專利名稱：甲磺酸加貝酯及其衍生物在消除膽結石及治療膽結石并發癥中的應用的制作方法
技術領域：
本發明涉及一組化學物質，具體講，涉及甲磺酸加貝酯及其衍生物在消除膽結石及治療 膽結石并發癥中的應用。
背景技術：
膽結石主要由膽固醇形成，常見的還有膽紅素鈣結石，或兩種混合型結石。形成部位在 膽囊、肝管或膽總管。大部分膽結石不引起任何癥狀。但少部分人的膽結石可引起膽絞痛、 膽管痛、膽囊或膽管炎癥。膽結石阻塞膽胰管還可引起急性胰腺炎。上述癥狀若不及時處理， 均可能危及生命。常規治療方法是抗菌、消炎，并通過手術取石治療。手術治療方法危險性 高，痛苦大，但又是必須的。同時還存在復發的可能。
本發明所述的甲磺酸加貝酯(Gabexate mesilate)是一種絲氨酸蛋白分解酶抑制劑，化學名 為對-(6胍乙酰氧基)苯甲酸乙酯甲磺酸鹽，結構式如下圖。經國內外研究證明，甲磺酸加 貝酯可抑制胰蛋白酶、激肽釋放酶、纖維蛋白溶酶、凝血酶等蛋白酶的活性，從而制止這些 酶所造成的病理生理變化。在動物實驗性急性胰腺炎，可抑制活化的胰蛋白酶，減輕胰腺損 傷，同時血清淀粉酶、脂肪酶活性和尿素氮升高情況也明顯改善[YoshiharuM. Antiproteases in the Treatment of Chronic Pancreatitis. TOP. //^mcmis (Om/Z— 2tf07; W iSw/Tp/."-"" . Tsujino T， et al. Antiproteases in Preventing Post-ERCP Acute Pancreatitis. /ftP. /尸awcmw ^>"http://"矽2卯7; 8~ S"/;/;/.六5W-5J7.紀磷，等。加貝酯預防逆行性胰膽管造影術后急性胰腺炎 的臨床觀察。胰腺病學，2007; 7(1): 43-44]。也有研究發現甲磺酸加貝酯對狗和金黃地鼠 膽囊、Oddi括約肌的收縮有明顯抑制作用，但其作用機制尚不確定。[倪泉興，等。加貝酯對 金黃地鼠膽囊及0ddi括約肌收縮的影響。胰腺病學.2002;2(4) :253-254.孫宏治，等。加貝 酯對犬胰腺移植后Oddi括約肌及外分泌功能的影響。2006;6(4) :219-222]。其用于制備治 療急性輕型(水腫型)胰腺炎和輔助治療急性出血壞死型胰腺炎的藥劑已有報道，但該化合 物及其衍生物在在制備消除膽結石及治療膽結石并發癥的藥物中的應用未見報道。
鑒于，目前臨床上缺乏消除膽結石及治療膽結石并發癥的有效治療藥物，因此，本領域 迫切需要開發新的有效溶解膽結石和促進膽結石排出的治療藥物。甲磺酸加貝酯結構式:
NH
分子式ChA美(VCH403S或C,7H2美07S分子量417.48 CAS號56974-61-9

發明內容
本發明的目的是提供甲磺酸加貝酯及其衍生物的新用途，即在消除人體膽結石及治療膽 結石并發癥中的應用。
本發明提供了一種加貝酯及其藥學上可接受的鹽的用途，它被用于制備消除人體膽結石 及治療膽結石并發癥的藥物。
在另一個優選例中，所述藥物的劑型是注射劑、片劑、膠囊、可分散粉末、顆粒劑、懸 浮液、糖漿、酏劑。
在另一個優選例中，所述藥物以口服、靜推或靜滴方式或膽道內局部灌注方式給藥。 在另一個優選例中，所述藥物以5—20mg/Kg體重給藥。
具體實施例方式
