專利名稱：：氧肟酸類組蛋白去乙酰化酶抑制劑及其制備方法和用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及藥物化學(xué)領(lǐng)域，具體涉及一類氧肟酸類組蛋白去乙酰化酶抑制劑、其制備方法、含其的藥物制劑及其醫(yī)藥用途。
背景技術(shù)：
：真核基因的表達(dá)受遺傳調(diào)控(geneticregulation)和表觀遺傳調(diào)控(epigeneticregulation)雙重調(diào)控。遺傳調(diào)控包括基因轉(zhuǎn)錄、轉(zhuǎn)錄后加工、翻譯以及翻譯后修飾等環(huán)節(jié)；表觀遺傳調(diào)控是指轉(zhuǎn)錄前基因在染色質(zhì)水平上的結(jié)構(gòu)調(diào)K1，它是真核基因組一種獨(dú)特的調(diào)控機(jī)制。表觀遺傳調(diào)控主要包括DNA甲基化、RNA干涉、組蛋白修飾三方面，可以在不改變DNA編碼序列的前提下使基因發(fā)生可遺傳的沉渠犬(Egger,Liang,AparicioandJones，Epigeneticsinhumandiseaseandprospectsforepigenetictherapy.Jow"a/2004，429:p.457-63.)。由組蛋白修飾所引起的染色體局部構(gòu)象的改變(染色質(zhì)重塑，chromatinremodeling),在真核生物基因表達(dá)調(diào)控中發(fā)揮著重要的作用。組蛋白的翻譯后修飾，包括對(duì)組蛋白尾部的賴氨酸和精氨酸殘基的乙酰化，甲基化，磷酸化，以及泛素化等，這些修飾構(gòu)成了組蛋白密碼(histonecode)。組蛋白密碼作為一種DNA序列之外的基因信息的儲(chǔ)存和補(bǔ)充機(jī)制，大大擴(kuò)展了基因編碼的信息量。其中，組蛋白的乙酰化修飾較為普遍，也是近年來(lái)研究最為深入的組蛋白密碼。組蛋白的乙酰化修飾發(fā)生在N-端進(jìn)化保守的賴氨酸殘基的s-氨基上，在H3和H4上的修飾較H2A和H2B更為普遍，比較重要的乙酰化位點(diǎn)是H3上的Lys^卩Lys14，以及H4上的Lys5，Lys8，Lys12，Lys16。一般認(rèn)為，基因的轉(zhuǎn)錄活性與染色體的局部構(gòu)象密切相關(guān)。組蛋白的乙酰化/去乙酰化可以改變?nèi)旧w的局部構(gòu)象，影響DNA與轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)的非核小體復(fù)合物之間的相互作用，進(jìn)而調(diào)控特定基因的表達(dá)。在細(xì)胞核中，未經(jīng)乙酰化的賴氨酸殘基帶正電荷，可以與堿性的DNA磷酸骨架緊密結(jié)合，轉(zhuǎn)錄因子，轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)復(fù)合物以及RNA聚合酶不能與DNA結(jié)合，染色體處于異染色質(zhì)(heterochromatin)狀態(tài)，轉(zhuǎn)錄沉默；乙酰化后，組蛋白的賴氨酸殘基處于中性，染色體的構(gòu)象更為松散，染色體處于常染色質(zhì)(euchromatin)狀態(tài)，轉(zhuǎn)錄因子及相關(guān)的調(diào)節(jié)因子可以與DNA的啟動(dòng)子結(jié)合(Acharya，Sparreboom,VenitzandFigg,Rationaldevelopmentofhistonedeacetylaseinhibitorsasanticanceragents:areview.Jo簡(jiǎn)a/2005,68:p.917-32.)。一般說(shuō)來(lái)，在基因轉(zhuǎn)錄活躍區(qū)，組蛋白的乙酰化程度偏高，而在基因轉(zhuǎn)錄非活躍區(qū)，組蛋白的乙酰化程度偏低。組蛋白的乙酰化狀態(tài)取決于組蛋白乙酰轉(zhuǎn)移酶(histoneacetyltransferases,HATs)和組蛋白去乙酰化酶(histonedeacetylases，HDACs)之間的活性競(jìng)爭(zhēng)。HATs能催化乙酰輔酶A上的乙酰基轉(zhuǎn)移到組蛋白的N-端賴氨酸殘基，中和正電荷，使DNA與組蛋白之間的相互作用減弱，染色體呈轉(zhuǎn)錄活性的松散結(jié)構(gòu)，有利于轉(zhuǎn)錄因子與DNA結(jié)合，轉(zhuǎn)錄激活。反之，HDACs通過(guò)催化組蛋白N-端的去乙酰化，使組蛋白帶正電荷，與帶負(fù)電荷的DNA緊密結(jié)合，染色體結(jié)構(gòu)聚集，轉(zhuǎn)錄因子不能接近目標(biāo)DNA，轉(zhuǎn)錄抑制。HATs和HDACs活性失衡與腫瘤的發(fā)生密切相關(guān)，腫瘤細(xì)胞中通常發(fā)生由于染色體重塑而導(dǎo)致的基因轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)異常(MahlknechtandHoelzer,Histoneacetylationmodifiersinthepathogenesisofmalignantdisease.Jbw"a/2000,6:p.623-44.)。染色體的重塑與腫瘤發(fā)生的關(guān)系有多種猜測(cè)，比較有代表性的有以下三種(Acharya，Sparreboom,VenitzandFigg,Rationaldevelopmentofhistonedeacetylaseinhibitorsasanticanceragents:areview.Jowmtf/2005,68:p.917-32.):1)組蛋白乙酰化水平異常偏高可能會(huì)激活某些通常情況下受抑制的啟動(dòng)子，導(dǎo)致蛋白質(zhì)的異常表達(dá)；2)啟動(dòng)子區(qū)域乙酰化水平偏低可能會(huì)導(dǎo)致某一顯型關(guān)鍵的基因轉(zhuǎn)錄沉默；3)HATs/HDACs的異常定位或募集可能會(huì)誘發(fā)腫瘤或其它疾病。