專利名稱：復方青蒿琥酯膠囊的制作方法
技術領域：
本發明涉及一種新型復方青蒿琥酯膠囊，為一種在膠囊殼中裝入三種配方不 同的微型片劑，屬于化學制藥領域。
背景技術：
瘧疾，俗稱"打擺子"，是一種由瘧原蟲造成的，通過瘧蛟傳播的全球性急性
寄生蟲傳染病。世界范圍內，僅是呈現臨床癥狀的患者病例每年就在3億到5億 之間，而每年因患瘧疾而死亡的人數則則在一到三百萬之間，這其中大部分為兒 童。兒童，孕婦，旅游者和各地的新移民對本地流行的瘧原蟲免疫力較差，故是 易患瘧疾的高危人群。瘧疾主要的流行地區是非洲中部，南亞，東南亞及南美北 部的熱帶地區，這其中又以非洲的疫情最甚。就中國而言，瘧疾主要的流行地帶 為華中華南的叢林多山地區，但疫情遠較非洲為輕。
現階段，臨床上可用于治療和預防瘧疾的藥物主要有五類奎寧及其類似藥 物、氯喹及其類似藥物、伯氨喹、乙胺嘧啶、青蒿素及其衍生物。由于瘧疾的流
行以及過量的使用治療瘧疾的傳統藥物，使瘧疾對氯喹及其衍生物在全球80多個 國家產生耐藥性，在東南亞和非洲大部分地區氯喹已為無效藥，非洲大量兒童患 瘧疾死亡，部分與之有關。為提高抗瘧疾藥的有效性，世界衛生組織將青蒿素抗 瘧疾作為一線藥物在全球推廣使用，但是只使用一種藥物時，更可能發生耐藥性。 為了降低耐藥性，世界衛生組織提出改革傳統治療瘧疾的方案，推薦采用以青蒿 素類藥物為基礎的聯合用藥，簡稱ACT療法。WHO推薦的ACT治療方案包括 阿莫地喹/青蒿琥酯、蒿甲醚/苯荷醇、(磺胺多辛/乙胺嘧啶)/青蒿琥酯、甲氟喹/ 青蒿琥酯。目前全球已有40多個國家選擇了 ACT治療36個國家作為一線治療藥物，4個國家作為二線藥物，14個以上國家最近正考慮改換成ACT療法。
青蒿琥酯主要作用于瘧原蟲紅內期無線體，作用方式主要是干擾表膜一線粒 體的功能，其有如下作用特點(1)對耐氯喹惡性瘧疾有效；(2)可快速殺滅瘧 原蟲紅內期無性體，控制瘧疾癥狀；(3)與其它抗瘧疾相比，該產品付作用小。 其缺點該產品半衰期短，短療程(3天)治療，殺蟲不徹底，原蟲復燃率高，需延 長療程(6~7天)才能徹底殺滅瘧原蟲而提高治愈率。與其它抗瘧疾藥相比，其價 格比較貴。
阿莫地喹結構和作用與氯喹相似，能有效殺滅紅內期各種瘧原蟲無性體，對 間日瘧、三日瘧和卵形瘧的成熟配子體亦有一定作用，但對肝細胞內的休眠子紅 外期瘧原蟲則無效。其有如下作用特點(1)對耐氯喹惡性瘧疾有效；(2)對血 內各種瘧原蟲的五行體均有較強的殺滅作用，可迅速控制臨床癥狀，對間曰瘧、 三日瘧和卵形瘧的成熟配子體和未成熟的惡性瘧原蟲配子體亦有殺滅作用；(3) 價格低廉。其缺點該產品毒性比其它抗瘧藥大。由于阿莫地喹價格低廉，用于治 療瘧疾時療效確切耐藥性良好，所以在非洲地區仍將其作為 一線抗瘧治療用藥。
WHO提出的以青蒿琥酯為基礎的傳統藥物聯合使用，是對付惡性瘧疾耐藥性
