固體狀的標題胺(1.04g，71％產(chǎn)率)。
MS(ESI，m/z)435.3[M+H+]。
1.xii.(RS)-[反-1-(4-氨基-環(huán)己基)-2-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-乙基]-氨基甲酸叔丁酯 將三乙胺(0.64mL，2eq.)及二碳酸二-叔丁酯(0.75g，1.5eq.)添加至中間體1.xi.(1.0g，2.3mmol)于DCM(20mL)中的溶液中。將反應(yīng)物在室溫下攪拌3小時。將反應(yīng)物濃縮至干燥且將殘余物于Hept中濕磨。將固體濾出，在高真空下干燥以得到呈白色固體狀的標題化合物(1.05g)。將后者溶解于EA(60mL)及MeOH(15mL)中，溫至45℃且添加20％Pd(OH)2/C(潮濕，0.5g)。將反應(yīng)物在氫氣氛下攪拌1小時。由過濾移除催化劑且將濾液濃縮至干燥，在高真空下進一步干燥以得到呈白色固體狀的標題胺(0.78g)。
MS(ESI，m/z)401.3[M+H+]。
1.xiii.(RS)-(反-2-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-1-{4-[(3-氧代-3，4-二氫-2H-吡啶幷[3，2-b][1，4]噻嗪-6-基甲基)-氨基]-環(huán)己基}-乙基)-氨基甲酸叔丁酯 將3-氧代-3，4-二氫-2H-吡啶幷[3，2-b][1，4]噻嗪-6-甲醛(0.417g，1.1eq)及分子篩3

(7.8g)添加至中間體1.xii(0.783g，1.95mmol)于1，2-DCE(35mL)及MeOH(12mL)中的溶液中。將混合物在50℃下加熱隔夜。將混合物冷卻至0℃，且將NaBH4(0.6g)整份添加。將反應(yīng)物在0℃下攪拌40分鐘且用DCM-MeOH(9-1，20mL)稀釋。將混合物過濾且將固體用DCM-MeOH(9-1，300mL)及DCM(100mL)洗滌。將有機層用飽和NaHCO3(50mL)洗滌。將有機層經(jīng)Na2SO4干燥，過濾且濃縮至干燥。將殘余物層析(DCM-MeOH 93-7，含有0.7％NH4OH水溶液)以得到呈白色固體狀的標題化合物(0.93g)。
1H NMR(d6-DMSO)(主要旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體)δ10.81(s，1H)；8.60(d，J＝4.5Hz，1H)；8.20(d，J＝9.0Hz，1H)；7.70(d，J＝8.1Hz，1H)；7.46(d，J＝4.5Hz，1H)；7.21(d，J＝9.0Hz，1H)；7.07(d，J＝8.1Hz，1H)；6.61(d，J＝9.3Hz，1H)；4.01(s，3H)；3.71(br s，2H)；3.70(重疊m，1H)；3.56(dd，J＝3.0，12.0Hz，1H)；3.50(s，2H)；2.74(t，J＝11.4Hz，1H)；2.31(m，1H)；1.95-1.79(m，5H)；1.35(m，1H)；1.13(s，9H)；1.12-1.00(m，5H)。
MS(ESI，m/z)579.2[M+H+]。
1.xiv.(1R)-(反-2-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-1-{4-[(3-氧代-3，4-二氫-2H-吡啶幷[3，2-b][1，4]噻嗪-6-基甲基)-氨基]-環(huán)己基}-乙基)-氨基甲酸叔丁酯及(1S)-(反-2-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-1-{4-[(3-氧代-3，4-二氫-2H-吡啶幷[3，2-b][1，4]噻嗪-6-基甲基)-氨基]-環(huán)己基}-乙基)-氨基甲酸叔丁酯 以溶于MeOH(25mL)中的中間體1.xiii(0.05g)起始，由在周圍溫度下、使用Chiralpk AD 4.6x250mm，5μm管柱以手性HPLC分離后，獲得對映異構(gòu)純的兩種對映異構(gòu)體(各為0.023g)。所用溶離劑為EtOH(含有0.1％二乙胺)-Hex(90-10)混合物且流速為0.8mL/min。
第一溶離對映異構(gòu)體(以下稱為中間體1.xiv.a)在13.11分鐘后出現(xiàn)(在210nm的波長下記錄到最大強度)。
第二溶離對映異構(gòu)體(以下稱為中間體1.xiv.b)在21.23分鐘后出現(xiàn)(在210nm的波長下記錄到最大強度)。
1.xv.6-(反-{4-[(1R)-1-氨基-2-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-乙基]-環(huán)己基氨基}-甲基)-4H-吡啶幷[3，2-b][1，4]噻嗪-3-酮 將中間體1.xiv.a(0.023g)于TFA(8mL)中的溶液在室溫下攪拌25分鐘。將溶劑蒸發(fā)且將混合物溶解于飽和NaHCO3(40mL)及1M NaOH(4mL)中。將混合物用DCM-MeOH(9-1，200mL)萃取。將有機層經(jīng)Na2SO4干燥，過濾且濃縮至干燥。將殘余物于乙醚中濕磨以得到呈灰白色固體狀的標題胺(0.018g)。
MS(ESI，m/z)479.2[M+H+]。
實施例26-(反-{4-[(1S)-1-氨基-2-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-乙基]-環(huán)己基氨基}-甲基)-4H-吡啶幷[3，2-b][1，4]噻嗪-3-酮 使用2種不同制備方法獲得實施例2的化合物。
方法A 以中間體1.xiv.b(0.023g)起始，使用實施例1，步驟1.xv中所述的程序獲得呈灰白色固體狀的標題對映異構(gòu)體(0.018g)。將該化合物于乙醚中濕磨。
MS(ESI，m/z)479.2[M+H+]。
方法B 2.B.i.甲烷磺酸(1R)-反-1-(4-芐氧基羰基氨基-環(huán)己基)-2-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-乙酯 將TEA(0.83mL，2eq.)、DMAP(0.036g，0.1eq.)及MsCl(0.3mL，1.3eq.)添加至中間體1.ix(1.3g，2.98mmol)于DCM(30mL)中的經(jīng)冰冷卻的混合物中。將反應(yīng)物在0℃下攪拌15分鐘且接著在室溫下攪拌1小時。添加飽和NaHCO3(100mL)。將兩層傾析且將有機層經(jīng)Na2SO4干燥，過濾且濃縮至干燥。將殘余物層析(DCM-MeOH 97-3)以得到呈白色發(fā)泡體狀的標題甲磺酸酯(1.5g，97％產(chǎn)率)。
MS(ESI，m/z)514.2[M+H+]。
2.B.ii反-{4-[(1S)-1-疊氮基-2-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-乙基]-環(huán)己基}-氨基甲酸芐酯 將疊氮化鈉(0.6g)添加至中間體2.B.i(1.48g，2.88mmol)于DMF(20mL)中的溶液中。將混合物在80℃下攪拌3小時。添加水(200mL)且用乙醚(4×75mL)萃取所得混合物。將醚層用鹽水(100mL)洗滌，經(jīng)Na2SO4干燥，過濾且濃縮至干燥。將殘余物層析(EA-Hept 4-1)以得到污染有中間體5.v.(15％至20％)的標題化合物(1.1g)。
MS(ESI，m/z)461.1[M+H+]。
2.B.iii.反-{4-[(1S)-1-氨基-2-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-乙基]-環(huán)己基}-氨基甲酸芐酯 將PPh3(1.1g，1.8eq.)添加至中間體2.B.ii(1.1g，2.39mmol)于THF(20mL)及水(2mL)中的溶液中。將混合物在60℃下加熱2小時。添加水(20mL)。接著將反應(yīng)混合物攪拌15分鐘，冷卻至室溫且在真空中移除揮發(fā)物。將殘余物用EA-MeOH(9-1，200mL)萃取。將有機層濃縮至干燥且將殘余物層析(DCM-MeOH93-7，含有7％NH4OH水溶液)以得到呈白色固體狀的標題化合物(0.62g，59％產(chǎn)率)。
1H NMR(CDCl3)δ8.67(d，J＝4.5Hz，1H)；8.19(d，J＝9.0Hz，1H)；7.39(d，J＝4.5Hz，1H)；7.37-7.30(m，5H)；7.11(d，J＝9.0Hz，1H)；5.09(br s，2H)；4.59(m，1H)；4.05(s，3H)；3.59-3.51(m，2H)；3.13(m，1H)；2.80(dd，J＝9.6，12.3Hz，1H)；2.12(br d，J＝12.9Hz，2H)；2.04-1.93(m，2H)；1.47-1.13(m，7H)。
2.B.iv.(1S)-(反-2-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-1-{4-[(3-氧代-3，4-二氫-2H-吡啶幷[3，2-b][1，4]噻嗪-6-基甲基)-氨基]-環(huán)己基}-乙基)-氨基甲酸叔丁酯 以中間體2.B.iii(0.62g，1.42mmol)起始，使用實施例1，步驟1.xii及1.xiii的程序獲得呈白色固體狀的標題化合物(0.46g，0.8mmol)。有利于標題化合物的對映異構(gòu)體過量為67％。使用實施例1，步驟1.xiv的程序獲得純主要對映異構(gòu)體(0.120g)。
MS(ESI，m/z)579.3[M+H+]。
2.B.v.6-(反-{4-[(1S)-1-氨基-2-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-乙基]-環(huán)己基氨基}-甲基)-4H-吡啶幷[3，2-b][1，4]噻嗪-3-酮 以中間體6.iv(0.120g)(在所有方面均與中間體1.xiv.b一致)起始，使用實施例1，步驟1.xv中所述的程序獲得呈灰白色固體狀的標題對映異構(gòu)體(0.098g)。將該化合物于乙醚中濕磨。
MS(ESI，m/z)479.2[M+H+]。
實施例36-(反-{4-[(1R＊，2R＊)-1-氨基-2-羥基-2-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-乙基]-環(huán)己基氨基}-甲基)-4H-吡啶幷[3，2-b][1，4]噻嗪-3-酮 3.i.反-2-(4-叔丁氧基羰基氨基-環(huán)己基)-3-羥基-3-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-丙酸甲酯 歷經(jīng)10分鐘將LiHMDS(1M，于THF中，17.1mL)逐滴添加至反-(4-叔丁氧羰基氨基環(huán)己基)-乙酸甲酯(1.80g，6.63mmol；根據(jù)WO 2000/024717所制備)于THF(20mL)中的冷卻至-78℃的溶液中。將所得溶液于干冰浴(將溫度設(shè)置在-40℃)中攪拌1.5小時。將反應(yīng)物再冷卻至-78℃且快速添加固體狀的6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-甲醛(3.35g，17.82mmol；根據(jù)WO 2006/032466制備)(亦添加2mL THF用于沖洗)且在-78℃下持續(xù)攪拌1.75小時。添加NH4Cl(50mL)及EA(50mL)。將兩層分離且將水層用EA(50mL)萃取一次。將組合的有機層用鹽水(60mL)洗滌，經(jīng)Na2SO4干燥，過濾且濃縮至干燥。將殘余物層析(Hept-EA 1-1至1-4)以得到呈淺黃色固體狀的標題化合物(2.68g，88％產(chǎn)率)。化合物是以染有10％起始醛的(順式，反式)-異構(gòu)體的1-1混合物形式獲得。
MS(ESI，m/z)460.2[M+H+]。
3.ii.反-2-(4-叔丁氧基羰基氨基-環(huán)己基)-3-羥基-3-(6-甲氧基-[l，5]萘啶-4-基)-丙酸 將LiOH.H2O(0.587g，7.83mmol)在室溫下添加至中間體3.i(3g，6.53mmol)于MeOH/THF/水(2/2/1；35mL)中的溶液中。將所得溶液在50℃下攪拌直至反應(yīng)完全。將反應(yīng)溶液在真空中濃縮且將殘余物于水(35mL)與DCM-MeOH 9-1(40mL)的間分溶。添加1M HCl，將水層的pH值調(diào)整至6-7。將各相分離且將水層用DCM-MeOH 9-1(6×40mL)萃取六次。將組合的有機層經(jīng)Na2SO4干燥，過濾且在減壓下蒸發(fā)。將固體殘余物于乙醚中濕磨且過濾。用乙醚(150mL)洗滌且在高真空下干燥后，獲得呈白色固體狀的標題化合物(1.57g)。該化合物是以(順式，反式)-異構(gòu)體的1-1混合物形式獲得。