盡管腫瘤細(xì)胞中編碼HDACs的基因并未發(fā)生缺失或異常，但HDACs與多種原癌基因和腫瘤抑制基因密切相關(guān)，HDACs活性異常可能會(huì)導(dǎo)致腫瘤的發(fā)生(Kristeleit，Stimson，WorkmanandAheme,Histonemodificationenzymes:noveltargetsforcancerdrugs.Jowr朋/2004，9:p.135-54.)。通過(guò)抑制HDACs，某些重要基因得以轉(zhuǎn)錄，可以退出細(xì)胞周期，促進(jìn)細(xì)胞分化，以及誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡。HDACs抑制劑可以抑制白血病或?qū)嶓w腫瘤細(xì)胞增殖，并誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞分化(Kramer，GottlicherandHeinzel,Histonedeacetylaseasatherapeutictarget.Jiowraa/2001，12:p.294-300。。HDACs抑制劑一般可使腫瘤細(xì)胞停滯于Gl期，但有時(shí)也會(huì)觀察到G2期細(xì)胞增多(Qiu，Burgess,Fairiie，Leonard,ParsonsandGabrielli,HistonedeacetylaseinhibitorstriggeraG2checkpointinnormalcellsthatisdefectiveintumorcells.Jowr"a/2000,11:p.2069-83.)。幾乎所有HDACs抑制劑都會(huì)激活周期蛋白依賴激酶抑制因子p21api/WAF1(由CDKN1A基因編碼)的轉(zhuǎn)錄，p21OTi/WAFi可以與cydinE《DK2及cyciinA-CDK2復(fù)合物結(jié)合，使其失活；另外，很多HDACs抑制劑還能下調(diào)細(xì)胞內(nèi)cyclinA和cycUriD的水平，阻止腫瘤抑制蛋白視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤蛋白R(shí)b磷酸化，細(xì)胞不能進(jìn)入S期，細(xì)胞周期無(wú)法進(jìn)行(LipinskiandJacks,Theretinoblastomagenefamilyindifferentiationanddevelopment.Jowr朋,1999，18:p.7873-82.)。CDKNlA對(duì)于HDACs抑制劑介導(dǎo)的G1期抑制起關(guān)鍵作用，如果細(xì)胞缺失CDKN1A基因，則細(xì)胞進(jìn)入S期，DNA復(fù)制，可以檢測(cè)到細(xì)胞內(nèi)的DNA為4n，細(xì)胞易于發(fā)生凋亡。HDACs抑制劑對(duì)p2ldPiWAH的激活作用是不依賴于p53的，這點(diǎn)尤為重要，因?yàn)槟[瘤細(xì)胞普遍存在由于p53功能異常而導(dǎo)致的增殖失控(Xiao,HasegawaandIsobe,BothSplandSp3areresponsibleforp21waflpromoteractivityinducedbyhistonedeacetylaseinhibitorinNIH3T3cells.JowmaZ1999,73:p.291-302.)。HDACs抑制劑還能使人正常纖維原細(xì)胞以及某些腫瘤細(xì)胞產(chǎn)生一個(gè)G2期控制點(diǎn)，因此，正常細(xì)胞可以以一種安全的方式退出細(xì)胞周期，這也可能是HDACs抑制劑對(duì)正常細(xì)胞或組織幾乎無(wú)毒副作用的原因之一。另外，很多研究都觀察到HDACs誘導(dǎo)的凋亡是與蛋白質(zhì)的合成相關(guān)的(HendersonandBrancolini,Apoptoticpathwaysactivatedbyhistonedeacetylaseinhibitors:implicationsforthedrug-resistantphenotype./owm"/2003,6:p.247-56.,Marks,Rifkind，Richon，Breslow，MillerandKelly,Histonedeacetylasesandcancer:causesandtherapies.Jowtw^2001,1:p.194-202.)。如果抑制蛋白質(zhì)的合成，會(huì)拮抗HDACs誘導(dǎo)的凋亡。HDACs抑制劑促使細(xì)胞退出細(xì)胞周期，或者發(fā)生分化或者發(fā)生凋亡等不同的藥理作用是與多種因素相關(guān)的。一般說(shuō)來(lái)，細(xì)胞退出細(xì)胞周期是發(fā)生分化的前提，當(dāng)用量較高時(shí)，HDACs抑制劑通常具有細(xì)胞毒作用，能夠誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡，而在低劑量時(shí)，則會(huì)將細(xì)胞阻滯于Gl期，使其退出細(xì)胞周期。另外，還與細(xì)胞的種類有關(guān)，同一劑量可能會(huì)促進(jìn)某一種細(xì)胞分化，而誘導(dǎo)另一種細(xì)胞凋亡。這可能是由于藥物在具體細(xì)胞內(nèi)的吸收和代謝速度不同引起的；也可能是由于某些腫瘤細(xì)胞內(nèi)會(huì)缺失調(diào)節(jié)細(xì)胞周期或發(fā)生凋亡所需的基因，例如，過(guò)量表達(dá)Bcl2的細(xì)胞不再會(huì)發(fā)生由HDACs抑制劑誘導(dǎo)的凋亡，但是卻不會(huì)影響HDACs抑制劑對(duì)細(xì)胞周期的〈乍用(Johnstone,Histone-deacetylaseinhibitors:noveldrugsforthetreatmentofcancer.2002,1:p.287-99.)。通常情況下，HDACs抑制劑激活p21apiWAF1,使細(xì)胞停滯于G1期，如果細(xì)胞缺失CDKN1A基因，或者G1控制點(diǎn)喪失功能，細(xì)胞能夠通過(guò)G1期控制點(diǎn)，DNA進(jìn)一歩復(fù)制為4n，則這些細(xì)胞很可能會(huì)發(fā)生凋亡。