專利名稱：：一種新型腸溶控釋片制劑及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及藥物制劑領(lǐng)域，確切地說涉及一種新型腸溶控釋片制劑，并涉及該控釋片制劑的制備方法。
背景技術(shù)：
：1974年，Theeuwes提出了初級(jí)單室滲透泵的概念及構(gòu)造，使?jié)B透泵制劑走向了工業(yè)化生產(chǎn)和臨床實(shí)際應(yīng)用。滲透泵制劑的原理是利用藥物自身的滲透性及某些滲透壓促進(jìn)劑的作用來為釋藥提供動(dòng)力，在使用時(shí)，水分從半透膜吸入片內(nèi)，使片內(nèi)形成很高的滲透壓，從而使片內(nèi)藥物的飽和水溶液由片表面的小孔釋出；由于半透膜無延展性，膜內(nèi)的容積始終保持恒定，故只要片內(nèi)固體藥物尚未完全溶解，其飽和溶液將持續(xù)不斷地被釋放出來，從而達(dá)到恒速釋藥的效果。基于其獨(dú)特原理，相對(duì)于其他口服制劑，滲透泵具有如下優(yōu)點(diǎn)藥物以零級(jí)速度釋放，因此使血藥濃度穩(wěn)定地保持在治療濃度范圍內(nèi)，降低了峰谷現(xiàn)象，使藥物血藥濃度波動(dòng)所產(chǎn)生的毒副反應(yīng)降低到最小；相對(duì)于普通制劑藥物恒速釋放時(shí)間明顯延長因此可減少服藥次數(shù)，方便患者；相對(duì)于其它緩控釋制劑其釋藥速率受外界環(huán)境因素(如PH值、胃腸道蠕動(dòng)等)影響小，因此個(gè)體差異小。但對(duì)于多成分藥物，特別是植物提取物形式的藥物，在制備為滲透泵制劑時(shí)，通常難以控制藥物的釋放以達(dá)到零級(jí)釋放的目的。此外，由于滲透泵制劑自制劑接觸體內(nèi)水環(huán)境即開始釋放藥物，因此將難以避免地在胃中釋放相當(dāng)量的藥物，而這對(duì)于主要在腸中吸收或者在胃中或低pH條件下不穩(wěn)定的藥物而言，顯然是不利的。因此，需要一種基于滲透泵制劑的新型控釋制劑，以克服現(xiàn)有的滲透泵劑型的上述缺點(diǎn)。
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明提供了一種基于滲透泵制劑的新型控釋制劑，從而克服了現(xiàn)有6的滲透泵劑型不便于用于多成分藥物以及在低pH條件下或在胃中不穩(wěn)定的藥物的缺點(diǎn)，從而擴(kuò)大了滲透泵制劑的應(yīng)用范圍。本發(fā)明所提供的滲透泵制劑，由包含藥物的片芯、以及包于外層的帶有小孔的半透性薄膜包衣和最外層的腸溶包衣組成，其中藥物片芯包括20-70份活性藥物、50-250份填充劑、1-120份滲透壓促進(jìn)劑、1-20份粘合劑和0.1-20份潤滑劑；半透性薄膜包衣包括3-15份半透膜包衣材料和1份增塑劑；腸溶包衣包括35-65份優(yōu)選為丙烯酸的腸溶包衣材料、10-35份增塑劑、5-15份表面活性劑和10-25份抗粘劑。其中，藥物片芯和半透性薄膜包衣之和與腸溶包衣的重量配比為1:0.05-0.2;優(yōu)選配比為l:0.08-0.15。其中，藥物片芯與半透性薄膜包衣的重量配比為1:0.02-0.1;優(yōu)選配比為h0.03-0.05。此外，本發(fā)明還提供了一種丹酚酸B腸溶控釋片制劑，其包括包含丹酚酸B的藥物片芯、以及包于外層的帶有小孔的半透性薄膜包衣和最外層的腸溶包衣，其中藥物片芯包括20-70份丹酚酸B、50-250份填充劑、l-120份滲透壓促進(jìn)劑、1-20份粘合劑和0.1-20份潤滑劑；半透性薄膜包衣包括3-15份半透膜包衣材料和1份增塑劑；腸溶包衣包括35-65份優(yōu)選為丙烯酸樹脂的腸溶包衣材料、10-35份增塑劑、5-15份表面活性劑和10-25份抗粘劑。該制劑組成合理、能達(dá)到較好的控釋效果，有效持續(xù)時(shí)間長、每曰僅需服藥兩次、胃腸道副作用更小、個(gè)體差異的影響較小、安全性好、病人依從性好。