MS(ESI，m/z)446.1[M+H+]。
3.iii.反-{4-[(4R*，5R*)-5-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-2-氧代-噁唑啶-4-基]-環(huán)己基}-氨基甲酸叔丁酯 將TEA(0.540mL，3.87mmol)及DPPA(0.854mL，3.87mmol)在室溫下添加至中間體3.ii(1.57g，3.52mmol)于MeCN(20mL)中的溶液中。將懸浮液加熱至85℃歷時45分鐘。添加飽和NaHCO3(25mL)及EA(25mL)。將兩層分離且將水層用EA(2×25mL)萃取兩次。將組合的有機層用鹽水(30mL)洗滌，經(jīng)MgSO4干燥，過濾且濃縮至干燥。將殘余物經(jīng)SiO2(EA-Hept 3-1至1-0)層析，首先得到呈灰白色固體狀的標題(4R*，5R*)-異構(gòu)體(0.495g，Rf＝0.20，于EA-Hept 3-1中)，且接著得到呈灰白色固體狀的(4S*，5R*)-異構(gòu)體(0.529g，Rf＝0.13，于EA-Hept 3-1中)。
1H NMR(d6-DMSO)δ8.83(d，J＝4.4Hz，1H)；8.32(d，J＝9.1Hz，1H)；8.18(s，1H)；7.71(dd，J＝4.4Hz，1H)；7.31(d，J＝9.1Hz，1H)；6.36(d，J＝7.6Hz，1H)；6.36(重疊m，1H)；4.32(dd，J＝7.6，2.1Hz，1H)；3.98(s，3H)；2.91(m 1H)；1.57-1.44(m，2H)；1.35-1.21(m，3H)；1.28(s，9H)；0.96(m，1H)；0.71-0.61(m，2H)；1.45(m，1H)。
MS(ESI，m/z)443.1[M+H+]。
3.iv.反-{4-[(1R*，2R*)-1-氨基-2-羥基-2-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-乙基]-環(huán)己基}-氨基甲酸叔丁酯 將氫氧化鋇八水合物(0.706g，2.24mmol)添加至中間體3.iii(0.632g，1.42mmol)于二噁烷(14mL)與水(9mL)中的溶液中。將所得混合物加熱至回流隔夜。在減壓下將溶劑蒸發(fā)且將水性殘余物溶解于DCM-MeOH混合物(9-1；30mL)中。將兩層分離且將水層萃取三次(3×30mL)。將組合的有機層經(jīng)MgSO4干燥，過濾且在減壓下蒸發(fā)。在高真空下干燥的后，獲得呈淺黃色固體狀的標題氨基醇。將固體于Hept中濕磨，過濾且在高真空下干燥以得到呈米色固體狀的標題氨基酸(0.466g，78％產(chǎn)率)。
MS(ESI，m/z)417.4[M+H+]。
3.v.反-{4-[(1R*，2R*)-1-(9H-茀-9-基甲氧基羰基氨基)-2-羥基-2-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-乙基]-環(huán)己基}-氨基甲酸叔丁酯 在室溫下，在強力攪拌下，將NaHCO3(0.444g，5.28mmol)且接著將Fmoc-Cl(98％，0.396g，1.50mmol)添加至中間體3.iv(0.460g，1.12mmol)于丙酮(6mL)、THF(6mL)及水(6mL)中的溶液中。反應(yīng)進行5小時。在減壓下移除揮發(fā)物且過濾殘余物。將黃色固體用水洗滌且在高真空下干燥以得到呈淺黃色發(fā)泡體狀的標題化合物(0.787g，80％純度)。
MS(ESI，m/z)639.3[M+H+]。
3.vi.(1R*，2R*)-1-反-(4-氨基-環(huán)己基)-2-羥基-2-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-乙基]-氨基甲酸9H-茀-9-基甲酯 將中間體3.v(0.788g，0.98mmol)于TFA(4.5mL)中的溶液在室溫下攪拌15分鐘。在真空中移除溶劑且將殘余物于飽和NaHCO3(10mL)與DCM-MeOH(9-1，10mL)的間分溶。由添加1M NaOH將pH值調(diào)整為13。將水層用DCM-MeOH(9-1；5×10mL)萃取五次。將組合的有機層經(jīng)MgSO4干燥，過濾且在減壓下蒸發(fā)以得到呈黃色膠體狀的標題化合物(0.635g，75％純度)。
MS(ESI，m/z)539.2[M+H+]。
3.vii.((1R*，2R*)-2-羥基-2-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-1-反-{4-[(3-氧代-3，4-二氫-2H-吡啶幷[3，2-b][1，4]噻嗪-6-基甲基)-氨基]-環(huán)己基}-乙基)-氨基甲酸9H-茀-9-基甲酯 以中間體3.vi(0.635g，0.884mmol)起始，使用實施例1，步驟1.xiii的程序獲得呈淺黃色發(fā)泡體狀的標題化合物(0.277g，44％產(chǎn)率)。將該化合物由層析(DCM-MeOH 93-7，含有0.7％NH4OH水溶液)純化。
MS(ESI，m/z)717.1[M+H+]。
3.viii.6-(反-{4-[(lR*，2R*)-1-氨基-2-羥基-2-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-乙基]-環(huán)己基氨基}-甲基)-4H-吡啶幷[3，2-b][1，4]噻嗪-3-酮 將哌啶(99％產(chǎn)率，0.462mL，4.63mmol)添加至中間體3.vii(0.277g，0.39mmol)于DMF(8.6mL)中的溶液中。將所得混合物在室溫下攪拌45分鐘。LCMS展示完全反應(yīng)。在真空中移除溶劑且將殘余物由柱層析(DCM-MeOH 9-1，含有1％NH4OH；接著6-1，含有1％NH4OH)純化以得到呈灰白色發(fā)泡體狀的標題化合物(0.129g，68％產(chǎn)率)。該化合物以順式-反式異構(gòu)體的3.5-1混合物形式獲得。
MS(ESI，m/z)495.3[M+H+]。
實施例4反-{4-[(1RS)-1-氨基-2-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-乙基]-環(huán)己基}-[3-(2，5-二氟-苯基)-烯丙基]-胺 4.i.[1-反-{(R S)-4-[3-(2，5-二氟-苯基)-烯丙基氨基]-環(huán)己基}-2-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-乙基]-氨基甲酸叔丁酯 以中間體1.xii(0.1g，0.25mmol)及3-(2，5-二氟-苯基)-丙烯醛(參見制備A，0.046g，1.1eq.)起始，使用實施例1，步驟1.xiii的程序獲得呈白色固體狀的標題化合物(0.103g，74％產(chǎn)率)。將該化合物由層析(DCM-MeOH 93-7，含有7％NH4OH水溶液)純化。
MS(ESI，m/z)493.2[M+H+]。
4.ii.反-{4-[(RS)-1-氨基-2-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-乙基]-環(huán)己基}-[3-(2，5-二氟-苯基)-烯丙基]-胺 以中間體4.i(0.1g，0.18mmol)起始，使用實施例1，步驟1.xv的程序獲得呈白色固體狀的標題化合物(0.035g，42％產(chǎn)率)。將該化合物由于乙醚中濕磨加以純化。
MS(ESI，m/z)493.2[M+H+]。
實施例58-[(2RS)-2-氨基-2-反-{4-[(E)-3-(2，5-二氟-苯基)-烯丙基氨基]-環(huán)己基}-乙基]-2-甲氧基-喹啉-5-甲酸甲酯 5.i.8-芐氧基-5-溴-2-甲氧基-喹啉 將NBS(53.0g，1.11eq.)添加至8-芐氧基-2-甲氧基-喹啉(如WO 2004/02992中所述制備，71.09g，268mmol)于DCM(1.6L)中的經(jīng)冰冷卻的溶液中。將混合物攪拌5小時，讓溫度逐漸達到室溫。將溶液用飽和NaHCO3(6×500mL)、鹽水(4×500mL)洗滌，經(jīng)Na2SO4干燥，過濾且濃縮至干燥。將殘余物在高真空下干燥以得到呈淺褐色固體狀的標題溴化物(89.37g，97％產(chǎn)率)。
1H NMR(CDCl3)δ8.34(d，J＝9.0Hz，1H)；7.57-7.53(m，2H)；7.50(d，J＝8.2Hz，1H)；7.42-7.29(m，3H)；7.02(d，J＝9.0Hz，1H)；6.98(d，J＝8.2Hz，1H)；5.34(s，2H)；4.13(s，3H)。
5.ii.8-芐氧基-2-甲氧基-5-(E)-苯乙烯基-喹啉 將K2CO3(31.2g，225.7mmol)及Pd[P(Ph)3]4(5g，2.5mol％)添加至中間體5.i.(59.76g，173.6mmol)、反-2-苯基乙烯基酸(25.69g，1eq.)于二噁烷(320mL)及水(80mL)中的溶液中。將所得混合物加熱至100℃隔夜。冷卻至室溫后，添加EA(800mL)、水(500mL)及10％NaHSO4(300mL)。將兩層傾析且將水層用DCM(2×300mL)萃取兩次。將組合的有機層經(jīng)Na2SO4干燥，過濾且濃縮至干燥。將殘余物于乙醚中濕磨，過濾且在高真空下干燥以得到呈白色固體狀的標題化合物(62g，97％產(chǎn)率)。
1H NMR(CDCl3)δ8.39(d，J＝9.0Hz，1H)；7.66(d，J＝16.1Hz，1H)；7.60-7.53(m，5H)；7.43-7.27(m，6H)；7.14(d，J＝8.2Hz，1H)；7.05(d，J＝16.1Hz，1H)；6.99(d，J＝9.0Hz，1H)；5.39(s，2H)；4.14(s，3H)。
5.iii.8-芐氧基-2-甲氧基-喹啉-5-甲醛 將NMO(15.84g，2eq.)及鋨酸鉀二水合物(0.725g，3mol％)添加至中間體5.ii(24.1g，65.6mmol)于DCM(300mL)及水(50mL)中的溶液中。將所得混合物在室溫下攪拌隔夜。用10％NaHSO3(2×250mL)及10％NaHSO4(250mL)處理后，將有機層經(jīng)MgSO4干燥，過濾且濃縮至干燥以得到呈褐色發(fā)泡體狀的標題二元醇(25.7g)。將后者溶解于丙酮(400mL)中，在溫度接近40℃的水浴中溫?zé)幔矣酶叩馑徕c(34.23g，160.0mmol)于水(50mL)中的溶液處理。將混合物在相同溫度下攪拌30分鐘。添加水(700mL)且在真空中移除揮發(fā)物。將水層用DCM(500mL)萃取。將有機層經(jīng)MgSO4干燥，過濾且濃縮至干燥。將所得殘余物傾入水中，過濾，用水沖洗數(shù)次且在高真空下干燥以得到呈黑色固體狀的標題醛(18.93g，64.5mmol)。
1H NMR(CDCl3)δ10.1(s，1H)；9.48(d，J＝9.1Hz，1H)；7.75(d，J＝8.2Hz，1H)；7.60-7.55(m，2H)；7.44-7.31(m，3H)；7.16(d，J＝8.2Hz，1H)；7.11(d，J＝9.1Hz，1H)；5.42(s，2H)；4.12(s，3H)。
5.iv.8-芐氧基-2-甲氧基-喹啉-5-甲酸 將2-甲基-2-丁烯(200mL)以及亞氯酸鈉(77g，10eq.，80％純度)與磷酸二氫鈉(75.27g，8eq.)于水(300mL)中的溶液添加至中間體5.iii(20g，68.2mmol)于2-甲基-2-丙醇(500mL)與DCM(100mL)中的溶液中。將反應(yīng)物在室溫下攪拌隔夜。將反應(yīng)混合物用水(200mL)及EA(200mL)稀釋。將兩層傾析且將水層用EA萃取一次(200mL)。將組合的有機層用鹽水洗滌，經(jīng)Na2SO4干燥，過濾且濃縮至干燥以得到呈白色固體狀的標題酸(16.0g，75％產(chǎn)率)。
1H NMR(CDCl3)δ9.37(d，J＝9.4Hz，1H)；8.27(d，J＝8.50Hz，1H)；7.60-7.56(m 2H)；7.44-7.30(m，3H)；7.10(d，J＝8.5Hz，1H)；7.08(d，J＝9.4Hz，1H)；5.42(s，2H)；4.14(s，3H)。
5.v.8-芐氧基-2-甲氧基-喹啉-5-甲酸甲酯 將TMSCHN2的溶液(2M，于乙醚中，30mL，60mmol)逐滴添加至中間體5.iv(15.8g，51.1mmol)于苯(450mL)與MeOH(80mL)中的溶液中。將反應(yīng)物在室溫下攪拌45分鐘且添加AcOH(足以銷毀過量的試劑)。將反應(yīng)混合物用飽和NaHCO3(300mL)稀釋。將水層分離且用EA(2×200mL)萃取兩次。將組合的有機層用鹽水(200mL)洗滌，經(jīng)Na2SO4干燥，過濾且濃縮至干燥以得到呈白色固體狀的標題化合物(15.8g，95％產(chǎn)率)。