除了促進(jìn)細(xì)胞退出細(xì)胞周期，發(fā)生分化，誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡之外，HDACs抑制劑還能通過(guò)其它方式影響腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)。HDACs抑制劑能夠激活第I類和第II類組織相容性蛋白基因的轉(zhuǎn)錄，還能上調(diào)輔助刺激因子CD40，CD89禾卩CD86，細(xì)胞間粘附因子ICAM1，以及I型和H型干擾素的水平，因此可以放大免疫細(xì)胞的識(shí)別和激活。例如，HDACs抑制劑能夠提高腫瘤細(xì)胞對(duì)異基因混合白細(xì)胞反應(yīng)的敏感度(Maeda，Towatari,KosugiandSaito,Up-regulationofcostimulatory/adhesionmoleculesbyhistonedeacetylaseinhibitorsinacutemyeloidleukemiacells.Jrn/maZ2000，96:p.3847-56.)。另外，由于實(shí)體瘤的迅速增殖，需要新生血管提供腫瘤細(xì)胞所需的氧氣和營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)，HDACs抑制劑能夠阻止組織缺氧導(dǎo)致的表皮生長(zhǎng)因子(VEGF)的表達(dá)，從而抑制新生血管的形成(Sasakawa,Naoe,Noto，Inoue,Sasakawa,Matsuo，MandaandMutoh，AntitumorefficacyofFK228,anovelhistonedeacetylaseinhibitor,dependsontheeffectonexpressionofangiogenesisfactors.Jbwra"/2003,66:p.897-906.，Kim,Kwon,Lee,Baek,Jang,Lee,Moon,Kim，Lee，Chung,KimandKim，Histonedeacetylasesinduceangiogenesisbynegativeregulationoftumorsuppressorgenes.Jowna/2001,7:p.437-43.)。現(xiàn)有的HDACs抑制劑大多對(duì)HDACs的各個(gè)亞型不具有選擇性。因此，找到一類能具有選擇性的可以用作HDACs抑制劑的化合物具有非常重大的意義。
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明涉及基于組蛋白去乙酰化酶設(shè)計(jì)的一類氧肟酸類小分子化合物，藥理試驗(yàn)證明本發(fā)明化合物對(duì)于組蛋白去乙酰化酶具有很好的選擇性，本發(fā)明化合物及其藥用制劑可以用于治療由于組蛋白去乙酰化酶活性失調(diào)而導(dǎo)致的一系列疾病，或者可以用于治療與細(xì)胞分化或增殖相關(guān)的疾病，例如實(shí)體瘤、白血病等疾病。本發(fā)明涉及下列通式I的化合物(I)通式I化合物的立體異構(gòu)體、水合物或藥學(xué)上可接受的鹽也包括在本發(fā)明范圍內(nèi)。其中Ar表示芳香基，具體代表下列基團(tuán)苯環(huán)、吡啶環(huán)或被1~4個(gè)X取代基取代的含有02個(gè)氮原子、硫原子或氧原子的五元或六元芳香環(huán)，其中取代基X是氫、卣素、氨基、羥基、硝基、氰基、C廣C4的烴基、C-C4的烷氧基、d-C4的氨基烷基、C,-C4的烷基胺基、Q-C4的酰基、d-C4的酰胺基、Q-C4的垸氧基羰基、與苯環(huán)或含有12個(gè)氮原子或1個(gè)硫原子或1個(gè)氧原子的五元或六元雜環(huán)連接的d-d的烷基或烷氧基；R,表示氫、Q-Q的烴基、與Y取代的苯氧基連接的C2-C6的烴基，Y是氫、d-Q的烴基或d-C4的烴氧基。上述化合物中Ar優(yōu)選表示對(duì)甲基苯基。R!優(yōu)選乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、戊基、己基或辛基。Ri還可以優(yōu)選2-(o-甲基苯氧基)乙基、2-苯氧基乙基、2-(p-甲基苯氧基)乙基、3-苯氧基丙基、3-&-甲基苯氧基)丙基、4-苯氧基丁基或4-(p-甲基苯氧基)丁基。本發(fā)明還涉及一類通式II的新中間體，II這類中間體是全新的，用于制備通式I化合物，其Ar，R,的定義同通式I。fc表示氫或CVQ的垸基。本發(fā)明還涉及這一類化合物的制備方法。本發(fā)明所述的化合物的合成方法如下-將化合物(III)與鹵代烴(R,X)進(jìn)行反應(yīng)得到中間體(11)，中間體(n)再與羥胺溶液反應(yīng)得到通式(I)化合物，(in)化合物(III)與鹵代烴(R!X)進(jìn)行反應(yīng)的反應(yīng)溫度為03(TC，反應(yīng)時(shí)間為212小時(shí)。反應(yīng)所用的溶劑為常用溶劑，如DMF等，反應(yīng)液中還需加入堿，如氫化鈉，正丁基鋰等。若R2為氫，通式(II)化合物轉(zhuǎn)化為目標(biāo)產(chǎn)物(I)的反應(yīng)條件為以二氯甲烷或氯仿作為溶劑，在DMF的催化下，通式(II)化合物先與酰氯反應(yīng)生成活性中間體，將此活性中間體滴加入鹽酸羥胺溶液中，以三乙胺作為堿，鹽酸羥胺溶液由鹽酸羥胺，水和四氫呋喃配制。若R2為d-Q的垸基，通式(II)化合物轉(zhuǎn)化為目標(biāo)產(chǎn)物(I)的反應(yīng)條件為將通式(II)化合物滴加入新鮮配制的羥胺溶液中，隨即加入氫氧化鉀調(diào)節(jié)反應(yīng)液使成堿性。通式(I)所述的化合物，可以采用常見的分離方法進(jìn)行純化，如重結(jié)晶、柱層析等。藥理學(xué)試驗(yàn)顯示，本發(fā)明的化合物具有周期抑制和凋亡誘導(dǎo)活性，可以用于治療由于組蛋白去乙酰化酶活性失調(diào)而導(dǎo)致的一系列疾病，例如實(shí)體瘤、血瘤以及神經(jīng)退行性疾病等。本發(fā)明所述的化合物可以添加藥學(xué)上可接受的載體制成常見的藥用制劑，如片劑、膠囊、粉劑、糖漿、液劑、懸浮劑、針劑，可以加入香料、甜味劑、液體或固體填料或稀釋劑等常用藥用輔料。本發(fā)明所說(shuō)的化合物在臨床上的給藥方式可以采用口服、注射等方式。