的有效辦法。青蒿琥酯可迅速減少多重耐藥性瘧原蟲，殘余部分瘧原蟲就能倍高 濃度的聯合藥物(例如阿莫地喹)殺死，不同作用機制的藥物聯合使用改善了療 效。同時，由于藥物療效高和配子體數量減少，可減弱瘧疾傳播，且瘧原蟲對兩 種藥物均耐藥的可能性葉較低，聯合用藥所致瘧原蟲耐藥性應相當遲緩。因此阿 莫地喹與青蒿琥酯聯合用藥治療瘧疾十分有效。
目前，世界上聯合用藥的包裝方法，系將兩種不同的藥物壓在同一泡罩板上， 病人服用時需將兩種不同藥物取出，定量進行服用。該方法顯然十分不方便，容 易出現錯服藥物現象。現有技術中，也有將兩種藥物制成一個單位制劑來服用，如中國專利
CN100998571A中，公開了一種由青蒿琥酯和鹽酸阿莫地喹制成的抗疫疾用的三層 片。這種制劑解決了在服藥時容易出錯的問題，且其在中間壓制一隔離層，有效 地防止了青蒿琥酯和鹽酸阿莫地喹直接接觸而影響青蒿琥酯療效的問題。但是， 在其制劑中，由于青蒿琥酯和阿莫地喹均制成速釋片，而青蒿琥酯又存在在體內 血漿半衰期短的問題，當服用時，青蒿琥酯很快達到血漿溶度而迅速衰減，制成 速釋片不利于協同治療。且制成三層片，是經過三次壓片，片劑承受壓力次數太 多，不容易控制片劑的硬度，可能導致裂片或片劑過硬等問題，而且，采用三次 壓片工藝，對壓片的設備要求較高，增加投資成本。
如何將青蒿琥酯與阿莫地喹制成一種工藝簡便、又能減少服藥次數、便于人 們服用的復方制劑，是人們所十分期望解決的問題。

發明內容
本發明的目的在于提供一種由青蒿琥酯和鹽酸阿莫地喹組成的新型膠囊制劑。
本發明膠囊劑中，裝有三種微型片劑，即青蒿琥酯速釋微片、青蒿琥酯緩釋 微片和鹽酸阿莫地喹速釋微片。
本發明中，將青蒿琥酯分制成兩種釋放速度不同的片劑，即速釋片和緩釋片， 速釋片的快速崩解可以使青蒿琥酯服用后在體內快速達到治療有效量，而緩釋片 則可以保證在體內青蒿琥酯的連續血藥溶度，解決了由于其半衰期短而需要連續 多次服藥的問題。
制成三種微片，可以防止鹽酸阿莫地喹與青蒿琥酯的直接接觸而影響青蒿琥 酯療效的問題；由于制成三種不同的微片，在制劑成型工藝過程中，每種片劑只 需要一次壓片成型即可，避免了單一片劑多次承受壓力而產生的一系列問題，且單次壓片對設備要求低，簡單的壓片機即可實現。
本發明中，青蒿琥酯速釋片包括治療有效量的青蒿琥酯和制藥上可接受的賦 形劑；青蒿琥酯緩釋片包括治療有效量的青蒿琥酯和制藥上可接受的賦形劑；鹽
酸阿莫地喹速釋片包括治療有效量的鹽酸阿莫地喹和制藥上可接受的賦形劑。
本發明中，膠囊劑青蒿琥酯的總量為每個膠囊中含30-80mg，優選50mg;每 個膠囊含鹽酸阿莫地喹的量為150-240mg，優選200mg;其中青蒿琥酯與鹽酸阿莫 地喹的重量比為1:4。
本發明中，所述青蒿琥酯速釋片中青蒿琥酯的量足以產生治療有效量的青蒿 琥酯初始濃度，所述含量為本發明膠囊劑中總青蒿琥酯量的10% 50%范圍內。