1H NMR(d6-DMSO)δ9.15(d，J＝9.4Hz，1H)；8.06(d，J＝8.5Hz，1H)；7.59-7.53(m，2H)；7.44-7.36(m，2H)；7.35-7.29(m，2H)；7.18(d，J＝9.4Hz，1H)；5.40(s，2H)；4.01(s，3H)；3.87(s，3H)。
MS(ESI，m/z)324.2[M+H+]。
5.vi.8-羥基-2-甲氧基-喹啉-5-甲酸甲酯 將10％Pd/C(3.03g)添加至中間體5.v(15.8g，48.9mmol)于EA(380mL)中的溶液中。將反應(yīng)物在氫氣氛下攪拌2小時。由過濾移除催化劑且在減壓下蒸發(fā)濾液。在高真空下干燥的后，獲得呈白色固體狀的標題化合物(10.84g，95％產(chǎn)率)。
1H NMR(d6-DMSO)δ9.96(br s，1H)；9.18(d，J＝9.4Hz，1H)；8.03(d，J＝8.5Hz，1H)；7.16(d，J＝9.4Hz，1H)；7.10(d，J＝8.5Hz，1H)；4.06(s，3H)；3.85(s，3H)。
MS(ESI，m/z)234.3[M+H+]。
5.vii.2-甲氧基-8-三氟甲烷磺酰氧基-喹啉-5-甲酸甲酯 將TEA(7.76mL，55.8mmol)及N-苯基-雙(三氟甲烷磺酰亞胺)(18.27g，51.1mmol)添加至中間體5.vi(10.84g，46.5mmol)于DMF(110mL)中的溶液中。將反應(yīng)混合物在40℃下加熱隔夜。冷卻后，在真空中移除溶劑且將殘余物于飽和NaHCO3(100mL)與DCM(150mL)的間分溶。將有機層經(jīng)Na2SO4干燥，過濾且濃縮至干燥。將殘余物經(jīng)由二氧化硅(DCM)過濾以得到染有副產(chǎn)物的呈灰白色固體狀的三氟甲磺酸酯(21.89g)。
MS(ESI，m/z)366.1[M+H+]。
5.viii.2-甲氧基-8-(E)-苯乙烯基-喹啉-5-甲酸甲酯 以中間體5.vii(理論上46.5mmol)起始且使用步驟5.ii的程序，獲得呈淺黃色固體狀的標題(E)-烯(15.4g)。使用Hept-EA4-1作為溶離劑由SiO2層析純化粗物質(zhì)。
MS(ESI，m/z)320.3[M+H+]。
5.ix.8-(l，2-二羥基-2-苯基-乙基)-2-甲氧基-喹啉-5-甲酸甲酯 以中間體5.viii(15.4g，86％純度)起始，使用實施例1，步驟1.vi的程序獲得呈淺黃色固體狀的標題二元醇(10.3g，70％產(chǎn)率)，其例外為反應(yīng)在80℃下進行。由柱層析(EA-Hept 2-1)純化粗物質(zhì)。
1H NMR(CDCl3)δ9.30(d，J＝9.4Hz，1H)；7.83(d，J＝7.5Hz，1H)；7.20-7.18(m，3H)；7.09(d，J＝9.4Hz，1H)；7.04-7.01(m，2H)；6.89(d，J＝7.5Hz，1H)；6.61(d，J＝9.3Hz，1H)；5.11(d，J＝7.5Hz，1H)；5.02(m，1H)；4.74(br s)，4.03(s，3H)；3.97(s，3H)。
5.x.8-甲酰基-2-甲氧基-喹啉-5-甲酸甲酯 將高碘酸鈉(15g，2.5eq.)于水(60mL)中的溶液添加至中間體5.ix(10.3g，29.1mmol)于丙酮(170mL)中的溫至45℃的溶液中。將混合物在相同溫度下攪拌40分鐘。在真空中移除揮發(fā)物且將殘余物溶解于水(300mL)中，過濾且將固體用水洗滌，在高真空下干燥以得到呈黃色固體狀的標題醛(7.0g，97％產(chǎn)率)。
1H NMR(CDCl3)δ11.41(s，1H)；9.16(d，J＝9.4Hz，1H)；8.23(d，J＝7.5Hz，1H)；8.13(d，J＝7.5Hz，1H)；7.11(d，J＝9.4Hz，1H)；4.14(s，3H)；4.04(s，3H)。
5.xi.(E)-8-[2-反-(叔丁氧基羰基氨基-環(huán)己基)-乙烯基]-2-甲氧基-喹啉-5-甲酸甲酯 以中間體1.iv(11.17g，26.5mmol)及中間體5.x(6.5g，1eq.)起始，使用實施例1，步驟1.v的程序獲得呈白色固體狀的標題(E)-烯(3.56g，30％產(chǎn)率)。將粗物質(zhì)由SiO2(DCM)層析純化。
1H NMR(CDCI3)δ9.22(d，J＝9.5Hz，1H)；8.06(d，J＝7.8Hz，1H)；7.80(d，J＝7.8Hz，1H)；7.61(d，J＝16.5Hz，1H)；7.03(d，J＝9.5Hz，1H)；6.51(dd，J＝6.9，16.5Hz，1H)；4.41(m，1H)；4.12(s，3H)；3.98(s，3H)；3.48(m，1H)；2.26(m，1H)；2.14-2.11(m，2H)；2.01-1.97(m，2H)；1.48(s，9H)；1.48-1.35(m，2H)；1.30-1.17(m，2H)。
MS(ESI，m/z)441.3[M+H+]。
5.xii.8-[外消旋-2-反-(4-氨基-環(huán)己基)-2-叔丁氧基羰基氨基-乙基]-2-甲氧基-喹啉-5-甲酸甲酯 以中間體5.xi(3.56g，8.1mmol)起始，依照實施例1中所述的步驟順序制備呈灰色固體狀的該化合物(0.47g，1.02mmol)步驟1.vi(不對稱二羥基化，使用AD-mixβ，98％產(chǎn)率)；步驟1.vii(碳酸酯形成，定量)；步驟1.viii(在50℃下氫解反應(yīng)1天，54％產(chǎn)率)；步驟1.ix(Boc去保護，Cbz引入，70％產(chǎn)率)；步驟1.x(醇氧化反應(yīng)，80％產(chǎn)率)；步驟1.xi(在50℃下還原胺化6小時，80％產(chǎn)率)；步驟1.xii(Boc形成及Cbz氫解反應(yīng)，55％產(chǎn)率)。必要時，使用適當(dāng)溶劑混合物由層析純化粗中間體。
1H NMR(d6-DMSO)主要旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體δ9.03(d，J＝9.6Hz，1H)；7.92(d，J＝7.5Hz，1H)；7.57(d，J＝7.5Hz，1H)；7.14(d，J＝9.6Hz，1H)；6.56(d，J＝9.6Hz，1H)；4.00(s，3H)；3.88(s，3H)；3.71-3.59(m，3H)；2.76(app t，J＝12.0Hz，1H)；1.98(br s，1H)，1.78-1.73(m，5H)；1.35(m，1H)；1.12(s，9H)；1.12-0.98(m，4H)。
MS(ESI，m/z)458.3[M+H+]。
5.xiii.8-((2RS)-2-叔丁氧基羰基氨基-2-反-{4-[3-(E)-(2，5-二氟-苯基)-烯丙基氨基]-環(huán)己基}-乙基)-2-甲氧基-喹啉-5-甲酸甲酯 以中間體7.xii(0.47g，1mmol)及3-(2，5-二氟-苯基)-丙烯醛(0.190g，1.1eq.)起始，使用實施例1，步驟1.xiii中所述的程序制備呈白色固體狀的標題化合物(0.402g，64％產(chǎn)率)。將該化合物由層析(DCM-MeOH 19-1，0.5％NH4OH水溶液)純化。
MS(ESI，m/z)610.2[M+H+]。
5.xiv.8-[(2RS)-2-氨基-2-反-{4-[(E)-3-(2，5-二氟-苯基)-烯丙基氨基]-環(huán)己基}-乙基]-2-甲氧基-喹啉-5-甲酸甲酯 以中間體5.xiii(0.042g，0.07mmol)起始，使用實施例1，步驟1.xv的程序獲得呈白色固體狀的標題化合物(0.027g，77％產(chǎn)率)。將該化合物由層析(DCM-MeOH 93-7，含有0.7％NH4OH水溶液)純化。
1H NMR(d6-DMSO)δ9.07(d，J＝9.4Hz，1H)；7.98(d，J＝7.5Hz，1H)；7.63(d，J＝7.5Hz，1H)；7.45(m，1H)；7.22(td，J＝4.8，9.3Hz，1H)；7.15(d，J＝9.3Hz，1H)；7.09(m，1H)；6.60(d，J＝15.9Hz，1H)；6.50(td，J＝4.8，15.9Hz，1H)；4.00(s，3H)；3.91(s，3H)；3.53(dd，J＝3.9，12.3Hz，1H)；3.37(d，J＝4.8Hz，2H)；2.93(m，1H)；2.74(dd，J＝9.3，12.3Hz，1H)；2.34(m，1H)；1.99-1.87(m，4H)；1.75(m，1H)；1.50-1.10(m，5H)；0.98-0.92(m，2H)。
MS(ESI，m/z)510.3[M+H+]。
實施例6[8-((2RS)-2-氨基-2-反-{4-[3-(E)-(2，5-二氟-苯基)-烯丙基氨基]-環(huán)己基}-乙基)-2-甲氧基-喹啉-5-基]-甲醇 6.i.8-[(2RS)-2-叔丁氧基羰基氨基-2-反-(4-{叔丁氧基羰基-[3-(E)-(2，5-二氟-苯基)-烯丙基]-氨基}-環(huán)己基)-乙基]-2-甲氧基-喹啉-5-甲酸甲酯 將TEA(0.165mL，1.19mmol)及Boc2O(0.144g，0.65mmol)添加至中間體5.xiii(0.362g，0.59mmol)于DCM(3.5mL)中的溶液中。反應(yīng)進行隔夜。添加飽和NaHCO3(10mL)且將各相分離。將水層用DCM-MeOH(9-1，20mL)萃取一次。將組合的有機層用鹽水(20mL)洗滌，經(jīng)MgSO4干燥，過濾且在減壓下蒸發(fā)。將殘余物在高真空下干燥且無需進一步純化便可使用。獲得呈灰白色固體狀的標題化合物(0.461g，定量)。
MS(ESI，m/z)710.5[M+H+]。
6.ii.{4-[1-叔丁氧基羰基氨基-2-(5-羥基甲基-2-甲氧基-喹啉-8-基)-乙基]-環(huán)己基}-[3-(E)-(2，5-二氟-苯基)-烯丙基]-氨基甲酸叔丁酯 將DIBAH(1M，于己烷中，1.85mL，1.85mmol)添加至中間體6.i(理論上0.59mmol)于乙醚(6.2mL)中的經(jīng)冰冷卻的溶液中。在此溫度下2小時后，添加DIBAH(1.85mL)且使反應(yīng)在室溫下進行30分鐘。添加水(0.4mL)。將反應(yīng)物攪拌40分鐘且將混合物用乙醚(15mL)稀釋，且將固體濾出。將濾液濃縮至干燥。將殘余物由柱層析(DCM-MeOH 19-1)純化以得到呈白色發(fā)泡體狀的標題醇(0.278g)。
MS(ESI，m/z)682.3[M+H+]。
6.iii.[8-((2RS)-2-氨基-2-反-{4-[3-(E)-(2，5-二氟-苯基)-烯丙基氨基]-環(huán)己基}-乙基)-2-甲氧基-喹啉-5-基]-甲醇 以中間體6.ii(0.025g，0.037mmol)起始，使用實施例1，步驟1.xv的程序獲得呈淺黃色發(fā)泡體狀的標題化合物(0.017g，98％產(chǎn)率)。
1H NMR(d6-DMSO)δ8.37(d，J＝9.0Hz，1H)；7.46-7.40(m，2H)；7.31(d，J＝7.2Hz，1H)；7.21(td，J＝4.8，9.0Hz，1H)；7.07(m，1H)；6.99(d，J＝9.0Hz，1H)；6.59(d，J＝16.2Hz，1H)；6.48(td，J＝4.8，16.2Hz，1H)；5.23(m，1H)；4.84(br s，2H)；3.96(s，3H)；3.44(dd，J＝4.2，12.3Hz，1H)；3.35(d，J＝4.8Hz，2H)；2.90(m，1H)；2.64(dd，J＝9.0，12.3Hz，1H)；2.33(m，1H)；2.00-1.90(m，4H)；1.73(m，1H)；1.48-1.08(m，5H)；0.99-0.89(m，2H)。
MS(ESI，m/z)482.4[M+H+]。
實施例76-(反-{4-[(1RS)-1-氨基-2-(3-甲氧基-喹喔啉-5-基)-乙基]-環(huán)己基氨基}-甲基)-4H-吡啶幷[3，2-b][1，4]噻嗪-3-酮 7.i.(3-甲氧基-喹喔啉-5-基)-甲醇 將NaBH4(1.1g)以整份添加至3-甲氧基-喹喔啉-5-甲醛(如WO 2006/032466中所述制備，5.0g，26.57mmol)于EtOH(200mL)中的經(jīng)攪拌的懸浮液(在0℃下經(jīng)冷卻)中。將反應(yīng)混合物溫至室溫且添加THF(50mL)。獲得透明溶液。將混合物在室溫下進一步攪拌30分鐘。添加水(200mL)且在真空中移除揮發(fā)物。將殘余物濾出，用水洗滌。將固體在高真空下干燥以得到呈褐色固體狀的標題醇(4.8g，95％產(chǎn)率)。