本發(fā)明的化合物臨床所用劑量為0.01mg500mg/天，也可根據(jù)病情的輕重或劑型的不同偏離此范圍。本發(fā)明的優(yōu)點(diǎn)在于，所述化合物及其藥用制劑能有效調(diào)節(jié)組蛋白去乙酰化酶的活性，對(duì)于不同亞型的組蛋白去乙酰化酶(HDAC1和HDAC4)具有很好的選擇性和抑制活性，其中一個(gè)化合物對(duì)HDAC1和HDAC4的選擇性高達(dá)2282.8倍，是目前已報(bào)道的氧肟酸類HDAC抑制劑中對(duì)HDAC1和HDAC4選擇性最好的化合物。這些化合物可以用于治療基因表達(dá)異常引起的如腫瘤、內(nèi)分泌紊亂、免疫系統(tǒng)疾病、遺傳病和神經(jīng)系統(tǒng)疾病。下面是本發(fā)明化合物部分藥理學(xué)實(shí)驗(yàn)及結(jié)果，藥理部分化合物用代號(hào)表示，其對(duì)應(yīng)的結(jié)構(gòu)式見實(shí)施例中相同代號(hào)所表示的結(jié)構(gòu)式-一、本發(fā)明化合物對(duì)人白血病細(xì)胞U937細(xì)胞粒細(xì)胞分化的影響(參考Nebbioso，A.;Clarke,N.等人報(bào)道的方法，Nat.Med.2005，11,77-84.)將U937細(xì)胞懸浮于10nL連接有phycoerythrine的CDllc中(CDllc-PE),對(duì)照樣品加入至IO^L連接有PE的鼠IgGl中，于黑暗中4'C孵育30分鐘，再懸浮于500^L碘化丙吡的PBS溶液中(0.25嗎/mL)。用FACS流式細(xì)胞儀檢測(cè)樣品，使用CellQuest軟件(BectonDickinson)獲取并分析數(shù)據(jù)。本發(fā)明化合物1116對(duì)人白血病細(xì)胞U937細(xì)胞粒細(xì)胞分化的影響數(shù)據(jù)圖參見附圖1。圖1是藥物濃度為5時(shí)，30小時(shí)內(nèi)，對(duì)照化合物SAHA和本發(fā)明部分化合物對(duì)U937細(xì)胞的粒細(xì)胞分化誘導(dǎo)率，其中SAHA誘導(dǎo)率為42.25%，化合物ll，12,和16的分化誘導(dǎo)率達(dá)61.86%，62.06%和68.53%。二、本發(fā)明化合物對(duì)人白血病細(xì)胞U937細(xì)胞細(xì)胞周期的影響(參考Nebbioso,A.;Clarke,N.等人報(bào)道的方法，NatMed.2005,11,77-84.)收集細(xì)胞(2.5X105),懸浮于500^L低滲緩沖溶液(0.1%TritonX-IOO，0."/。擰檬酸鈉,5(Hig/mL碘化丙吡(PI)以及RNAseA)中。于黑暗中(C孵育30分鐘，再懸浮于500碘化丙吡的PBS溶液中(0.25pg/mL)。用FACS流式細(xì)胞儀檢測(cè)樣品，使用CellQuest軟件(BectonDickinson),及ModFitLT軟件(第3版，Verity)獲取并分析數(shù)據(jù)。所有試驗(yàn)均進(jìn)行兩次或兩次以上。本發(fā)明化合物1116對(duì)人白血病細(xì)胞U937細(xì)胞細(xì)胞周期的影響數(shù)據(jù)圖參見附圖2。從圖2中可以看出，濃度為5時(shí)，30小時(shí)內(nèi)，對(duì)照化合物SAHA使U937細(xì)胞停滯于G2期，化合物1115使細(xì)胞周期停滯于G1期，而化合物16使細(xì)胞周期停滯于S期。三、本發(fā)明化合物對(duì)人白血病細(xì)胞U937細(xì)胞凋亡的影響(參考Altucci，L.;Rossin，A.等人報(bào)道的方法，Nat.Med.2001,7，680-68)以活化的caspase3作為檢測(cè)細(xì)胞凋亡的指標(biāo)(B-Bridge)。用FACS流式細(xì)胞儀檢測(cè)樣品，使用CellQuest軟件(BectonDickinson)獲取并分析數(shù)據(jù)。本發(fā)明化合物1116對(duì)人白血病細(xì)胞U937細(xì)胞凋亡的影響數(shù)據(jù)圖參見附圖2。從圖2中可以看出，濃度為5pM時(shí)，30小時(shí)內(nèi)，對(duì)照化合物SAHA對(duì)U937細(xì)胞的凋亡誘導(dǎo)率為18.65%，而化合物11對(duì)細(xì)胞凋亡的誘導(dǎo)率為16.69%。四、本發(fā)明化合物對(duì)p21蛋白表達(dá)水平的影響(參考Nebbioso，A.;Clarke,N.等人報(bào)道的方法，Nat,Med.2005,11,77-84.)約100|xg總蛋白提取物由15%聚丙烯酰胺凝膠電泳分離，Westernblots檢測(cè)。以tubulin作為等量蛋白上樣內(nèi)參。結(jié)果見圖3。從圖3中可以看出，本發(fā)明化合物均可不同程度的促進(jìn)微管蛋白的乙酰化。五、本發(fā)明化合物化合物對(duì)a-微管蛋白乙酰化水平的影響(參考Mai,A.;Massa,A.等人報(bào)道的方法，J.Med.Chem.2005，48，3344-3353.)約50嗎含有a-微管蛋白的總蛋白提取物由10%聚丙烯酰胺凝膠電泳分離，Westernblots檢測(cè)。以ERKs作為等量蛋白上樣內(nèi)參。結(jié)果見圖3。從圖3中可以看出，本發(fā)明化合物均可不同程度的促進(jìn)微管蛋白的乙酰化。六、本發(fā)明化合物對(duì)HDACs的抑制作用(參考HeltwegB，JungM等所報(bào)道方法，AnalBiochem2002;302:175-83.)使用市售的HDACs抑制活性檢測(cè)試劑盒(AK-500，BIOMOL)，以FlurordeLysTM作為底物，HeLa細(xì)胞的核提取物中含有不同亞型的HDACs，以及其它一些細(xì)胞核因子，這個(gè)核提取物可以用于檢測(cè)化合物對(duì)HDACs的一般抑制活性。具體操作步驟為首先用適量DMSO配制化合物的原液，然后按梯度稀釋化合物，每個(gè)化合物有5個(gè)不同濃度用于檢測(cè)。