本發明結果研究發現，加貝酯及其衍生物可以通過擴張膽結石患者Oddi括約肌或抑制 Oddi括約肌收縮的方式，將膽囊、肝管或膽總管內的結石排入十二指腸，還可通過軟化或溶 化膽結石患者膽結石的方式，消除巳形成的膽結石，以消除膽結石引起的各種癥狀或并發癥。 此外，動物實驗和作用機制研究表明，加貝酯及其衍生物可以增加高膽固醇血癥家兔模型Oddi 括約肌組織一氧化氮(NO)含量，抑制動物平滑肌細胞增殖和收縮。
本發明的優點在于，膽結石患者可以不再應用有創傷性的手術治療方法，來消除膽結石， 以治愈膽結石引起的癥狀或并發癥。同時還可以通過預防性的應用，減少結石癥狀或并發癥 的發生或復發。
活性成分
如本文所用，術語"本發明化合物"或"活性成分"指加貝酯。加貝酯可以是用化學合 成方法獲得的化合物。
本發明所用的加貝酯的衍生物可以是由藥學上可接受的鹽形式使用。這些鹽包括(但不
限于)與堿金屬、堿土金屬或有機堿等各類堿形成的鹽；也包括加貝酯與無機酸(如鹽酸、磺酸、乙酸、草酸、丁二酸和馬來酸)等各類酸形成的 鹽，以及以酯、氨基甲酸酯或其他常規的"前體藥物"的形式(當以這種形式給藥時，在體內 可轉化成活性部分)。這些鹽類可通過已有的成鹽技術的標準方法得到。
藥物組合物
本發明還包括含有加貝酯及其藥學上可接受的鹽的藥物組合物。本發明的加貝酯及其藥 物組合物可用于消除人體膽結石及治療膽結石并發癥，即給預哺乳動物施用安全有效量的加 貝酯。
當加貝酯及其藥學上可接受的鹽用于消除人體膽結石及治療膽結石并發癥時，它可與一 種或多種藥學上可接受的載體或賦形劑混合，如溶劑、稀釋劑等，從而形成藥物組合物。
本發明的藥物組合物包括以下劑型以無菌可注射溶液或懸浮液形式進行非腸胃給藥， 或膽道內局部灌注方式給藥,或以片劑、膠囊、可分散的粉末、顆粒或懸浮液(含有如約0. 05-5% 懸浮劑)、糖槳(含有如約10-50%糖)、和酏劑(含有約20-50%乙醇)口服給藥。這些藥物制劑 可含有活性成分0. 5-99. 5%(重量)。
本發明所用的加貝酯可通過靜脈內、膽道內局部灌注方式給藥、肌內或皮下以及口服途 徑給藥。優選靜脈給藥方式。
所用的活性成分的有效劑量可隨給藥的模式和待治療的疾病的嚴重程度而變化。通常當 本發明的化合物每日以約600mg—1200mg，分三到四次給予膽結石患者靜脈點滴使用時，能 得到令人滿意的效果。適用于口服和膽道內局部灌注方式給藥的總劑量約為300-1800mg，可 每天給予若干次分開的劑量，也可調節此劑量方案以提供最佳治療效果。
從易于制備和給藥的立場看，優選的藥物組合物是液態組合物。
下面結合具體實施例，進一步闡述本發明。應理解，這些實施例僅用于說明本發明而 不用于限制本發明的范圍。下列實施例中未注明具體條件的實驗方法，通常按照常規條件， 或按照制造廠商所建議的條件。
實施例1加貝酯對兔膽嚢內混合型膽固醇結石的溶解和排出作用以;5U^— 氧化氮含量的影響
一、試驗方法
1、膽石埋入及灌注導管的安置參照文獻[第二軍醫大學學報，1998;19(5):467]。新西 蘭兔，體重2. 5 3. 5 kg，雌雄不限，第二軍醫大學實驗動物中心提供。以O. 75 1 g烏 拉坦腹腔內麻醉后，在無菌條件下行兔膽囊造痿術。將膽石標本(取自在行膽囊切除術患者，結石取出后用蒸餾水沖洗至表面無粘液、無膽汁，70。C恒溫干燥4 h)各l枚隨機埋入各兔 膽囊內。部分家兔在十二指腸乳頭對側壁作一切口，將聚乙烯導管(導管末端有多個側孔)逆 行插入膽囊內，固定導管并縫合切口，腹壁切口用生理鹽水紗布覆蓋以便于觀察結石溶解進 展。這樣做的目的是模擬臨床上的內鏡下逆行膽囊插管(ERGC)方法。膽囊造瘺插導管于膽