1H NMR(d6-DMSO)δ8.58(s，1H)；7.86(d，J＝8.4Hz，1H)；7.82(dd，J＝1.2，7.5Hz，1H)；7.61(dd，J＝7.5，8.4Hz，1H)；5.22(t，J＝5.7Hz，1H)；5.04(d，J＝5.7Hz，2H)；4.02(s，3H)。
MS(ESI，m/z)482.4[M+H+]。
7.ii.8-溴甲基-2-甲氧基-喹喔啉 在室溫下將三溴化磷(2.6mL，1.1eq.)逐滴添加至中間體7.i(4.8g，25.23mmol)于DMF(45mL)中的經(jīng)攪拌的溶液中。將反應(yīng)物攪拌30分鐘且添加飽和NaHCO3。將固體濾出，用水充分洗滌且溶解于EA(200mL)中。將有機層用鹽水洗滌，經(jīng)Na2SO4干燥，經(jīng)由SiO2墊過濾且將濾液濃縮至干燥以得到呈米色固體狀的標題化合物(5.5g，86％產(chǎn)率)。
1H NMR(CDCl3)δ8.51(s，1H)；8.00(dd，J＝1.5，8.2Hz，1H)；7.78(dd，J＝1.5，7.3Hz，1H)；7.53(dd，J＝7.3，8.2Hz，1H)；5.09(s，2H)；4.16(s，3H)。
7.iii.(R S)-2-(1，4-二氧雜-螺[4.5]癸-8-基)-3-(3-甲氧基-喹喔啉-5-基)-丙酸乙酯 將BuLi(2.3N，13mL)添加至DIPA(4.4mL)于THF(40mL)中的溶液(冷卻至-78℃)中。在溫至0℃的前，將混合物攪拌5分鐘直至此溫度。將混合物攪拌15分鐘后再冷卻至-78℃。5分鐘后，歷經(jīng)35分鐘逐滴添加(1，4-二氧雜-螺[4.5]癸-8-基)-乙酸乙酯(如Org.Lett.(2005)，7，4185中所述制備；4.6g，20mmol)于THF(10mL)中的溶液，同時使內(nèi)部溫度保持在-74℃以下。將溶液在低于此溫度下攪拌90分鐘。添加中間體7.ii(5.06g，20mmol)及HMPT(5mL)于THF(15mL)中的溶液，同時使內(nèi)部溫度保持在-45℃以下。冷卻至-78℃后，歷經(jīng)45分鐘將混合物逐漸溫至-20℃。添加10％NaHSO4水溶液(100mL)。將兩層分離且將水層用EA(150mL)萃取。將組合的有機層用鹽水洗滌，經(jīng)Na2SO4干燥，過濾且濃縮至干燥。將殘余物層析(Hept-EA 2-1)以得到呈淺黃色油狀的標題化合物(1.0g，12％產(chǎn)率)。
1H NMR(CDCl3)δ8.47(s，1H)；7.87(dd，J＝1.5，8.1Hz，1H)；7.49(dd，J＝1.5，7.2Hz，1H)；7.42(dd，J＝7.2，8.1Hz，1H)；4.11(s，3H)；3.95(s，4H)；3.93-3.84(m，2H)；3.73(dd，J＝4.2，12.6Hz，1H)；3.05(d d，J＝11.1，12.6Hz，1H)；2.82(ddd，J＝4.2，7.5，11.1Hz，1H)，2.03(m，1H)；1.86-1.49(m，8H)；0.96(t，J＝7.2Hz，3H)。
MS(ESI，m/z)401.4[M+H+]。
7.iv.(R S)-2-(1，4-二氧雜-螺[4.5]癸-8-基)-3-(3-甲氧基-喹喔啉-5-基)-丙酸 將2N NaOH(2mL)添加至中間體7.iii(1.0g，2.5mmol)于EtOH(10mL)中的溶液中。將混合物在90℃下加熱24小時。將混合物冷卻至室溫，且在真空中移除揮發(fā)物。將殘余物用水(20mL)稀釋且用乙醚(2×20mL)稀釋兩次。添加1M HCl將水層的pH值調(diào)整至4-5。將水層用EA(2×50mL)萃取兩次。將組合的萃取物用鹽水洗滌，經(jīng)Na2SO4干燥，過濾且濃縮至干燥以得到呈無色發(fā)泡體狀的標題酸(0.665g，71％產(chǎn)率)。
1H NMR(CDCl3)δ8.47(s，1H)；7.88(dd，J＝1.5，8.1Hz，1H)；7.51(dd，J＝1.5，7.2Hz，1H)；7.42(dd，J＝7.2，8.1Hz，1H)；4.08(s，3H)；3.95(s，4H)；3.72(dd，J＝3.9，12.6Hz，1H)；3.09(dd，J＝10.5，12.6Hz，1H)；2.90(ddd，J＝4.2，6.9，10.5Hz，1H)；2.02(m，1H)；1.85-1.73(m，4H)；1.64-1.50(m，4H)。
MS(ESI，m/z)373.2[M+H+]。
7.v.(RS)-[1-(l，4-二氧雜-螺[4.5]癸-8-基)-2-(3-甲氧基-喹喔啉-5-基)-乙基]-氨基甲酸叔丁酯 將TEA(0.3mL)及DPPA(0.43mL)添加至中間體7.iv(0.665g，1.78mmol)于甲苯(5ml)及2-甲基-2-丙醇(3ml)中的溶液中。將混合物在室溫下攪拌5分鐘后，再加熱至90℃。2小時后，添加氯化亞銅(0.03g)。將反應(yīng)物再加熱2小時。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，且添加飽和NaHCO3(20mL)及EA(30mL)。將兩層分離且將水層用EA(2×50mL)萃取兩次。將組合的有機層用鹽水洗滌，經(jīng)Na2SO4干燥，過濾且濃縮至干燥。將殘余物層析(DCM-MeOH19-1)以得到呈淺黃色固體狀的經(jīng)N-Boc保護的胺(0.56g，70％產(chǎn)率)。
MS(ESI，m/z)444.4[M+H+]。
7.vi.(RS)-[2-(3-甲氧基-喹喔啉-5-基)-1-(4-氧代-環(huán)己基)-乙基]-氨基甲酸叔丁酯 將中間體7.v(0.56g，1.26mmol)于AcOH(8mL)、THF(8mL)及水(3mL)中的溶液在60℃下加熱3小時。在真空中移除溶劑且將殘余物于飽和NaHCO3(50mL)與EA(50mL)的間分溶。將水層用EA(50mL)萃取一次。將組合的有機層用鹽水洗滌，經(jīng)Na2SO4干燥，過濾且濃縮至干燥以得到呈褐色固體狀的標題酮(0.5g，99％產(chǎn)率)。
MS(ESI，m/z)400.5[M+H+]。
7.vii(RS)-(順及反)-1-(4-氨基-環(huán)己基)-2-(3-甲氧基-喹喔啉-5-基)-乙基]-氨基甲酸叔丁酯 以中間體7.vi(0.5g，1.25mmol)起始，使用實施例1，步驟1.xi的程序獲得呈灰白色固體狀的標題胺。回收由SiO2層析(DCM-MeOH 6-1，含有1％NH4OH水溶液)純化呈順式-反式混合物形式的化合物。
MS(ESI，m/z)401.3[M+H+]。
7.viii.a.(RS)-(2-(3-甲氧基-喹喔啉-5-基)-1-{反-4-[(3-氧代-3，4-二氫-2H-吡啶幷[3，2-b][1，4]噻嗪-6-基甲基)-氨基]-環(huán)己基}-乙基)-氨基甲酸叔丁酯及b.(RS)-(2-(3-甲氧基-喹喔啉-5-基)-1-{順-4-[(3-氧代-3，4-二氫-2H-吡啶幷[3，2-b][1，4]噻嗪-6-基甲基)-氨基]-環(huán)己基}-乙基)-氨基甲酸叔丁酯 以中間體7.vii起始，使用實施例1，步驟1.xiii的程序獲得標題化合物。將粗物質(zhì)由SiO2層析(DCM-MeOH 93-7，含有0.7％NH4OH水溶液)純化，首先得到順式異構(gòu)體(0.070g，16％產(chǎn)率)且接著得到反式異構(gòu)體(白色固體，0.25g，60％產(chǎn)率)。
中間體7.viii.a(反式異構(gòu)體)MS(ESI，m/z)579.3[M+H+]。
中間體7.viii.a(順式異構(gòu)體)MS(ESI，m/z)579.3[M+H+]。
7.ix.6-(反-{4-[(1R S)-1-氨基-2-(3-甲氧基-喹喔啉-5-基)-乙基]-環(huán)己基氨基}-甲基)-4H-吡啶幷[3，2-b][1，4]噻嗪-3-酮 以中間體7.viii.a(0.051g，0.088mmol)起始，使用實施例1，步驟1.xv的程序獲得呈灰白色固體狀的標題化合物(0.03g，71％產(chǎn)率)。
MS(ESI，m/z)479.3[M+H+]。
實施例86-(順-{4-[(1RS)-1-氨基-2-(3-甲氧基-喹喔啉-5-基)-乙基]-環(huán)己基氨基}-甲基)-4H-吡啶幷[3，2-b][1，4]噻嗪-3-酮 以中間體7.viii.b(0.065g，0.112mmol)起始，使用實施例1，步驟1.xv的程序獲得呈灰白色固體狀的標題化合物(0.043g，80％產(chǎn)率)。
MS(ESI，m/z)479.3[M+H+]。
實施例96-(反-{4-[(1RS)-1-氨基-2-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-乙基]-環(huán)己基氨基}-甲基)-4H-吡啶幷[3，2-b][1，4]噁嗪-3-酮 以中間體1.xii(0.09g，0.225mmol)及3-氧代-3，4-二氫-2H-吡啶幷[3，2-b][1，4]噁嗪-6-甲醛(0.044g，1.1eq.)起始，使用實施例1，步驟1.xiii(還原胺化，使用含有0.7％NH4OH水溶液的DCM-MeOH 93-7層析純化)及步驟1.xv(去保護)的程序獲得呈灰白色固體狀的標題化合物(0.035g)。將該化合物于乙醚中濕磨。
1H NMR(DMSO)δ10.81(s，1H)；8.56(s，1H)；7.83(d，J＝8.4Hz，1H)；7.69(d，J＝7.8Hz，1H)；7.60-7.50(m，2H)；7.07(d，J＝8.4Hz，1H)；4.01(s，3H)；3.70(s，2H)；3.50(s，2H)；3.42(m，1H)；2.86(m，1H)；2.70(m，1H)；2.30(m，1H)；2.00-1.90(m，4H)；1.74(m，1H)；1.30-1.10(m，6H)；0.98(m，1H)。
MS(ESI，m/z)463.2[M+H+]。
實施例10反-6-({4-[(1RS)-1-氨基-2-(3-氟-6-甲氧基-喹啉-4-基)-乙基]-環(huán)己基氨基}-甲基)-4H-吡啶幷[3，2-b][1，4]噻嗪-3-酮 10.i.(3-氟-6-甲氧基-喹啉-4-基)-甲醇 將n-BuLi(2.5N，于己烷中，42mL)添加至DIPA(14.7mL，104.3mmol)于THF(410mL)中的溶液(冷卻至-70℃)中。將反應(yīng)混合物在此溫度下攪拌10分鐘后，再溫至0℃。將反應(yīng)混合物攪拌15分鐘后，再次冷卻至-70℃。添加于THF(85mL+20mL沖洗)中的3-氟-6-甲氧基-喹啉(如FR 2004/01105中所述制備；18.48g，104.3mmol)且將混合物在-78℃下攪拌4小時。逐滴添加DMF(12.9mL，166.9mmol)。5分鐘后，混濁混合物變得透明。20分鐘后，將反應(yīng)混合物溫?zé)嶂潦覝亍Ｌ砑?0％NaHSO4(40mL)。在真空中移除溶劑且將殘余物用水(200mL)稀釋。用飽和NaHCO3將pH值調(diào)整至7。將水層用EA(2×200mL)萃取兩次。將組合的有機層用鹽水(200mL)洗滌，經(jīng)Na2SO4干燥，過濾且濃縮至干燥。將殘余物層析(Hept-EA 1-1)以得到呈黃色油狀的標題醛(11.83g)。將后者溶解于MeOH(140mL)中且以整份添加NaBH4(0.808g，20.9mmol)。30分鐘后，將反應(yīng)混合物溫至室溫。添加水(140mL)且在真空中移除揮發(fā)物。將殘余物濾出且用水洗滌。將殘余物用EA(2×200mL)萃取兩次。將組合的有機層用鹽水(200mL)洗滌，經(jīng)MgSO4干燥，過濾且在減壓下蒸發(fā)。將殘余物層析(EA-Hept 1-1至4-1)以得到起始物質(zhì)(3.47g)且接著得到呈灰白色固體狀的標題醇(4.02g，19mmol)。
1H NMR(DMSO)58.70(s，1H)；7.94(d，J＝9.1Hz，1H)；7.55(d，J＝2.6Hz，1H)；7.37(dd，J＝2.6，9.1Hz，1H)；5.49(t，J＝6.0Hz，1H)；4.91(d，J＝6.0Hz，2H)；3.90(s，3H)。
MS(ESI，m/z)208.3[M+H+]。
10.ii.4-溴甲基-3-氟-6-甲氧基-喹啉 以中間體10.i(3.94g，19mmol)起始，根據(jù)實施例7，步驟7.ii的程序獲得標題溴化物(4.11g，80％產(chǎn)率)。將該化合物由層析(Hept-EA 2-1)純化。
1H NMR(DMSO)δ8.76(s，1H)；7.99(d，J＝9.1Hz，1H)；7.50(d，J＝2.6Hz，1H)；7.37(dd，J＝2.6，9.1Hz，1H)；5.14(s，2H)；3.96(s，3H)。
MS(ESI，m/z)272.1[M+H+]。