試驗(yàn)是在96孔的白色聚苯乙烯微孔板上進(jìn)行的，具體操作是將含有HDACs的HeLa核提取物與FlurordeLysTM底物以及不同濃度的待檢測(cè)化合物混合，于25'C孵化，20分鐘后，加入FlurordeLysTM顯色劑，使用熒光檢測(cè)器于360460nm檢測(cè)微孔板內(nèi)各個(gè)小孔的熒光強(qiáng)度，各個(gè)濃度的化合物重復(fù)3遍。試驗(yàn)結(jié)果見表1。表1本發(fā)明化合物對(duì)HDACs的抑制作用<table>tableseeoriginaldocumentpage9</column></row><table>8>2.217160.057SAHA0.053--七、本發(fā)明化合物對(duì)HDAC1和HDAC4的抑制試驗(yàn)(參考LovelandBE,JohnsTG,MackayIR等人報(bào)道的方法，BiochemInt1992;27:501-10)ZR75.1細(xì)胞在IP緩沖液(50mMpH值為7.0的Tri-HCl，180mM氯化納溶液，0.15%NP-40,10%甘油，1.5mM氯化鎂溶液，1mM高錳酸鈉溶液以及0.5mM氟化鈉溶液)中裂解，裂解過(guò)程中加入蛋白酶抑制劑(Sigma)。加入lmMDTT，0.2mMPMSF，在冰浴中放置10分鐘，于13000rmp離心30分鐘。取1000嗎提取物，加IP緩沖溶液至l毫升，再預(yù)先加入20^LA/Gplus瓊脂糖(SantaCruz)于搖床上4'C下孵育30分鐘至1小時(shí)。取上清液至新的試管中，加入抗體(約34嗎)，于搖床上4'C下過(guò)夜使充分免疫共沉淀。HDACl的抗體購(gòu)于Sigma。陰性對(duì)照為與純化的IgG(SantaCruz)免疫共沉淀的等量蛋白提取物。次日，分別在各個(gè)免疫共沉淀物中加入20pLA/G和瓊脂糖(SantaCruz)，繼續(xù)孵育2小時(shí)。簡(jiǎn)單離心，并用冷的IP緩沖溶液多次洗滌以回收未結(jié)合的A/G。樣品在PBS中洗滌兩次，再懸浮至20(iL無(wú)菌PBS中。HDAC抑制試驗(yàn)按照試劑盒生產(chǎn)商(Upstate)的使用說(shuō)明進(jìn)行。即將與HDACl(或HDAC4)或純化的IgG免疫共沉淀的樣品分別混合均勻。再取10免疫共沉淀物與事先放射標(biāo)記并連接有strep加vidine瓊脂頭(Upstate)的"H-組蛋白H4共同孵育。每個(gè)試管中需要加入120,000cpm乙酰化的3H-組蛋白H4多肽，1XHDAC緩沖溶液，10nL免疫共沉淀物，再加入HDAC抑制劑(或不加抑制劑作為對(duì)照)，最終體積約為200pL。樣品在緩慢旋轉(zhuǎn)的狀態(tài)下于37'C孵育過(guò)夜。次日，加入50nL反應(yīng)終止溶液，取100pL樣品，經(jīng)簡(jiǎn)單離心后用計(jì)數(shù)器檢測(cè)，重復(fù)兩次檢測(cè)。試驗(yàn)共進(jìn)行4組。結(jié)果見表2。表2是本發(fā)明化合物對(duì)HDAC1和HDAC4的抑制作用<table>tableseeoriginaldocumentpage10</column></row><table>從表2可以看出，本發(fā)明化合物對(duì)HDAC1的抑制活性比SAHA弱，但化合物12，15和16對(duì)HDAC4的抑制活性遠(yuǎn)遠(yuǎn)強(qiáng)于SAHA，化合物12對(duì)HDAC1和HDAC4的選擇性高達(dá)2282.8倍，化合物15和16對(duì)HDAC1禾BHDAC4的選擇性分別為201.46和716.72,而SAHAHDAC1和HDAC4的選擇性僅為1.09。八、本發(fā)明化合物對(duì)腫瘤細(xì)胞的抑制試驗(yàn)共選用四種腫瘤細(xì)胞，分別為HCT116，A549，PC3和HEPG2。將細(xì)胞接種于96孔的平板中(每孔約有4000個(gè)細(xì)胞)，24小時(shí)后，將不同濃度的化合物加入至細(xì)胞中，48小時(shí)后，各小孔中分別加入MTT的PBS溶液(濃度為5mg/ml),于37卩孵育4小時(shí)，除去MTT，每個(gè)小孔中分別加入100nlDMSO(含量為100%)，于570nm下檢測(cè)(采用ThermoMultiskanSpectrum)。化合物110對(duì)腫瘤細(xì)胞的的抑制活性數(shù)據(jù)參見表3，化合物1116對(duì)腫瘤細(xì)胞的抑制活性數(shù)據(jù)參見表4。可以看出，化合物對(duì)不同株腫瘤細(xì)胞具有選擇性，化合物對(duì)HCT119細(xì)胞的細(xì)胞毒作用普遍較強(qiáng)。表3本發(fā)明化合物對(duì)腫瘤細(xì)胞的抗增殖作用<table>tableseeoriginaldocumentpage11</column></row><table>表4本發(fā)明化合物對(duì)腫瘤細(xì)胞的抗增殖作用<table>tableseeoriginaldocumentpage11</column></row><table>圖1是本發(fā)明化合物對(duì)人白血病細(xì)胞U937細(xì)胞粒細(xì)胞分化的影響。圖2是本發(fā)明化合物對(duì)人白血病細(xì)胞U937細(xì)胞細(xì)胞周期和凋亡的影響(圖中每個(gè)化合物所對(duì)應(yīng)柱狀圖中從左至右四個(gè)柱子依次代表G1、S、G2、Apo)。圖3是本發(fā)明化合物對(duì)p21蛋白表達(dá)水平以及a-微管蛋白乙酰化水平的影響具體實(shí)施方式移取10.6mL甲苯(0.1mol)，溶于150mLCH2Cl2中，再移取7.96mL氯乙酰氯(O.lmol)，冰浴冷卻至0。C，緩慢加入26.7gA1C13(0.2mol),加畢，加熱至微沸，8小時(shí)后，停止加熱，室溫?cái)嚢柽^(guò)夜。將所得混合物傾倒入200g碎冰中，分液，取有機(jī)層，水層再用CH2Cl2(50mLx2)萃取，合并有機(jī)層，用飽和食鹽水(20mL)洗滌，干燥。濃縮得2-氯-p-甲基苯乙酮粗品，直接進(jìn)行下一步反應(yīng)。將該粗品用95X乙醇溶解(100mL)，加入硫脲11.4g(0.15mol)，攪拌使充分溶解，加熱回流2h，冷卻至室溫。所得的灰白色沉淀過(guò)濾，加少量水得濁液，再用2NKOH調(diào)節(jié)pH至堿性，用乙酸乙酯(100mLx3)萃取，合并萃取液，用飽和食鹽水(20mL)洗滌，干燥。