囊內作荷包縫合,尾端自腹側壁引出，固定于皮下。
2、 排石實驗試驗設3組，每組10只。膽石埋入術后即靜脈注射甲磺酸加貝酯(常州 金遠藥業公司生產)100mg/kg和200mg/kg，連續10天，對照組則給予生理鹽水。給藥結束 后，去除膽囊觀察結石。
3、 溶石實驗試驗設2組，每組10只，術后即刻經膽囊的逆行導管作動物溶石實驗。 灌注前應先抽盡膽汁，實驗組分別經膽囊造瘺管及膽囊逆行導管灌注甲磺酸加貝酯(常州金 遠藥業公司生產)溶液3 ml (10rag/mL)， 15 min來回抽吸溶液1次，反復沖洗3 6次，每 4h更換溶液l次。對照組則灌注生理鹽水。于第12小時取出未溶殘余結石，室溫干燥后， 60。C干燥箱恒溫4h，稱量，計算膽石溶解率。
4、 甲磺酸加貝酯對高膽固醇血癥模型Oddi括約肌中的一氧化氮含量的影響參照文獻 [局解手術學雜志,2007:16(4):229]建立家兔高膽固醇血癥模型。對照組飼以標準飼料；實 驗組飼以摻有1.2%膽固醇(成都市科龍化工試劑廠，99.5%)的標準飼料，連續飼養4周制 作實驗性高膽固醇血癥模型。于第3周開始靜脈注射甲磺酸加貝酯(常州金遠藥業公司生產) 100呢/kg和200mg/kg，連續7天，對照組則給予生理鹽水。動物麻醉后，經腹中線開腹，切 開十二指腸，暴露乳頭。逆行插入一導管，沿導管取Oddi括約肌組織約lOmra長，進行修剪 后迅速置入液氮中保存。然后將已保存好的組織勻漿，參照試劑盒說明書用硝酸還原酶法直 接檢測局部組織中蛋白的含量以及NO含量的變化情況。
二、試驗結果
1、 加貝酯對兔膽嚢內混合型膽固醇結石的排出作用
生理鹽水對照組膽囊內結石全部存在，而家兔連續IO天注射給予甲磺酸加貝酯100mg/kg 和200mg/kg，膽囊內結石分別為3個和1個，表明甲磺酸加貝酯兩個劑量組均具有顯著的結 石排出作用。
2、 加貝酯對兔膽嚢內混合型膽固醇結石的溶解作用
通過膽囊造瘺管或逆行膽囊插管對家兔膽囊內混合型膽固醇結石灌注溶解12 h，取出未 溶殘余結石，室溫干燥后，60°C干燥箱恒溫4 h，稱量。生理鹽水對照組結石由埋入時 183. 26±10. 15mg減少為177. 84±11. 38mg,溶解率為2. 95%，實驗組則由181. 39±12. 47mg減少為79. 25±6. 56mg,溶解率為43. 69% (P<0. 01)。表明甲磺酸加貝酯具有顯著的溶石作用。3、加貝酯對高膽固醇血癥模型0ddi括約肌中的一氧化氮含量的影響
高膽固醇血癥模型Oddi括約肌NO含量與對照組相比，N0含量顯著下降(3.60土0.56vs1. 68±0. 25， P〈0. 05)。給予甲磺酸加貝酯100mg/kg和200mg/kg， Oddi括約肌NO含量顯著增加(2. 31 ±0.23, 2.98±0.32， P<0.05)，表明甲磺酸加貝酯具有顯著增加Oddi括約肌NO含量作用。由于一氧化氮含量具有松弛平滑肌的作用，高膽固醇血癥與膽結石形成密切相關，在高膽固醇飼料喂養的前提下，Oddi括約肌中NO含量受到影響，從而影響Oddi括約肌的運動變化。而甲磺酸加貝酯促進Oddi括約肌NO的合成，提示其排石作用可能與增加Oddi括約肌NO有關。