10.iii.[(1RS)-1-順/反-(4-氨基-環(huán)己基)-2-(3-氟-6-甲氧基-喹啉-4-基)-乙基]-氨基甲酸叔丁酯 以中間體10.ii(4.09g，15.1mmol)起始且使用實施例7，步驟7.iii至7.vii[酯烷基化反應(yīng)(55％產(chǎn)率)；皂化反應(yīng)(74％產(chǎn)率)；Curtius降解反應(yīng)(24％產(chǎn)率)；縮酮水解反應(yīng)(定量)及胺形成(42％產(chǎn)率)]的程序獲得呈淺黃色發(fā)泡體狀的標題化合物(0.274g)。必要時，使用適當(dāng)溶離劑由SiO2層析純化該粗反應(yīng)混合物。該胺以順式-反式混合物獲得。MS(ESI，m/z)418.2[M+H+]。
10.iv.a.(1R S)-(2-(3-氟-6-甲氧基-喹啉-4-基)-1-反-{4-[(3-氧代-3，4-二氫-2H-吡啶幷[3，2-b][1，4]噻嗪-6-基甲基)-氨基]-環(huán)己基}-乙基)-氨基甲酸叔丁酯及b.(1RS)-(2-(3-氟-6-甲氧基-喹啉-4-基)-1-順-{4-[(3-氧代-3，4-二氫-2H-吡啶幷[3，2-b][1，4]噻嗪-6-基甲基)-氨基]-環(huán)己基}-乙基)-氨基甲酸叔丁酯 以中間體10.iii(0.1g，0.24mmol)起始且使用實施例7，步驟7.viii所述的程序獲得呈灰白色固體狀的標題反式化合物(0.076g，57％產(chǎn)率)。將該反式化合物由層析(DCM-MeOH 93-7，含有0.7％NH4OH水溶液)純化。在層析期間亦回收到順式異構(gòu)體(白色固體；0.03g；27％產(chǎn)率)(第一溶離異構(gòu)體)。
中間體10.iv.a(反式異構(gòu)體)MS(ESI，m/z)596.2[M+H+]。
中間體10.iv.b(順式異構(gòu)體)MS(ESI，m/z)596.2[M+H+]。
10.v.反-6-({4-[(1RS)-1-氨基-2-(3-氟-6-甲氧基-喹啉-4-基)-乙基]-環(huán)己基氨基}-甲基)-4H-吡啶幷[3，2-b][1，4]噻嗪-3-酮 以中間體10.iv.a(0.077g，0.13mmol)起始且使用實施例1，步驟1.xv的程序獲得呈灰白色發(fā)泡體狀的標題化合物(0.029g，45％產(chǎn)率)。將該化合物由SiO2層析(含有1％NH4OH水溶液的DCM-MeOH 9-1)純化。
1H NMR(DMSO)δ10.81(s，1H)；8.64(s，1H)；7.92(d，J＝8.1Hz，1H)；7.70(d，J＝9.0Hz，1H)；7.36-7.32(m，2H)；7.07(d，J＝9.0Hz，1H)，3.91(s，3H)；3.71(s，2H)；3.50(s，2H)；3.13(m，1H)；2.90(m，1H)；2.80(m，1H)；2.31(m，1H)；2.00-1.85(m，4H)；1.71(m，1H)；1.29-1.10(m，6H)；1.02(m，1H)。
MS(ESI，m/z)496.5[M+H+]。
實施例11順-6-({4-[(1RS)-1-氨基-2-(3-氟-6-甲氧基-喹啉-4-基)-乙基]-環(huán)己基氨基}-甲基)-4H-吡啶幷[3，2-b][1，4]噻嗪-3-酮 以中間體10.iv.b(0.03g，0.05mmol)起始且使用實施例1，步驟1.xv的程序獲得呈灰白色發(fā)泡體狀的標題化合物(0.022g，88％產(chǎn)率)。
MS(ESI，m/z)496.5[M+H+]。
實施例12反-{4-[(1RS)-1-氨基-2-(3-氟-6-甲氧基-喹啉-4-基)-乙基]-環(huán)己基}-[3-(E)-(2，5-二氟-苯基)-烯丙基]-胺 12.i.a.[(1RS)-1-反-{4-[3-(E)-(2，5-二氟-苯基)-烯丙基氨基]-環(huán)己基}-2-(3-氟-6-甲氧基-喹啉-4-基)-乙基]-氨基甲酸叔丁酯及b.[(1R S)-1-順-{4-[3-(E)-(2，5-二氟-苯基)-烯丙基氨基]-環(huán)己基}-2-(3-氟-6-甲氧基-喹啉-4-基)-乙基]-氨基甲酸叔丁酯 以中間體10.iii(0.0752g，0.18mmol)及(E)-3-(2，5-二氟-苯基)-丙烯醛(0.033g，1.1eq.)起始且使用實施例7，步驟7.viii的程序獲得呈灰白色固體狀的標題反式化合物(0.050g，49％產(chǎn)率)。將該化合物由層析(含有0.5％NH4OH水溶液的DCM-MeOH19-1)純化。層析期間亦回收到順式異構(gòu)體(0.033g，32％產(chǎn)率，白色固體)(第一溶離異構(gòu)體)。
中間體12.i.a(反式異構(gòu)體)MS(ESI，m/z)570.2[M+H+]。
中間體12.i.b(順式異構(gòu)體)MS(ESI，m/z)570.3[M+H+]。
12.ii.反-{4-[(1RS)-1-氨基-2-(3-氟-6-甲氧基-喹啉-4-基)-乙基]-環(huán)己基}-[3-(E)-(2，5-二氟-苯基)-烯丙基]-胺 以中間體12.i.a(0.048g，0.086mmol)起始，使用實施例1，步驟1.xv的程序獲得呈灰白色固體狀的標題化合物(0.034g，85％產(chǎn)率)。將該化合物由SiO2層析(含有1％NH4OH水溶液的DCM-MeOH 9-1)純化。
MS(ESI，m/z)470.4[M+H+]。
實施例13順-{4-[(1RS)-1-氨基-2-(3-氟-6-甲氧基-喹啉-4-基)-乙基]-環(huán)己基}-[3-(E)-(2，5-二氟-苯基)-烯丙基]-胺 以中間體12.i.b(0.031g，0.055mmol)起始，使用實施例1，步驟1.xv的程序獲得呈灰白色固體狀的標題化合物(0.019g，75％產(chǎn)率)。將該化合物由SiO2層析(含有0.5％NH4OH水溶液的DCM-MeOH19-1)純化。
MS(ESI，m/z)470.3[M+H+]。
實施例14反-6-({4-[(1RS)-1-氨基-2-(3-氟-6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-乙基]-環(huán)己基氨基}-甲基)-4H-吡啶幷[3，2-b][1，4]噻嗪-3-酮 14.i.8-溴甲基-7-氟-2-甲氧基-[1，5]萘啶 以3-氟-6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-甲醛(如WO 2006/032466中所述制備；4.2g，20.3mmol)起始，使用實施例7，步驟7.i及7.ii的程序獲得呈米色固體狀的標題溴化物(5.4g，19.9mmol)。
1H NMR(d6-DMSO)δ8.87(s，1H)；8.32(d，J＝9.1Hz，1H)；7.29(d，J＝9.1Hz，1H)；5.09(s，2H)；4.07(s，3H)。
14.ii.[(1RS)-1-順/反-(4-氨基-環(huán)己基)-2-(3-氟-6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-乙基]-氨基甲酸叔丁酯 以中間體14.i(5.4g，19.9mmol)起始且使用實施例7，步驟7.iii至7.vii(酯烷基化反應(yīng)(63％產(chǎn)率)；皂化反應(yīng)(82％產(chǎn)率)；Curtius降解反應(yīng)(83％產(chǎn)率)；縮酮水解反應(yīng)(定量)及胺形成(53％產(chǎn)率))的程序獲得呈白色固體狀的標題化合物(1.6g)。必要時，利用適當(dāng)溶離劑將粗反應(yīng)混合物由SiO2層析純化。該胺以順式-反式混合物形式獲得。
1H NMR(CDCl3)δ8.62(s，1H)；8.18(d，J＝9.0Hz，1H)；7.09(d，J＝9.0Hz，1H)；4.99(m，1H)；4.11(s，3x0.4H)；4.10(s，3x0.6H)；3.90(m，1H)；3.49-3.17(m，3H)；2.70(m，1H)；2.02-1.82(m，4H)；1.74-1.48(m，3H)；1.36-1.00(m，3H)；1.12(s，9x0.6H)；1.11(s，9x0.4H)。
MS(ESI，m/z)419.2[M+H+]。
14.iii.a.(1RS)-(2-(3-氟-6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-1-反-{4-[(3-氧代-3，4-二氫-2H-吡啶幷[3，2-b][1，4]噻嗪-6-基甲基)-氨基]-環(huán)己基}-乙基)-氨基甲酸叔丁酯及b.(1RS)-(2-(3-氟-6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-1-順-{4-[(3-氧代-3，4二氫-2H-吡啶幷[3，2-b][1，4]噻嗪-6-基甲基)-氨基]-環(huán)己基}-乙基)-氨基甲酸叔丁酯 以中間體(0.4g，0.95mmol)起始且使用實施例7，步驟7.viii的程序，獲得呈白色固體狀的標題反式化合物(0.32g，56％產(chǎn)率)。將該反式化合物由層析(含有0.5％NH4OH水溶液的DCM-MeOH 19-1)純化。層析期間亦回收到順式異構(gòu)體(玻璃狀固體；0.2g；35％產(chǎn)率)(第一溶離異構(gòu)體)。
中間體14.iii.a(反式異構(gòu)體) 1H NMR(d6-DMSO)δ(主要旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體)10.81(s，1H)；8.69(s，1H)；8.22(d，J＝9.0Hz，1H)；7.69(d，J＝7.8Hz，1H)；7.20(d，J＝9.0Hz，1H)；7.07(d，J＝7.8Hz，1H)；6.48(d，J＝9.6Hz，1H)；4.03(s，3H)；3.71(s，2H)；3.70(重疊m，1H)；3.50(s，2H)；3.36(d，J＝11.4Hz，1H)；3.00(t，J＝11.4Hz，1H)；2.31(m，1H)；2.00-1.80(m，4H)；1.39(m，1H)；2.17-0.89(m，5H)；1.07(s，9H)。
MS(ESI，m/z)597.1[M+H+]。
中間體14.iii.b(順式異構(gòu)體) 1H NMR(d6-DMSO)δ(主要旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體)10.81(s，1H)；8.69(s，1H)；8.23(d，J＝9.0Hz，1H)；7.70(d，J＝7.8Hz，1H)；7.20(d，J＝9.0Hz，1H)；7.08(d，J＝7.8Hz，1H)；6.46(d，J＝9.9Hz，1H)；4.04(s，3H)；3.80(m，1H)；3.67(s，2H)；3.50(s，2H)；3.42(d，J＝12.0Hz，1H)；2.97(t，J＝12.0Hz，1H)；2.64(m，1H)；1.75-1.35(m，9H)；1.06(重疊m，1H)；1.05(s，9H)。
MS(ESI，m/z)597.4[M+H+]。
14.iv.反-6-({4-[(1R S)-1-氨基-2-(3-氟-6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-乙基]-環(huán)己基氨基}-甲基)-4H-吡啶幷[3，2-b][1，4]噻嗪-3-酮 以中間體14.iii.a(0.32g，0.53mmol)起始，使用實施例1，步驟1.xv的程序獲得呈灰白色固體狀的標題化合物(0.23g，86％產(chǎn)率)。
1H NMR(d6-DMSO)δ10.81(s，1H)；8.73(s，1H)；8.25(d，J＝9.0Hz，1H)；7.70(d，J＝7.8Hz，1H)；7.20(d，J＝9.0Hz，1H)；7.07(d，J＝9.0Hz，1H)；4.00(s，3H)；3.70(s，2H)；3.50(s，2H)；3.20(m，1H)；2.98-2.89(m，2H)；2.30(m，1H)；2.00-1.80(m，3H)；1.77-1.72(m，2H)；1.31-0.98(m，7H)。
MS(ESI，m/z)497.3[M+H+]。
實施例15順-6-({4-[(1R S)-1-氨基-2-(3-氟-6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-乙基]-環(huán)己基氨基}-甲基)-4H-吡啶幷[3，2-b][1，4]噻嗪-3-酮 以中間體14.iii.b(0.2g，0.33mmol)起始，使用實施例1，步驟1.xv的程序獲得呈灰白色固體狀的標題化合物(0.12g，72％產(chǎn)率)。
MS(ESI，m/z)497.4[M+H+]。