濃縮得粗品，重結(jié)晶后得12.3g，產(chǎn)率為69.3%。取5-p-甲基苯基噻唑-2-氨基A5.0g(26.3mmol)和對(duì)甲酰基苯甲酸甲酯5.2g(31.6mmol)溶于無(wú)水甲苯中，加熱回流，反應(yīng)過(guò)程中生成的水用分水器去除，反應(yīng)2h后，將反應(yīng)液冷卻至室溫。將析出的黃色沉淀.抽濾，用少量冷的甲苯洗滌，置入反應(yīng)瓶中，加入甲醇(50mL)，于室溫?cái)嚢?0min.，緩慢加入NaBH41.2gG1.6mmol)，隨后，室溫?cái)嚢?0min。將反應(yīng)液濃縮至千，加入50mL水，再用乙酸乙酯(30mLx2)萃取，合并乙酸乙酯液，用10mL飽和食鹽水洗滌。在乙酸乙酯液中滴加濃鹽酸使仲胺成鹽，抽濾得產(chǎn)品鹽酸鹽。將鹽酸鹽用2NNaOH溶液游離后，乙酸乙酯(30mLx2)萃取，合并乙酸乙酯液，用lOmL飽和食鹽水洗漆，無(wú)水NaS04干燥，蒸除溶劑后得粗品，重結(jié)晶得5.47g，產(chǎn)率為61.3%。實(shí)施例15-，甲基苯基噻唑-2-氨基的制備實(shí)施例24-((5-p-甲基苯基噻唑-2-胺基)甲基傳甲酸甲酯的制備實(shí)施例34-((乙基(5-p-甲基苯基噻唑-2-基)胺基)甲基傳甲酸甲酯的制備4-((5-p-甲基苯基噻唑-2-胺基)甲基)苯甲酸甲酯1.3g(3.85mmol)溶于無(wú)水DMF中，冰浴冷卻至0。C，緩慢加入60%NaH0.185g(4.62mmol)，加畢，于室溫?cái)?0min。移取溴乙烷0.56mL(7.7mmo1)，用2mL無(wú)水DMF稀釋后，緩慢地加入反應(yīng)液中，加畢，室溫?cái)嚢?h。在反應(yīng)液中加入20mL水，再用乙酸乙酯(50mLx2)萃取。合并有機(jī)相，用飽和食鹽水(lOmL)洗滌，干燥，濃縮至干，柱層析得淺黃色油狀物0.84g，產(chǎn)率為59.8%。將(￡)-3-(5-((芐基(乙基)胺基)甲基)呋喃-2-基)丙烯酸乙酯0.35g(1.0mmol)加入至新鮮配制的羥胺溶液中，隨即加入0.03g(0.5mmol)氫氧化鉀，室溫?cái)嚢?h。將反應(yīng)液傾倒至20mL水中，用2N的鹽酸調(diào)節(jié)pH至7，加乙酸乙酯萃取(15mLx2)，合并乙酸乙酯液，依次用飽和NaHC03溶液，水，飽和食鹽水洗滌，無(wú)水NaSCV千燥，濃縮，重結(jié)晶得產(chǎn)品0.15g，產(chǎn)率為41.7%。lH畫R(DMSO-A，300MHz，J，ppm)1.18(t，3H)，2.26(s，3H),3.51(q,2H),4.74(s,2H)，7.00(s,1H),7.17(d,2H,J=7.9)，734(d,2H，J=8.0)，7.73(d,4H,J=8.0);MS(ESI)m/z366(M-l);IR(KBr)v(cm-1)=3449,3253,2975,1609,1547。羥胺溶液的配制方法為取鹽酸羥胺1.28g(18.4mmol)，加入3.2mL甲醇，加熱至4(TC，另取1.03g(18.4mmol)氫氧化鉀，加入6.0mL甲醇充分溶解后，傾倒于鹽酸羥胺的甲醇溶液中，攪拌2min，冷卻至0'C,抽濾除去無(wú)機(jī)鹽，即得羥胺溶液。制備方法將實(shí)施例3中的溴乙烷用溴丙烷替換，其它制備方法同實(shí)施例3和4。Yield:40.2%;&NMR(DMSO-4300MHz,3,ppm)0.88(t,3H)，1.64(m，2H)，3.43(t，2H)，4.78實(shí)施例4A^羥基-4-((乙基(5-，甲基苯基噻唑-2-基)胺基)甲基)苯甲酰胺(1)的制備實(shí)施例5JV-羥基-4-((丙基(5-化甲基苯基噻唑-2-基)胺基)甲基)苯甲酰胺(2)的制備(s,2H),7.07(s,1H)，7.17(d,2H,J-7.9),7.40(d,2H，J=8.0)，7.71(d,4H,J=8.0)，8.98(s，1H)，11.13(s,1H);MS(ESI)m/z380(M-l);IR(KBr)v(cm1)=3462，2954,1630,1550。實(shí)施例6iV-羥基-4-((異丙基(5-,甲基苯基噻唑-2-基)胺基)甲基)苯甲酰胺(3)的制備<formula>formulaseeoriginaldocumentpage14</formula>制備方法將實(shí)施例3中的溴乙烷用2-溴丙烷替換，其它制備方法同實(shí)施例3和4。Yield:38.5%;'H薩R(DMSO-4300MHz,<5，ppm)1.23(s,3H)，1.26(s，3H),2.29(s,3H),4.36(m，1H)，4.67(s，2H),7.05(s，1H),7.16(d，2H,J=8.0)，7.42(d,2H,J=8.3),7.68(d,2H,J=8.1),7.70(d,2H，J=8.3),8.90(s，1H)，11.08(s,1H);MS(ESI)m/z382(M+1);IR(KBr)v(cm")=3439:2975,1658,1644。實(shí)施例7W-羥基-4-((丁基(5-p-甲基苯基噻唑-2-基)胺基)甲基)苯甲酰胺(4)的制備<formula>formulaseeoriginaldocumentpage14</formula>制備方法將實(shí)施例3中的溴乙烷用溴丁烷替換，其它制備方法同實(shí)施例3和4。Yield:40.5%;'H麗R(DMSCW6,300MHz,J，ppm)0.89(t，3H),1.33(m,2H)，1.61(m，2H)，2.29(s,3H)，3,46(t,2H),4.77(s,2H)，7.07(s，1H),7.17(d,2H，J=8.1)，7.40(d，2H，J=8.1),7.72(d:4H,J=7.2),9.04(s,1H)，U.20(s，1H);MS(ESI)m/z418(M+Na);IR(KBr)v(cm")=3288，292，2854,1687。實(shí)施例8W-羥基-4-((異丁基(5卞-甲基苯基噻唑-2-基)胺基)甲基)苯甲酰胺(5)的制備<formula>formulaseeoriginaldocumentpage14</formula>制備方法將實(shí)施例3中的溴乙垸用異溴丁烷替換，其它制備方法同實(shí)施例3和4。