本發(fā)明的另一個(gè)目的是提供上述新型控釋制劑和丹酚酸B腸溶控釋片制劑的制備方法。所述方法包括(1)制備藥物片芯取所述配比的藥物、填充劑、滲透壓促進(jìn)劑和粘合劑，混合均勻，制粒，再加入所述配比的潤滑劑，混勻，壓片，即制得含有藥物的片芯；(2)制備半透性薄膜包衣液取所述配比的半透膜包衣材料和增塑劑，混合均勻，加入適量包衣溶劑，混勻，制得包衣液備用；(3)半透性薄膜包衣將(1)步制得的藥物片芯和(2)步制得的包衣液置于包衣鍋中，包衣，制得包衣片，將包衣片在30-60'C條件下干燥，得到干燥的包衣片；(4)打孔用激光或其他方法在(3)步制得的干燥的包衣片上打一個(gè)或多個(gè)直徑為0.2-1.0mm的小孔，備用。(5)制備腸溶包衣液取所述的腸溶包衣材料用適量的包衣溶劑浸泡溶解，加入所述的增塑劑、表面活性劑和抗粘劑，攪拌、混勻、過濾，制得包衣液備用；(6)腸溶包衣將(4)步制得的藥物半透性薄膜包衣片和(5)步制得的腸溶包衣液置于包衣鍋中，包衣，制得包衣片，將包衣片在30-60'C條件下干燥，得到干燥的包衣片，即制得所述控釋制劑。圖1實(shí)施例1制備的三批樣品釋放曲線。圖2丹參片和丹酚酸B腸溶控釋片平均血藥濃度曲線。具體實(shí)施例方式首先，本發(fā)明的控釋制劑不僅可用于本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的多成分、低pH值下不穩(wěn)定的制劑，并且同樣適用于單成分和/或主要在腸道吸收的藥物。本發(fā)明所提供的滲透泵制劑包括包含藥物的片芯、以及包于外層的帶有小孔的半透性薄膜包衣和最外層的腸溶包衣，其中藥物片芯包括20-70份活性藥物、50-250份填充劑、1-120份滲透壓促進(jìn)劑、1-20份粘合劑和0.1-20份潤滑劑；半透性薄膜包衣包括3-15份半透膜包衣材料和1份增塑劑；腸溶包衣包括35-65份優(yōu)選為丙烯酸樹脂的腸溶包衣材料、10-35份增塑劑、5-15份表面活性劑和10-25份抗粘劑。其中，藥物片芯和半透性薄膜包衣之和與腸溶包衣的重量配比為1:0.05-0.2;優(yōu)選配比為l:0.08-0.15。其中，藥物片芯與半透性薄膜包衣的重量配比為1:0.02-0.1;優(yōu)選配比為1:0.03-0.05。丹酚酸B(SalvianolicacidB，SalB)為丹參的水溶性酚酸類化合物，是丹參制劑的主要有效成分。現(xiàn)代藥理研究表明，具有較強(qiáng)的抗氧化活性以及心腦血管保護(hù)等藥理作用。對(duì)丹酚酸B的藥理活性的研究例如可參見:張艷軍，張發(fā)艷，范英昌，丹酚酸B、丹參酮IIA對(duì)家兔動(dòng)脈粥樣硬化模型內(nèi)皮細(xì)胞功能的影響[J]，天津中醫(yī)，2005，22(4):328~330;郭利平，高秀梅，張萌等，丹酚酸B預(yù)處理的心臟微血管內(nèi)皮細(xì)胞延遲保護(hù)作用研究[J]，天津中醫(yī)，2002，19(1):41~42;趙桂峰，李竹庭，范英昌，丹酚酸B對(duì)缺氧再復(fù)氧心肌細(xì)胞內(nèi)Ca"濃度變化的影響[J]，現(xiàn)代中西醫(yī)結(jié)合雜志，2004，13(1):19~20;王杰松，筒耀誠，倪震宇，等，丹酚酸B及歐^素乙對(duì)溶血磷脂酞膽堿刺激牛主動(dòng)脈平滑肌細(xì)胞增殖的影響[J]，中成藥，2004，35(6):662664;李琳，孫莉莎，徐江平，丹酚酸B對(duì)犬心肌梗死的治療作用[J].中成藥,2004，36(3):215~218。丹酚酸B在pHl.O的胃液中不穩(wěn)定，在pH6.8的腸溶液中穩(wěn)定性良好，在體腸吸收試驗(yàn)結(jié)果表明，丹酚酸B在全腸道吸收較好，沒有明顯的特定吸收部位，適合制成日服兩次的緩控釋制劑。盡管如此，由于丹酚酸B為中藥提取物，使用時(shí)是多種成分的混合物，與單一的成分相比在制成滲透泵控釋制劑時(shí)有很大的難度，其他成分的存在容易干擾丹酚酸B的釋放結(jié)果，使得生產(chǎn)時(shí)難以控制藥物釋放。