實施例16反-6-({4-[(1RS)-1-氨基-2-(3-氟-6-甲氧基-喹啉-4-基)-乙基]-環(huán)己基氨基}-甲基)-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮 16.i.(反-(2R S)-2-(3-氟-6-甲氧基-喹啉-4-基)-1-{4-[(3-氧代-3，4-二氫-2H-苯并[1，4]噁嗪-6-基甲基)-氨基]-環(huán)己基}-乙基)-氨基甲酸叔丁酯 以中間體10.iii(0.079g，0.19mmol)及3-氧代-3，4-二氫-2H-苯并[1，4]噁嗪-6-甲醛(0.037g，1.1eq.)起始且使用實施例1，步驟1.xiii的程序獲得呈灰白色固體狀的標題反式化合物(0.052g，47％產(chǎn)率)。將該化合物由層析(DCM-MeOH 93-7，含有0.7％NH4OH水溶液)純化。層析期間亦回收到順式異構(gòu)體(0.018g，16％產(chǎn)率，白色固體)(第一溶離異構(gòu)體)。
MS(ESI，m/z)579.3[M+H+]。
16.ii.反-6-({4-[(1RS)-1-氨基-2-(3-氟-6-甲氧基-喹啉-4-基)-乙基]-環(huán)己基氨基}-甲基)-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮 以中間體16.i.(0.048g，0.084mmol)起始，使用實施例1，步驟1.xv的程序獲得呈淺黃色固體狀的標題化合物(0.031g，78％產(chǎn)率)。將該化合物由SiO2層析(含有1％NH4OH水溶液的DCM-MeOH6-1)純化。
MS(ESI，m/z)479.4[M+H+]。
實施例17反-(1R＊，2R＊)-2-氨基-2-{4-[(2，3-二氫-苯并[1，4]二氧己環(huán)-6-基甲基)-氨基]-環(huán)己基}-1-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-乙醇 17.i.2-(1，4-二氧雜-螺[4.5]癸-8-基)-3-羥基-3-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-丙酸乙酯 在氬氣下，將LiHMDS(1M，于THF中，18.1mL)添加至(1，4-二氧雜-螺[4.5]癸-8-基)-乙酸乙酯(3.6g，15.77mmol)于THF(50mL)中的溶液(冷卻至-78℃)中。將所得溶液在-40℃下攪拌1小時，接著再冷卻至-78℃。逐份添加6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-甲醛(3.56g，18.92mmol；根據(jù)WO 2006/032466制備)且在-78℃下持續(xù)攪拌30分鐘。由添加NH4Cl水溶液中止反應(yīng)混合物。將兩層分離且將水層用E A萃取。將組合的有機層用鹽水洗滌，經(jīng)Na2SO4干燥，過濾且濃縮至干燥。將殘余物層析(Hept-EA 1-2→EA)，得到呈淺黃色油狀的標題化合物的非對映異構(gòu)1∶1混合物(4.44g，68％產(chǎn)率)。
MS(ESI，m/z)417.5[M+H+]。
17.ii.2-(1，4-二氧雜-螺[4.5]癸-8-基)-3-羥基-3-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-丙酸 將LiOH單水合物(3.14g，74.92mmol)在室溫下添加至中間體17.i(5.2g，12.49mmol)于2∶2∶1 MeOH/THF/水(100mL)中的溶液中。將所得溶液在60℃下攪拌3小時。將所得橙色溶液濃縮。將殘余物用水及乙醚稀釋。將水層用乙醚洗滌一次以上且由添加3M HCl將水層的pH值調(diào)整至4。過濾該沉淀物且用乙醚洗滌。將濾液用DCM-MeOH(9∶1)萃取4次且將組合的有機層濃縮。將殘余物與由過濾所產(chǎn)生的固體物質(zhì)組合且濃縮至干燥，以獲得呈無色固體狀的標題化合物的非對映異構(gòu)1∶1混合物(4.46g，92％產(chǎn)率)。
MS(ESI，m/z)389.1[M+H+]。
17.iii.4-(1，4-二氧雜-螺[4.5]癸-8-基)-5-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-噁唑啶-2-酮 將TEA(1.8mL，12.62mmol)及DPPA(3.0mL，12.62mmol)在室溫下添加至中間體17.ii(4.46g，11.47mmol)于MeCN(60mL)中的懸浮液中。將懸浮液加熱至85℃，同時混合物變成透明溶液。使反應(yīng)進行30分鐘。冷卻至室溫后，添加飽和NaHCO3及EA。將兩層分離且將水層用EA萃取兩次。將組合的有機層用鹽水洗滌，經(jīng)Na2SO4干燥，過濾且濃縮至干燥。由此形成沉淀物，將其過濾。將殘余物濃縮至干燥。將殘余物層析(1000∶25∶2DCM-MeOH-NH4OH)以得到皆呈其外消旋形式的非對映異構(gòu)體。第一溶離化合物為(4R，5S)及(4S，5R)異構(gòu)體(1.48g，無色固體)，的后為(4R.5R)及(4S，5S)異構(gòu)體(1.03g，無色固體)。
MS(ESI，m/z)386.3[M+H+]。
17.iv.(4R*，5R*)-5-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-4-(4-氧代-環(huán)己基)-噁唑啶-2-酮 將中間體17.iii((4R，5R)及(4S，5S)異構(gòu)體，1.03g，2.67mmol)于AcOH(20mL)、THF(10mL)及水(10mL)中的溶液加熱至70℃歷時4小時。在真空中移除溶劑且將殘余物用NaHCO3水溶液稀釋。將水層用9-1 DCM-MeOH萃取。將組合的有機萃取物經(jīng)MgSO4干燥且濃縮以得到呈黃色固體狀的標題中間體(0.92g，100％產(chǎn)率)。
MS(ESI，m/z)342.2[M+H+]。
17.v.反-(4R*，5R*)-4-(4-氨基-環(huán)己基)-5-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-噁唑啶-2-酮 將乙酸銨(5.19g，67.4mmol)及氰基硼氫化鈉(339mg，5.39mmol)添加至中間體17.iv(0.92g，2.70mmol)于MeOH(20mL)及DCM(7mL)中的溶液中。將混合物在室溫下攪拌隔夜。添加DCM(80mL)及飽和NaHCO3(80mL)。將兩層分離且將水層用DCM-MeOH(9∶1)萃取12次。將組合的有機層用鹽水洗滌，經(jīng)Na2SO4干燥，過濾且濃縮至干燥。將殘余物層析(1000∶200∶16DCM-MeOH-NH4OH)以得到呈淺黃色固體狀的標題中間體(0.47g，51％產(chǎn)率)。
MS(ESI，m/z)343.3[M+H+]。
17.vi.反-(4R*，5R*)-4-{4-[(2，3-二氫-苯并[1，4]二氧己環(huán)-6-基甲基)-氨基]-環(huán)己基}-5-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-噁唑啶-2-酮 將3

分子篩(1g)及2，3-二氫-苯并[1，4]二氧雜環(huán)己烯-6-甲醛(43mg，0.261mmol)添加至中間體17.v(85mg，0.248mmol)于MeOH(1mL)及1，2-DCE(4mL)中的溶液中。將混合物在50℃下攪拌隔夜。將反應(yīng)混合物冷卻至0℃且添加NaBH4(75mg，2.0mmol)。使反應(yīng)進行30分鐘。添加DCM-MeOH(9∶1)。將固體過濾且用DCM-MeOH(9∶1)洗滌。添加NH4OH水溶液且將各相分離。將水層用DCM-MeOH(9∶1)萃取且將組合的有機層經(jīng)Na2SO4干燥且濃縮。將殘余物層析(1000∶50∶4 DCM-MeOH-NH4OH)以得到呈無色固體狀的標題中間體(88mg，72％產(chǎn)率)。
MS(ESI，m/z)491.2[M+H+]。
17.vii.反-(1R*，2R*)-2-氨基-2-{4-[(2，3-二氫-苯并[1，4]二氧己環(huán)-6-基甲基)-氨基]-環(huán)己基}-1-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-乙醇 將KOH(69mg，1.22mmol)添加至中間體17.vi(75mg，0.153mmol)于1∶1水/二噁烷(4mL)中的溶液中。將混合物在100℃下加熱4小時。添加水且將混合物用DCM-MeOH(9∶1)萃取。將組合的有機層經(jīng)MgSO4干燥且濃縮。將殘余物層析(1000∶100∶8DCM-MeOH-NH4OH，接著1000∶200∶16 DCM-MeOH-NH4OH)以得到呈無色固體狀的標題中間體(24mg，34％產(chǎn)率)。
1H NMR(CDCl3)δ8.75(d，J＝4.4Hz，1H)，8.22(dd，J＝9.1，0.6Hz，1H)，7.60(d，J＝4.4Hz，1H)，7.12(d，J＝9.1Hz，1H)，6.82(m，3H)，5.59(d，J＝3.2Hz，1H)，4.23(s，4H)，4.04(s，3H)，3.70(s，2H)，3.01(dd，J＝5.9，3.2Hz，1H)，2.48(m，1H)，2.15-1.10(m，13H)。
MS(ESI，m/z)465.4[M+H+]。
實施例18反-(1R＊，2R＊)-2-氨基-2-{4-[(E)-3-(2，5-二氟-苯基)-烯丙基氨基]-環(huán)己基}-1-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-乙醇 18.i.反-(4R*，5R*)-4-{4-[(E)-3-(2，5-二氟-苯基)-烯丙基氨基]-環(huán)己基}-5-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-噁唑啶-2-酮 將3

分子篩(10.5g)及3-(2，5-二氟-苯基)-丙烯醛(21mg，0.123mmol)添加至中間體17.v(40mg，0.117mmol)于MeOH(0.3mL)及1，2-DCE(1mL)中的溶液中。將混合物在50℃下攪拌隔夜。將反應(yīng)混合物冷卻至0℃且添加NaBH4(44mg，1.2mmol)。使反應(yīng)進行30分鐘。添加DCM-MeOH(9-1)。將固體過濾且用DCM-MeOH(9-1)洗滌。添加NH4OH水溶液且將各相分離。將水層用DCM-MeOH(9-1)萃取且組合的有機層經(jīng)Na2SO4干燥且濃縮。將殘余物層析(1000∶50∶4 DCM/MeOH/NH4OH)以得到呈無色固體狀的標題化合物(34mg，59％產(chǎn)率)。
MS(ESI，m/z)495.4[M+H+]。
18.ii.反-(1R*，2R*)-2-氨基-2-{4-[(E)-3-(2，5-二氟-苯基)-烯丙基氨基]-環(huán)己基}-1-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-乙醇 將KOH(4.5mg，0.08mmol)添加至中間體18.i(10mg，0.02mmol)于1∶1水/二噁烷(0.5mL)中的溶液中。將混合物在100℃下加熱4小時且在80℃下加熱隔夜。再添加KOH(9mg，0.16mmol)且在80℃下持續(xù)攪拌5小時。添加水且將混合物用DCM-MeOH(9∶1)萃取。將組合的有機層經(jīng)MgSO4干燥且濃縮。將殘余物層析(1000∶100∶8 DCM-MeOH-NH4OH，接著1000∶200∶16 DCM-MeOH-NH4OH)以得到呈無色固體狀的標題化合物(5mg，53％產(chǎn)率)。
MS(ESI，m/z)469.0[M+H+]。
實施例19反-6-({4-[(1RS)-1-氨基-2-(6-甲氧基-喹啉-4-基)-乙基]-環(huán)己基氨基}-甲基)-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮 19.i.6-甲氧基-喹啉-4-甲酸乙酯 將K2CO3(99％；60.2g，431.2mmol)及碘乙烷(19.4mL，237.2mmol)添加至6-甲氧基-喹啉-4-甲酸(根據(jù)US 5,338,851制備；43.8g，215.6mmol)于DMF(215mL)中的懸浮液中。將混合物在55℃下加熱隔夜。將溶劑蒸發(fā)至干燥，且將殘余物于EA(1.5L)與水(600mL)的間分溶。將有機層用鹽水(2×300mL)洗滌兩次，經(jīng)Na2SO4干燥，過濾且濃縮至干燥以產(chǎn)生紫色固體(37.5g)。
1H NMR(d6-DMSO)δ8.87(d，J＝4.5Hz，1H)；8.05(d，J＝3.0Hz，1H)；8.02(d，J＝9.0Hz，1H)；7.91(d，J＝4.5Hz，1H)；7.49(dd，J＝3.0，9.0Hz，1H)；4.44(q，J＝7.2Hz，2H)；3.90(s，3H)；1.39(t，J＝7.2Hz，3H)。