本發明中，所用的賦形劑可以是填充劑、崩解劑、粘合劑、緩釋骨架材料、 阻滯劑、潤滑劑中的任一種或多種。速釋片是由主藥、填充劑、崩解劑、粘合劑、 潤滑劑中的一種或多種；緩釋制劑為主藥、填充劑、緩釋骨架材料、阻滯劑、潤 滑劑中的多種組合。
本發明中填充劑可以是糊精、淀粉、微晶纖維素、乳糖中的一種或多種；崩 解劑可以是羧甲基纖維素鈉、羧甲基淀粉鈉、交聯羧甲基淀粉鈉、低取代羥丙基 纖維素、交聯聚維酮中-種或多種；粘合劑可以是5% 15%淀粉漿、2%-15%的羧 甲淀粉漿鈉、5%-15%的聚維酮(PVP)、 2%-10%羥丙甲基纖維素(HPMC)中的 任一種；緩釋骨架材料可以是羥丙甲纖維素、羥丙基纖維素、聚乙烯醇、卡波姆 代替、海藻酸鈉中的任一種；阻滯劑可以是山崳酸甘油酯、單硬脂酸甘油酯、乙 基纖維素、硬脂酸中的任一種；潤滑劑可以是硬脂酸鎂、滑石粉中的任一種。
本發明中，緩釋片所用的緩釋骨架材料為總處方量的10%-30%，阻滯劑的量 為總處方量的5%-20%。
本發明青蒿琥酯速釋片的處方組成為治療有效量的青蒿琥酯、填充劑、崩解劑、粘合劑、潤滑劑。具體可以是治療有效量的青蒿琥酯、乳糖、微晶纖維、 交聯聚維酮、10%的聚維酮、硬脂酸鎂。
本發明青蒿琥酯緩釋片的處方組成為治療有效量的青蒿琥酯、填充劑、緩 釋骨架材料、阻滯劑、潤滑劑。具體可以為治療有效量的青蒿琥酯、乳糖、羥丙 甲纖維素、山崳酸甘油酯、硬脂酸鎂。
本發明鹽酸阿莫地喹速釋片的處方為治療有效量的青蒿琥酯、填充劑、崩 解劑、粘合劑、潤滑劑。具體可以為治療有效量的青蒿琥酯、糊精、微晶纖維、 羧甲基纖維素鈉、10%的淀粉漿液、滑石粉。
制備本發明膠囊劑時，先將三種不同的片制成直徑為4-8mm的微片，然后將
制好的微片填裝于空心硬膠囊內，即得本發明膠囊劑。
本發明還可在三種不同的微片上包上不同顏色的包衣，以區別各自片劑所含
的成分及其片劑的類型；若將包以不同顏色的包衣片裝如透明空心硬膠囊內，不
打開膠囊囊冒即可區分各種微片所含的有效成分及其釋放類型。
具體實施例
實施例l青蒿琥酯速釋片的制備工藝(iooo片的處方量)
通過將5g聚維酮溶于50mL60。/。的乙醇中，制成粘合劑溶液。將15g青蒿琥 酯、40g乳糖、25g微晶纖維混合均勻，過80-100目篩，以上述配制的聚維酮乙醇 液為粘合劑，噴于混好的原料中，制顆粒、干燥、整粒后，加入崩解劑(交聯聚 維酮13g)、潤滑劑(硬脂酸鎂lg)，混合均勻，壓制成直徑為6mm的片，即得含 青蒿琥酯的速釋片。
實施例2、 3和4 青蒿琥酯速釋片制備
重復了實施例1的操作，不同的是如表1所示那樣改變組分的量而獲得青蒿 琥酯速釋片的另外樣品。表1
活性成分 填充劑
2
5g 60g
15g 10g 5g 1.2g
丄
50g
10g
15g
5g
lg
4
30g 30g 10g
5g 0.8g
實施例5青蒿琥酯緩釋片的制備(1000片處方量)