實施例2加貝酯消除人體膽結石及治療膽結石并發癥
甲磺酸加貝酯注射液常州金遠藥業公司生產，每支100mg。
膽結石患者4人，B超顯示膽囊結石(多個散在)，膽總管結石(5咖一16mmX5ram—16mm，大小不等)，甲磺酸加貝酯的每日劑量600mg 1200mg，先以5ml注射用水溶解，然后移注于5。/o葡萄糖液或林格氏液500ml中，供靜脈點滴用。分三到四次使用，連續5-7天。點滴速度控制在1毫克/公斤/小時以內，不超過2.5毫克/公斤/小時。治療結束后，B超復査未見膽囊結石和膽總管結石。
注射用甲磺酸加貝酯是已在臨床應用十多年的制劑，用于治療急性輕型(水腫型)胰腺炎和輔助治療急性出血壞死型胰腺炎，靜脈點滴使用劑量為每次100rag，每日用量300mg，癥狀減輕后改為100mg/日。本發明通過加大每日的用藥劑量，可以達到消除膽結石的治療目的。
少數病例滴注甲磺酸加貝酯后可能出現注射血管局部疼痛，皮膚發紅等刺激癥狀及輕度淺表靜脈炎。偶有皮疹、顏面潮紅及過敏癥狀，極個別病例可能發生胸悶、吸吸困難和血壓下降等過敏性休克現象。兒童、妊娠婦女、對多種藥物過敏史者禁用。使用過程中，應注意觀察，謹防過敏， 一旦發現應及時停藥或搶救。勿將藥液注入血管外，多次使用應更換注射部位，藥液應新鮮配制，隨配使用。
本發明在甲磺酸加貝酯及其衍生物消除膽結石治療應用中，主要以靜脈注射的方式給藥，包括靜脈推注或靜脈滴注。也可以通過口服、局部灌注或其它胃腸外等途徑給藥。
權利要求
1、甲磺酸加貝酯在消除膽結石治療中或在膽結石引起的并發癥中消除膽結石治療中的應用。
2、 對-(6胍乙酰氧基)苯甲酸乙酯或其鹽中的一種在消除膽結石治療中或在膽結石引起的并發癥中 消除膽結石治療中的應用。
3、 如權利要求l所述應用，其特征在于，所述的化合物結構為<formula>formula see original document page 2</formula>
4、 如權利要求2所述應用，其特征在于，所述的化合物結構為<formula>formula see original document page 2</formula>
5、 如權利耍求1或2所述應用，其特征在于，通過靜推或靜滴方式消除膽結石或在膽結石引起的并 發癥中消除膽結石。
6、 如權利要求l或2所述應用，其特征在于，通過口服方式消除膽結石或在膽結石引起的并發癥中 消除膽結石。
7、 如權利耍求1或2所述應用，其特征在于，通過膽道內局部灌注方式消除膽結石或在膽結石引起 的并發癥中消除膽結石。
全文摘要
本發明涉及甲磺酸加貝酯及其衍生物在消除膽結石及治療膽結石并發癥中的應用，這是一種新的應用。具體講，對-(6胍乙酰氧基)苯甲酸乙酯甲磺酸鹽及其衍生物，可以通過擴張Oddi括約肌或抑制Oddi括約肌收縮的方式，將膽囊、肝管或膽總管內的結石排入十二指腸。也可通過軟化或溶化膽結石的方式，消除已形成的膽結石，以消除膽結石引起的各種癥狀或并發癥。本發明在甲磺酸加貝酯及其衍生物消除膽結石治療應用中，主要以靜脈注射的方式給藥，包括靜脈推注或靜脈滴注。也可以通過口服、局部灌注或其它胃腸外等途徑給藥。
文檔編號A61K31/235GK101627987SQ20081004056
公開日2010年1月20日 申請日期2008年7月15日 優先權日2008年7月15日
發明者陳偉成 申請人:陳偉成;薛 冰