Yield:41.7%;&NMR(DMSO-4300MHz,3,ppm)0.90(s，3H),0.92(s,3H)，2.16(m，1H),2.3(s,3H)，4.81(s，2H),5.75(s,2H),7.07(s,1H),7.18(d,2H，J=8.1)，7.39(d，2H，J=8.4),7.71(d，4H,J=8.1)，9.0(s,1H),11.14(s,IH);MS(ESI)m/z3%(M+l);IR(KBr)v(cm。=3286,2922,2850,1627。實(shí)施例9AL羥基-4-((戊基(5-p-甲基苯基噻唑-2-基)胺基)甲基)苯甲酰胺(6)的制備<formula>formulaseeoriginaldocumentpage15</formula>制備方法將實(shí)施例3中的溴乙垸用溴戊烷替換，其它制備方法同實(shí)施例3和4。Yield:42.4%;丄HNMR(DMSO-A,300MHz，&ppm)0.85(t,3H),1.27(m,4H)，1.63(m,2H),2.3(s,3H)，3.46(t,2H)，4,78(s，2H)，7.08(s，IH)，7.1(d，2H，J=8.1),7.4(d，2H，J=7.8)，7.71(d，4H，J=8.1),9.02(s,IH),lU9(s,IH);MS(ESI)m/z410(M+l);IR(KBr)v(cm-1)=3281,2960，2946,1619，1639。實(shí)施例10AL羥基-4-((己基(5-，甲基苯基噻唑-2-基)胺基)甲基)苯甲酰胺(7)的制備<formula>formulaseeoriginaldocumentpage15</formula>制備方法將實(shí)施例3中的溴乙烷用溴己烷替換，其它制備方法同實(shí)施例3和4。Yield:44.1%;'HNMR(DMSO-^,300MHz,<5，ppm)0.84(t,3H),1.27(m，6H),1.61(m,2H),2.3(s,3H)，3.46(t，2H),4.77(s,2H)，7.07(s，IH)，7.17(d,2H,J=8.1)，7.39(d，2H,J=8.1)，7.72(t，4H,J=8.1)，9.01(s，IH)，11.18(s，IH);MS(ESI)ra/z424(M+l);IR(KBr)v(cm")=3217，2932，2854,1687。實(shí)施例11iV-羥基-4-((辛基(5-p-甲基苯基噻唑-2-基)胺基)甲基)苯甲酰胺(8)的制備制備方法將實(shí)施例3中的溴乙烷用溴辛烷替換，其它制備方法同實(shí)施例3和4。Yield:44.6%;'HNMR(DMSO-c4，300MHz,&ppm)0.84(t,3H)，1.25(m,10H),1.61(m,2H)，2.3(s,3H)，3.46(t，2H)，4.77(s，2H),7.08(s,1H),7.17(d,2H，J-7.8),7.39(d,2H，J=7.8)，7.71(d,4H,J=7.8),9.0(s，1H),1.7(s,1H);MS(ESI)m/z450(M-1);IR(KBr)v(cm")=3288，2932,2847，1616,1538。實(shí)施例12A^羥基-4-((苯甲基(5-，甲基苯基噻唑-2-基)胺基)甲基)苯甲酰胺(9)的制備制備方法將實(shí)施例3中的溴乙烷用溴芐替換，其它制備方法同實(shí)施例3和4。Yield:42.5%;NMR(DMSO-《，300MHz,&ppm)2.3(s,3H),4.77(s,2H),4.80(s,2H)，7.09(s:1H)，7.18(d，2H，J=8.0)，7;287.36(m，5H),7.39(d，2H，J=8.1),7.71(d,2H,J=7.9),7.73(d,2H,J=7.9)，8,99(s，1H),11.16(s，1H);MS(ESI)m/z428(M-1);IR(KBr)v(cm")=3443，2925，2847,1634。實(shí)施例13^-羥基-4-(((2-(0-甲基苯氧基)乙基)(4-/7-甲基苯基噻唑-2-基)胺基)甲基)苯甲酰胺(10)的制備制備方法將實(shí)施例3中的溴乙烷用2-(o-甲基苯氧基)乙基溴替換，其它制備方法同實(shí)施例3和4。Yield:41.9%;'HNMR(DMSO-^，300MHz,&ppm)2.1(s,3H)，2.3(s,3H),3.98(t,2H),4.27(t,2H),4.88(s,2H)，6.83(t,1H),6.97(d，1H,J=7.8),7.09(s,1H),7.09~7.13(m,2H),7.17(d,1H,J-8.0),7.41(d,1H，J=8.0),7.71(dd，4H,J-6.7),8.96(s，1H),11.14(s,IH);MS(ESI)m/z472(M-1);IR(KBr)v(cm-1)=3438,2932，1648，1541。實(shí)施例14iV-羥基-4-(((2-苯氧基乙基)(4，甲基苯基噻唑-2-基)胺基)甲基)苯甲酰胺(11)的制備制備方法將實(shí)施例3中的溴乙烷用2-苯氧基乙基溴替換，其它制備方法同實(shí)施例3和4。Yield:41.2%;'HNMR(DMSO-^，300MHz,<5，ppm)2.31(s,3H),3.94(t，2H)，4.28(t，2H)，4.86(s,2H),6.91~6.97(m，3H),7.12(s,IH)，7.18(d，2H,J=8.1),7.25~7.31(m,2H)，7.42(d,2H,J=8.1):7.71(d,2H，J=8.1)，7.72(d,2H,J=7.8)，9.02(s，1H)，lU8(s,IH);MS(ESI)m/z458(M-1);IR(KBr)v(cm4)=3447,2925,1638,1541。實(shí)施例15;V-羥基-4-(((2-(p-甲基苯氧基)乙基)(4，甲基苯基噻唑-2-基)胺基)甲基)苯甲酰胺(12)的制備制備方法將實(shí)施例3中的溴乙烷用2-(p-甲基苯氧基)乙基溴替換，其它制備方法同實(shí)施例3和4。Yield:45.2%;^NMR(DMSO-^，300MHz,5,ppm)2.22(s，3H)，2.25(s,3H),3.91(t,2H),4.24(t,2H)，4.84(s,3H),6.84(d,2H,J=8.4)，7.07(d,2H，J=8.1),7.12(s,1H),7.18(d，2H,J=8.1),7.41(d,2H,J=8.1),7.72(d,2H,J=8.1)，7.73(d，2H，J=8.1),9.05(s,1H),11.17(s，IH);MS(ESI)m/z472(M-1);IR(KBr)v(cm-1)=3615，3566,3459,2911，1648。