MS(ESI，m/z)232.4[M+H+]。
19.ii.(6-甲氧基-喹啉-4-基)-甲醇 在室溫下將NaBH4(24.7g，640mmol)逐份添加至中間體19.i(37.0g，160mmol)于THF(1.4L)及乙醇(145mL)中的溶液中。將反應(yīng)物在室溫下攪拌40分鐘后，在50℃下加熱隔夜。將反應(yīng)混合物用水(1L)稀釋且在真空中移除揮發(fā)物。將固體過濾且用水(500mL)洗滌，接著用Hept(500mL)洗滌。在高真空下干燥的后，獲得呈粉紅色固體狀的標題化合物(16.8g，55％產(chǎn)率)。
MS(ESI，m/z)190.1[M+H+]。
19.iii.4-溴甲基-6-甲氧基-喹啉 以中間體19.ii(16.8g，88.8mmol)起始，使用實施例7、步驟7.ii的程序獲得呈褐色固體狀的標題溴化物(14.54g，65％產(chǎn)率)。
1H NMR(d6-DMSO)δ8.69(d，J＝4.5Hz，1H)；7.96(d，J＝9.0Hz，1H)；7.58(d，J＝4.5Hz，1H)；7.50(d，J＝3.0Hz，1H)；7.43(dd，J＝3.0，9.0Hz，1H)；5.17(s，2H)；3.93(s，3H)。
MS(ESI，m/z)251.9[M+H+]。
19.iv.[(1RS)-1-順/反-(4-氨基-環(huán)己基)-2-(6-甲氧基-喹啉-4-基)-乙基]-氨基甲酸叔丁酯 以中間體19.iii(5.04g，20mmol)起始且使用實施例7，步驟7.iii至7.vii的程序[酯烷基化反應(yīng)(48％產(chǎn)率)；皂化反應(yīng)(91％產(chǎn)率)；Curtius降解反應(yīng)(41％產(chǎn)率)；縮酮水解反應(yīng)(定量)及胺形成(59％產(chǎn)率)]獲得呈淺黃色發(fā)泡體狀的標題化合物(0.431g)。必要時，利用適當(dāng)溶離劑由SiO2層析純化該粗反應(yīng)混合物。該胺以順式-反式混合物形式獲得。
MS(ESI，m/z)400.5[M+H+]。
19.v.(1R S)-(2-(6-甲氧基-喹啉-4-基)-1-順/反-{4-[(3-氧代-3，4-二氫-2H-苯并[1，4]噁嗪-6-基甲基)-氨基]-環(huán)己基}-乙基)-氨基甲酸叔丁酯 以中間體19.iv(0.431g，1.08mmol)及3-氧代-3，4-二氫-2H-苯并[1，4]噁嗪-6-甲醛(0.210g，1.1eq.)起始且使用實施例1，步驟1.xiii的程序獲得呈淺黃色固體狀的標題化合物(0.548g，91％產(chǎn)率)。將該化合物由層析(含有0.5％NH4OH水溶液的DCM-MeOH19-1)純化。
MS(ESI，m/z)561.5[M+H+]。
19.vi.反-6-({4-[(1RS)-1-氨基-2-(6-甲氧基-喹啉-4-基)-乙基]-環(huán)己基氨基}-甲基)-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮 以中間體19.v(0.548g，0.98mmol)起始，使用實施例1，步驟1.xv的程序獲得呈灰白色固體狀的標題化合物(0.23g，86％產(chǎn)率)。經(jīng)SiO2層析(含有1％NH4OH水溶液的DCM-MeOH 9-1)后，獲得呈純異構(gòu)體形式的反式化合物。
1H NMR(d6-DMSO)δ8.59(d，J-4.5Hz，1H)；7.89(d，J＝9.0Hz，1H)；7.38-7.29(m，3H)；6.88-6.83(m，3H)；4.50(s，2H)；3.89(s，3H)；3.62(s，2H)；3.30-3.15(部分重疊m，2H)；2.81(m，1H)；2.70(m，1H)；2.30(m，1H)；1.97-1.84(m，3H)；1.73(m，1H)；1.88-1.19(br.s，3H)；1.25-1.13(m，2H)；1.05-0.96(m，2H)。
MS(ESI，m/z)461.2[M+H+]。
實施例20反-6-({4-[(1RS)-氨基-2-(6-甲氧基-喹啉-4-基)-乙基]-環(huán)己基氨基}-甲基)-4H-吡啶幷[3，2-b][1，4]噻嗪-3-酮 20.i.(1RS)-(2-(6-甲氧基-喹啉-4-基)-1-反-{4-[(3-氧代-3，4-二氫-2H-吡啶幷[3，2-b][1，4]噻嗪-6-基甲基)-氨基]-環(huán)己基}-乙基)-氨基甲酸叔丁酯 以中間體19.iv(0.201g，0.505mmol)及3-氧代-3，4-二氫-2H-吡啶幷[3，2-b][1，4]噻嗪-6-甲醛(0.114g，1.1eq.)起始，使用實施例1，步驟1.xiii的程序獲得呈淺黃色發(fā)泡體狀的標題化合物(0.203g，66％產(chǎn)率)。將粗反應(yīng)混合物由SiO2層析(含有1％NH4OH水溶液的DCM-MeOH 9-1)純化以得到純反式異構(gòu)體。棄去順式異構(gòu)體。
MS(ESI，m/z)578.2[M+H+]。
20.ii.反-6-({4-[(1RS)-氨基-2-(6-甲氧基-喹啉-4-基)-乙基]-環(huán)己基氨基}-甲基)-4H-吡啶幷[3，2-b][1，4]噻嗪-3-酮 以中間體20.i(0.203g，0.35mmol)起始，使用實施例1，步驟1.xv.的程序獲得呈淺黃色發(fā)泡體狀的標題化合物(0.118g，71％產(chǎn)率)。將該化合物于乙醚中濕磨。
MS(ESI，m/z)478.2[M+H+]。
實施例21反-6-({4-[(1RS)-氨基-2-(6-甲氧基-喹啉-4-基)-乙基]-環(huán)己基氨基}-甲基)-4H-吡啶幷[3，2-b][1，4]噁嗪-3-酮 21.i.(2-(6-甲氧基-喹啉-4-基)-1-{4-[(3-氧代-3，4-二氫-2H-吡啶幷[3，2-b][1，4]噁嗪-6-基甲基)-氨基]-環(huán)己基}-乙基)-氨基甲酸叔丁酯 以中間體19.iv(0.201g，0.505mmol)及3-氧代-3，4-二氫-2H-吡啶幷[3，2-b][1，4]噁嗪-6-甲醛(0.101g，1.1eq.)起始，使用實施例1，步驟1.xiii的程序獲得呈灰白色固體狀的標題化合物(0.145g，51％產(chǎn)率)。將粗反應(yīng)混合物由SiO2層析(含有1％NH4OH水溶液的DCM-MeOH 9-1)純化以得到純反式異構(gòu)體。棄去順式異構(gòu)體。
MS(ESI，m/z)562.4[M+H+]。
21.ii.反-6-({4-[(1RS)-氨基-2-(6-甲氧基-喹啉-4-基)-乙基]-環(huán)己基氨基}-甲基)-4H-吡啶幷[3，2-b][1，4]噁嗪-3-酮 以中間體21.i(0.145g，0.26mmol)起始，使用實施例1，步驟1.xv的程序獲得呈灰白色固體狀的標題化合物(0.03g，25％產(chǎn)率)。經(jīng)SiO2層析(含有1％NH4OH水溶液的DCM-MeOH 9-1)后，獲得為純異構(gòu)體的反式化合物。
MS(ESI，m/z)462.1[M+H+]。
本發(fā)明化合物的藥理學(xué)性質(zhì) 活體外檢定 實驗方法 這些檢定遵循以下文獻中所提供的說明進行″Methods fordilution Antimicrobial Susceptibility Tests for Bacteria thatGrow Aerobically，第4版；Approved standardNCCLS DocumentM7-A4；National Committee for Clinical Laboratory StandardsVillanova，PA，USA，1997″。最小抑制濃度(MIC；mg/l)是遵循NCCLS準則(國家臨床實驗標準委員會稀釋抗微生物劑敏感性的方法(National Committee for Clinical Laboratory Standards.Methods for Dilution Antimicrobial Susceptibility))由微量稀釋方法于經(jīng)陽離子調(diào)整的Mueller-Hinton肉湯(BBL)中測定。測試培養(yǎng)基的pH值為7.2-7.3。
結(jié)果 針對包括不動桿菌屬及綠膿桿菌細菌的多種細菌測試所有實施例化合物。
當(dāng)對菌株金黃色葡萄球菌A 798測試時，實施例化合物展示0.031mg/l至4mg/l范圍內(nèi)的MIC，平均值為約0.4mg/l。當(dāng)對菌株綠膿桿菌A1124測試時，實施例化合物展示0.125mg/l至2mg/l范圍內(nèi)的MIC，平均值為約0.63mg/l。當(dāng)對菌株鮑氏不動桿菌T6474測試時，實施例化合物展示0.125mg/l至32mg/l范圍內(nèi)的MIC，平均值為約11mg/l。
典型抗菌性測試結(jié)果提供于下表中(MIC是以mg/l表示)。
此外，已獲得以下針對金黃色葡萄球菌A798的結(jié)果(MIC是以mg/l表示)

權(quán)利要求
1.一種式I化合物
其中
R0表示H或OH；
R1表示烷氧基；
U及W表示N，V表示CH且R2表示H或F，或
U及V表示CH，W表示N且R2表示H或F，或
U及V表示N，W表示CH且R2表示H，或
U表示N，V表示CH，W表示CRa且R2表示H；
Ra表示CH2OH或烷氧基羰基；
A表示基團CH＝CH-B或雙核雜環(huán)D；
B表示經(jīng)單取代或雙取代的苯基，其中該取代基為鹵原子；
D表示基團
其中，
Z表示CH或N，
Q表示O或S；
或D表示基團
或該化合物的鹽。
2.如權(quán)利要求1的式I化合物，其亦為式Ip化合物
其中
R1表示烷氧基；
U及W表示N，V表示CH且R2表示H或F，或
U及V表示CH，W表示N且R2表示H或F，或
U及V表示N，W表示CH且R2表示H，或
U表示N，V表示CH，W表示CRa且R2表示H；
Ra表示CH2OH或烷氧基羰基；
A表示基團CH＝CH-B或雙核雜環(huán)D；
B表示經(jīng)單取代或雙取代的苯基，其中該取代基為鹵原子；
D表示基團
其中
Z表示CH或N，且
Q表示O或S；
或該化合物的鹽。
3.如權(quán)利要求1的式I化合物，其中R1表示甲氧基；
或該化合物的鹽。
4.如權(quán)利要求1的式I化合物，其中U及W表示N，V表示CH且R2表示H或F；
或該化合物的鹽。
5.如權(quán)利要求1的式I化合物，其中U及V表示CH，W表示N且R2表示H或F；
或該化合物的鹽。
6.如權(quán)利要求1的式I化合物，其中U及V表示N，W表示CH且R2表示H；
或該化合物的鹽。
7.如權(quán)利要求1的式I化合物，其中U表示N，V表示CH，W表示CRa且R2表示H；
或該化合物的鹽。
8.如權(quán)利要求1的式I化合物，其是選自以下化合物
6-(反-{4-[(1R)-1-氨基-2-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-乙基]-環(huán)己基氨基}-甲基)-4H-吡啶幷[3，2-b][1，4]噻嗪-3-酮；
6-(反-{4-[(1S)-1-氨基-2-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-乙基]-環(huán)己基氨基}-甲基)-4H-吡啶幷[3，2-b][1，4]噻嗪-3-酮；
6-(反-{4-[(1R*，2R*)-1-氨基-2-羥基-2-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-乙基]-環(huán)己基氨基}-甲基)-4H-吡啶幷[3，2-b][1，4]噻嗪-3-酮；
反-{4-[1-氨基-2-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-乙基]-環(huán)己基}-[3-(2，5-二氟-苯基)-烯丙基]-胺；
8-[2-氨基-2-反-{4-[(E)-3-(2，5-二氟-苯基)-烯丙基氨基]-環(huán)己基}-乙基]-2-甲氧基-喹啉-5-甲酸甲酯；
[8-(2-氨基-2-反-{4-[3-(E)-(2，5-二氟-苯基)-烯丙基氨基]-環(huán)己基}-乙基)-2-甲氧基-喹啉-5-基]-甲醇；
6-{反-{4-[1-氨基-2-(3-甲氧基-喹喔啉-5-基)-乙基]-環(huán)己基氨基}-甲基}-4H-吡啶幷[3，2-b][1，4]噻嗪-3-酮；
6-(順-{4-[1-氨基-2-(3-甲氧基-喹喔啉-5-基)-乙基]-環(huán)己基氨基}-甲基)-4H-吡啶幷[3，2-b][1，4]噻嗪-3-酮；