將5g羥丙甲纖維素溶于100mL60。/。的乙醇中，而制備粘合劑溶液。將35g青 蒿琥酯、65g乳糖、25g羥丙甲纖維素、20g山崳酸甘油酯混合均勻，過80目篩， 所得混合粉末備用，以上述配好的羥丙甲纖維素乙醇液為粘合劑制顆粒、干燥、 整粒后，加入2g硬脂酸鎂，混勻，壓成直徑6mm的微片IOOO片，得青蒿琥酯緩 釋微片。
實施例6、 7和8 青蒿琥酯緩釋片的制備
重復了實施例5的操作，不同的是如表2所示那樣改變組分的量而獲得青蒿 琥酯緩釋片的另外樣品。
表2
6 7 8
活性成分 青蒿琥酯 S ^ ^
填充劑 乳糖30g 60 85g
緩釋骨架材料羥丙甲纖維素 45g 35g 25g
阻滯劑 山崳酸甘油酯 30g 25 15g
潤滑劑 硬脂酸鎂_L^i_ i_
實施例9鹽酸阿莫地喹速釋片的制備
將200g鹽酸阿莫地喹、50g微晶纖維混合均勻，以適量的事先配好的10%的 淀粉漿液為粘合劑，緩慢噴于配好的原料中，制顆粒、干燥、整粒，加入45g羧 甲基纖維素鈉、3g硬脂酸鎂，混合均勻，壓制成直徑為6mm的微片IOOO片，即
維
:聯聚維酮 聚維酮
布-布劑
解合滑
崩黏潤
琥糖纖
蒿乳晶
青 微得鹽酸阿莫地喹速釋片。
實施例10裝膠囊
將壓制好的青蒿琥酯速釋片、青蒿琥酯緩釋片、鹽酸阿莫地喹速釋片轉入適 宜的空心硬膠囊中，即得復方青蒿琥酯膠囊。
權利要求
1、一種復方青蒿琥酯膠囊，它包含(a)速釋片A，每片速釋片A由治療有效量的青蒿琥酯和制藥上可接受的賦形劑組成；(b)緩釋片B，每片緩釋片B由治療有效量的青蒿琥酯和制藥上可接受的賦形劑組成；(c)速釋片C，每片速釋片C由治療有效量的鹽酸阿莫地喹和制藥上可接受的賦形劑組成。
2、 如權利要求1所述的復方青蒿琥酯膠囊，其中所述的速釋片A中青蒿琥酯 的含量為復方青蒿琥酯膠囊中總青蒿琥酯量的10% 50%。
3、 如權利要求1所述的復方青蒿琥酯膠囊，其中所述的制藥上可接受的賦形 劑可以是填充劑、崩解劑、粘合劑、緩釋骨架材料、阻滯劑、潤滑劑中的 一種或多種。
4、 如權利要求1所述的復方青蒿琥酯膠囊，其特征是(a) 所述速釋片A的處方組成為治療有效量的青蒿琥酯、乳糖、微晶纖維、交 聯聚維酮、聚維酮、硬脂酸鎂；(b) 所述緩釋片B的處方組成為治療有效量的青蒿琥酯、乳糖、羥丙甲纖維素、 山崳酸甘油酯、硬脂酸鎂；(c) 所述速釋片C的處方組成為治療有效量的鹽酸阿莫地喹、微晶纖維、羧甲 基纖維素鈉、10%的淀粉漿液、硬脂酸鎂。
全文摘要
本發明涉及一種新型復方青蒿琥酯膠囊制劑，本發明膠囊制劑由青蒿琥酯速釋片、青蒿琥酯緩釋片、鹽酸阿莫地喹速釋片組成。
文檔編號A61K31/4706GK101491522SQ20081005665
公開日2009年7月29日 申請日期2008年1月23日 優先權日2008年1月23日
發明者明 張, 張嬌月 申請人:北京星昊醫藥股份有限公司