實(shí)施例16W-羥基-4-(((3-苯氧基丙基)(4，甲基苯基噻唑-2-基服基)甲基)苯甲酰胺(13)的制備制備方法將實(shí)施例3中的溴乙烷用3-苯氧基丙基溴替換，其它制備方法同實(shí)施例3和4。Yield:43.3%;NMR(DMSO-t/6，300MHz,&ppm)2.11(m,2H),2.30(s,3H)，3.67(t,2H),4.02(t，2H)，4.79(s，3H)，6.90~6.93(m，3H)，7.09(s,1H),7.16(d,2H，J-7.8),7.25~7.30(m，2H)，7.40(d,2H，J=7.8),7.72(t,4H),9.0(s，1H)，1L17(s,1H);MS(ESI)m/z472(M-l);IR(KBr)v(cm—1)=3459，1633,1548。實(shí)施例17W-羥基-4-(((3-(p-甲基苯氧基)丙基)(4，甲基苯基噻唑-2-萄胺基)甲基)苯甲酰胺(14)的制備制備方法將實(shí)施例3中的溴乙垸用3-(p-甲基苯氧基)丙基溴替換，其它制備方法同實(shí)施例3和4。Yield:46.1%;!HNMR(DMSO-cf6，300MHz，&ppm)2.06(m，2H)，2.22(s,3H),2.30(s,3H),3.66(t,2H)，3.98(t,2H),4.78(s,2H),6.81(d,2H,J=8.7),7.65(d,2H,J=8.4)，7.09(s，1H),7.16(d，2H,J=8.1),7.39(d，2H，〗=8.1),7.71(d,2H,J=8.1)，7.72(d，2H，J=8.1),9.10(s,1H),11.2(s，1H);MS(ESI)m/z486(M-l);IR(KBr)v(cm—1)=3444,2918,1634,1548。實(shí)施例18^-羥基-4-(((4-苯氧基丁基)(4-/;-甲基苯基噻唑-2-基)胺基)甲基)苯甲酰胺(15)的制備<formula>formulaseeoriginaldocumentpage19</formula>制備方法將實(shí)施例3中的溴乙垸用4-苯氧基丁基溴替換，其它制備方法同實(shí)施例3和4。Yield:43.5%;'H畫R(DMSO-rf6，300MHz,J,ppm)1.62(m，4H)，2.14(s，3H)，3.41(t，2H),3,84(s,2H),4.63(s,2H)，6.73~6.78(m，3H),6.93(s,1H),6.99(d,2H，J=8.1),7.03~7.14(m，2H),7.25(d,2H，J=8.1)，7.56(d,4H，J=8.2)，8.86(s，1H)，11.02(s,1H);MS(ESI)m/z488(M+1);IR(KBr)v(cm')=3594,3416,2847,1644。實(shí)施例19^-羥基-4-(((4-0>甲基苯氧基)丁基)(4，甲基苯基噻唑-2-基)胺基)甲基)苯甲酰胺(16)的制備制備方法將實(shí)施例3中的溴乙烷用4-(/7-甲基苯氧基)丁基溴替換，其它制備方法同實(shí)施例3和4。Yield:41.3%;NMR(DMS0-4，300MHz,(5,ppm)1.76(m,4H),2.22(s,3H),2.97(s,3H)，3.57(t,2H),3.95(t,2H)，4.78(s,2H),6.84(d,2H,J=8.4)，7.06(d，2H,J=8.4),7.08(s，1H)，7.15(d，2H,J=8.1),7.39(d，2H，J-8.1)，7,71(d，2H,J=8.1)，7.72(d,2H,J=8.1)，9.07(s，1H)，11.19(s，1H);MS(ESI)m/z502(M+1);IR(KBr)v(cm-1)=3594,3409,2932,2678,1633。權(quán)利要求1、通式(I)的化合物、其立體異構(gòu)體、水合物或藥學(xué)上可接受的鹽其中Ar表示苯環(huán)、吡啶環(huán)或被1～4個(gè)X取代基取代的含有0～2個(gè)氮原子、硫原子或氧原子的五元或六元芳香環(huán)，其中取代基X是氫、鹵素、氨基、羥基、硝基、氰基、C1-C4的烴基、C1-C4的烷氧基、C1-C4的氨基烷基、C1-C4的烷基胺基、C1-C4的酰基、C1-C4的酰胺基、C1-C4的烷氧基羰基、與苯環(huán)或含有1～2個(gè)氮原子或1個(gè)硫原子或1個(gè)氧原子的五元或六元雜環(huán)連接的C1-C4的烷基或烷氧基；R1表示氫、C1-C8的烴基、與Y取代的苯氧基連接的C2-C6的烴基，Y是氫、C1-C4的烴基或C1-C4的烴氧基。2、權(quán)利要求l的化合物，其中Ar表示對(duì)甲基苯基。3、權(quán)利要求1的化合物，其中R,表示乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、戊基、己基或辛基。4、權(quán)利要求l的化合物，其中R!表示2-(o-甲基苯氧基)乙基、2-苯氧基乙基、2-(p-甲基苯氧基)乙基、3-苯氧基丙基、3-(p-甲基苯氧基)丙基、4-苯氧基丁基或4-(p-甲基苯氧基)丁基。5、一種通式UI)的化合物中間體<formula>formulaseeoriginaldocumentpage2</formula>(II)其中Ar、R!的定義同權(quán)利要求l;R2表示氫或d-Q的烷基。6、一種藥物組合物，其中含有權(quán)利要求1的化合物和藥學(xué)上可接受的載體。7、權(quán)利要求l的化合物用于制備治療與細(xì)胞分化或增殖相關(guān)的疾病的藥物的用途。8、權(quán)利要求7的用途，其中與細(xì)胞分化或增殖相關(guān)的疾病是實(shí)體瘤或白血病。全文摘要本發(fā)明涉及藥物化學(xué)領(lǐng)域，具體涉及一類氧肟酸類組蛋白去乙酰化酶抑制劑(I)，本發(fā)明還公開了這些化合物的制備方法、含其的藥物制劑及其醫(yī)藥用途。文檔編號(hào)A61K31/426GK101230049SQ20081002020公開日2008年7月30日申請(qǐng)日期2008年2月27日優(yōu)先權(quán)日2008年2月27日發(fā)明者盧塞爾·安徒生,安吉拉·奈伯遜,尤啟冬,波楊,紅蘇申請(qǐng)人:中國(guó)藥科大學(xué)