6-(反-{4-[1-氨基-2-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-乙基]-環(huán)己基氨基}-甲基)-4H-吡啶幷[3，2-b][1，4]噁嗪-3-酮；
反-6-({4-[1-氨基-2-(3-氟-6-甲氧基-喹啉-4-基)-乙基]-環(huán)己基氨基}-甲基)-4H-吡啶幷[3，2-b][1，4]噻嗪-3-酮；
順-6-({4-[1-氨基-2-(3-氟-6-甲氧基-喹啉-4-基)-乙基]-環(huán)己基氨基}-甲基)-4H-吡啶幷[3，2-b][1，4]噻嗪-3-酮；
反-{4-[1-氨基-2-(3-氟-6-甲氧基-喹啉-4-基)-乙基]-環(huán)己基}-[3-(E)-(2，5-二氟-苯基)-烯丙基]-胺；
順-{4-[1-氨基-2-(3-氟-6-甲氧基-喹啉-4-基)-乙基]-環(huán)己基}-[3-(E)-(2，5-二氟-苯基)-烯丙基]-胺；
反-6-({4-[1-氨基-2-(3-氟-6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-乙基]-環(huán)己基氨基}-甲基)-4H-吡啶幷[3，2-b][1，4]噻嗪-3-酮；
順-6-({4-[1-氨基-2-(3-氟-6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-乙基]-環(huán)己基氨基}-甲基)-4H-吡啶幷[3，2-b][1，4]噻嗪-3-酮；
反-6-({4-[1-氨基-2-(3-氟-6-甲氧基-喹啉-4-基)-乙基]-環(huán)己基氨基}-甲基)-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮；
反-(1R*，2R*)-2-氨基-2-{4-[(2，3-二氫-苯并[1，4]二氧己環(huán)-6-基甲基)-氨基]-環(huán)己基}-1-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-乙醇；
反-(1R*，2R*)-2-氨基-2-{4-[(E)-3-(2，5-二氟-苯基)-烯丙基氨基]-環(huán)己基}-1-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-乙醇；
反-6-({4-[1-氨基-2-(6-甲氧基-喹啉-4-基)-乙基]-環(huán)己基氨基}-甲基)-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮；
反-6-({4-[1-氨基-2-(6-甲氧基-喹啉-4-基)-乙基]-環(huán)己基氨基}-甲基)-4H-吡啶幷[3，2-b][1，4]噻嗪-3-酮；
反-6-({4-[1-氨基-2-(6-甲氧基-喹啉-4-基)-乙基]-環(huán)己基氨基}-甲基)-4H-吡啶幷[3，2-b][1，4]噁嗪-3-酮；
或這些化合物中的一個的鹽。
9.如權(quán)利要求1的式I化合物，其是選自以下化合物
6-(反-{4-[(1R)-1-氨基-2-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-乙基]-環(huán)己基氨基}-甲基)-4H-吡啶幷[3，2-b][1，4]噻嗪-3-酮；
6-(反-{4-[(1S)-1-氨基-2-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-乙基]-環(huán)己基氨基}-甲基)-4H-吡啶幷[3，2-b][1，4]噻嗪-3-酮；
6-(反-{4-[(1R，2R)-1-氨基-2-羥基-2-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-乙基]-環(huán)己基氨基}-甲基)-4H-吡啶幷[3，2-b][1，4]噻嗪-3-酮；
6-(反-{4-[(1S，2S)-1-氨基-2-羥基-2-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-乙基]-環(huán)己基氨基}-甲基)-4H-吡啶幷[3，2-b][1，4]噻嗪-3-酮；
反-{4-[(1R)-1-氨基-2-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-乙基]-環(huán)己基}-[3-(2，5-二氟-苯基)-烯丙基]-胺；
反-{4-[(1S)-1-氨基-2-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-乙基]-環(huán)己基}-[3-(2，5-二氟-苯基)-烯丙基]-胺；
8-[(2R)-2-氨基-2-反-{4-[(E)-3-(2，5-二氟-苯基)-烯丙基氨基]-環(huán)己基}-乙基]-2-甲氧基-喹啉-5-甲酸甲酯；
8-[(2S)-2-氨基-2-反-{4-[(E)-3-(2，5-二氟-苯基)-烯丙基氨基]-環(huán)己基}-乙基]-2-甲氧基-喹啉-5-甲酸甲酯；
[8-((2R)-2-氨基-2-反-{4-[3-(E)-(2，5-二氟-苯基)-烯丙基氨基]-環(huán)己基}-乙基)-2-甲氧基-喹啉-5-基]-甲醇；
[8-((2S)-2-氨基-2-反-{4-[3-(E)-(2，5-二氟-苯基)-烯丙基氨基]-環(huán)己基}-乙基)-2-甲氧基-喹啉-5-基]-甲醇；
6-(反-{4-[(1R)-1-氨基-2-(3-甲氧基-喹喔啉-5-基)-乙基]-環(huán)己基氨基}-甲基)-4H-吡啶幷[3，2-b][1，4]噻嗪-3-酮；
6-(反-{4-[(1S)-1-氨基-2-(3-甲氧基-喹喔啉-5-基)-乙基]-環(huán)己基氨基}-甲基)-4H-吡啶幷[3，2-b][1，4]噻嗪-3-酮；
6-(順-{4-[(1R)-1-氨基-2-(3-甲氧基-喹喔啉-5-基)-乙基]-環(huán)己基氨基}-甲基)-4H-吡啶幷[3，2-b][1，4]噻嗪-3-酮；
6-(順-{4-[(1S)-1-氨基-2-(3-甲氧基-喹喔啉-5-基)-乙基]-環(huán)己基氨基}-甲基)-4H-吡啶幷[3，2-b][1，4]噻嗪-3-酮；
6-(反-{4-[(1R)-1-氨基-2-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-乙基]-環(huán)己基氨基}-甲基)-4H-吡啶幷[3，2-b][1，4]噁嗪-3-酮；
6-(反-{4-[(1S)-1-氨基-2-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-乙基]-環(huán)己基氨基}-甲基)-4H-吡啶幷[3，2-b][1，4]噁嗪-3-酮；
反-6-({4-[(1R)-1-氨基-2-(3-氟-6-甲氧基-喹啉-4-基)-乙基]-環(huán)己基氨基}-甲基)-4H-吡啶幷[3，2-b][1，4]噻嗪-3-酮；
反-6-({4-[(1S)-1-氨基-2-(3-氟-6-甲氧基-喹啉-4-基)-乙基]-環(huán)己基氨基}-甲基)-4H-吡啶幷[3，2-b][1，4]噻嗪-3-酮；
順-6-({4-[(1R)-1-氨基-2-(3-氟-6-甲氧基-喹啉-4-基)-乙基]-環(huán)己基氨基}-甲基)-4H-吡啶幷[3，2-b][1，4]噻嗪-3-酮；
順-6-({4-[(1S)-1-氨基-2-(3-氟-6-甲氧基-喹啉-4-基)-乙基]-環(huán)己基氨基}-甲基)-4H-吡啶幷[3，2-b][1，4]噻嗪-3-酮；
反-{4-[(1R)-1-氨基-2-(3-氟-6-甲氧基-喹啉-4-基)-乙基]-環(huán)己基}-[3-(E)-(2，5-二氟-苯基)-烯丙基]-胺；
反-{4-[(1S)-1-氨基-2-(3-氟-6-甲氧基-喹啉-4-基)-乙基]-環(huán)己基}-[3-(E)-(2，5-二氟-苯基)-烯丙基]-胺；
順-{4-[(1R)-1-氨基-2-(3-氟-6-甲氧基-喹啉-4-基)-乙基]-環(huán)己基}-[3-(E)-(2，5-二氟-苯基)-烯丙基]-胺；
順-{4-[(1S)-1-氨基-2-(3-氟-6-甲氧基-喹啉-4-基)-乙基]-環(huán)己基}-[3-(E)-(2，5-二氟-苯基)-烯丙基]-胺；
反-6-({4-[(1R)-1-氨基-2-(3-氟-6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-乙基]-環(huán)己基氨基}-甲基)-4H-吡啶幷[3，2-b][1，4]噻嗪-3-酮；
反-6-({4-[(1S)-1-氨基-2-(3-氟-6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-乙基]-環(huán)己基氨基}-甲基)-4H-吡啶幷[3，2-b][1，4]噻嗪-3-酮；
順-6-({4-[(1R)-1-氨基-2-(3-氟-6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-乙基]-環(huán)己基氨基}-甲基)-4H-吡啶幷[3，2-b][1，4]噻嗪-3-酮；
順-6-({4-[(1S)-1-氨基-2-(3-氟-6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-乙基]-環(huán)己基氨基}-甲基)-4H-吡啶幷[3，2-b][1，4]噻嗪-3-酮；
反-6-({4-[(1R)-1-氨基-2-(3-氟-6-甲氧基-喹啉-4-基)-乙基]-環(huán)己基氨基}-甲基)-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮；
反-6-({4-[(1S)-1-氨基-2-(3-氟-6-甲氧基-喹啉-4-基)-乙基]-環(huán)己基氨基}-甲基)-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮；
反-(1R，2R)-2-氨基-2-{4-[(2，3-二氫-苯并[1，4]二氧己環(huán)-6-基甲基)-氨基]-環(huán)己基}-1-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-乙醇；
反-(1S，2S)-2-氨基-2-{4-[(2，3-二氫-苯并[1，4]二氧己環(huán)-6-基甲基)-氨基]-環(huán)己基}-1-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-乙醇；
反-(1R，2R)-2-氨基-2-{4-[(E)-3-(2，5-二氟-苯基)-烯丙基氨基]-環(huán)己基}-1-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-乙醇；
反-(1S，2S)-2-氨基-2-{4-[(E)-3-(2，5-二氟-苯基)-烯丙基氨基]-環(huán)己基}-1-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-乙醇；
或這些化合物中的一個的鹽。
10.一種藥物，其是如權(quán)利要求1的式I化合物或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽。
11.一種醫(yī)藥組合物，其含有如權(quán)利要求1的式I化合物或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽作為活性成分，以及至少一種在治療上為惰性的賦形劑。
12.一種如權(quán)利要求1的式I化合物或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽的用途，其是用于制備供預(yù)防或治療細菌感染用的藥物。
全文摘要
本發(fā)明涉及式I化合物，其中，R0表示H或OH；R1表示烷氧基；U及W表示N，V表示CH且R2表示H或F；或U及V表示CH，W表示N且R2表示H或F；或U及V表示N，W表示CH且R2表示H；或U表示N，V表示CH，W表示CRa且R2表示H；Ra表示CH2OH或烷氧基羰基；A表示基團CH＝CH-B或雙核雜環(huán)D，B表示經(jīng)單取代或雙取代的苯基，其中取代基為鹵原子，D表示以上基團中的一個(如上圖Ⅱ所示)，其中Z表示CH或N，Q表示O或S；以及這些化合物的鹽。這些化合物適用作抗菌劑。
文檔編號A61P31/04GK101563084SQ200780047485
公開日2009年10月21日 申請日期2007年12月21日 優(yōu)先權(quán)日2006年12月22日
發(fā)明者克里斯蒂安·哈伯舒蘭, 喬治·呂迪, 吉恩-菲利普·蘇里維特, 科內(nèi)麗亞·扎姆布朗恩·埃科林 申請人:埃科特萊茵藥品有限公司