而正是由于這些原因，申請(qǐng)人并未發(fā)現(xiàn)任何有關(guān)丹酚酸B的滲透泵控釋制劑的報(bào)道，更未曾發(fā)現(xiàn)任何丹酚酸B的滲透泵控釋制劑上市或者被用于臨床。因此，在本發(fā)明中，采用丹酚酸B作為原型藥物來驗(yàn)證本發(fā)明的控釋制劑。因此，本發(fā)明還提供的丹酚酸B腸溶控釋片制劑包括包含丹酚酸B的藥物片芯、以及包于外層的帶有小孔的半透性薄膜包衣和最外層的腸溶包衣，其中藥物片芯包括20-70份丹酚酸B、50-250份填充劑、1-120份滲透壓促進(jìn)劑、1-20份粘合劑和0.1-20份潤滑劑；半透性薄膜包衣包括3-15份半透膜包衣材料和1份增塑劑；腸溶包衣包括35-65份優(yōu)選為丙烯酸樹脂的腸溶包衣材料、10-35份增塑劑、5-15份表面活性劑和10-25份抗粘劑。其中，藥物片芯和半透性薄膜包衣之和與腸溶包衣的重量配比為1:0.05-0.2;優(yōu)選配比為l:0.08-0.15。其中，藥物片芯與半透性薄膜包衣的重量配比為1:0.02-0.1;優(yōu)選配比為1:0.03-0.05。其中，藥物片芯中的滲透壓促進(jìn)劑是指藥物制劑領(lǐng)域普通技術(shù)人員公知的滲透壓促進(jìn)劑，優(yōu)選氯化鉀、氯化鈉、氯化鎂、硫酸鉀、硫酸鈉、硫酸鎂等的任意一種或一種以上的混合物，更優(yōu)選氯化鉀、氯化鈉、氯化鎂中的任意一種或一種以上的混合物；填充劑是指藥物制劑領(lǐng)域普通技術(shù)人員公知的填充劑，優(yōu)選微晶纖維素、糊精、淀粉及其衍生物、甘露醇、山梨醇、乳糖、蔗糖等的任意一種或一種以上的混合物，更優(yōu)選微晶纖維素、乳糖或它們的混合物；粘合劑是指藥物制劑領(lǐng)域普通技術(shù)人員公知的粘合劑，優(yōu)選聚維酮、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、羧丙基甲基纖維素、水、水或醇的混合溶液等的任意一種或一種以上的混合物；潤滑劑是指藥物制劑領(lǐng)域普通技術(shù)人員公知的潤滑劑，優(yōu)選硬脂酸鎂。藥物片芯優(yōu)選包括下述重量配比的組分20-70份優(yōu)選為丹酚酸B的活性藥物、50-250份微晶纖維素、1-50份乳糖、1-120份氯化鈉、1-20份聚維酮K30和0.1-20份硬脂酸鎂；更優(yōu)選配比為20-50份優(yōu)選為丹酚酸B的活性藥物、80-120份微晶纖維素、20-40份乳糖、20-100份氯化鈉、1-15份聚維酮K30和1-10份硬脂酸鎂；進(jìn)一步優(yōu)選的配比為20-30份優(yōu)選為丹酚酸B的活性藥物、95-105份微晶纖維素、28-32份乳糖、58-62份氯化鈉、5-7份聚維酮K30和0.5-2份硬脂酸鎂；更優(yōu)選的配比為22.5份優(yōu)選為丹酚酸B的活性藥物、101份微晶纖維素、30份乳糖、60份氯化鈉、6份聚維酮K30和1份硬脂酸鎂。半透膜包衣中的半透膜包衣材料是指藥物制劑領(lǐng)域普通技術(shù)人員公知的半透膜包衣材料，優(yōu)選醋酸纖維素、乙基纖維素、丙酸纖維素、聚碳酸酯、聚乙烯、聚乙烯醇、乙烯基乙酸酯等的任意一種或一種以上的混合物；增塑劑是指藥物制劑領(lǐng)域普通技術(shù)人員公知的增塑劑，優(yōu)選鄰苯二甲酸酯類、甘油酯、琥珀酸酯、苯甲酸酯、磷酸酯、己二酸酯、酒石酸酯、聚乙二醇類等的任意一種或一種以上的混合物，更優(yōu)選聚乙二醇1500或聚乙二醇4000等的任意一種或一種以上的混合物。半透性薄膜包衣優(yōu)選包括下述重量配比的組分3-15份醋酸纖維素和1份聚乙二醇1500;更優(yōu)選的配比為3-12份醋酸纖維素和1份聚乙二醇1500;進(jìn)一步優(yōu)選配比為3-5份醋酸纖維素和1份聚乙二醇1500;更優(yōu)選的配比為4份醋酸纖維素和1份聚乙二醇1500。腸溶包衣中的腸溶包衣材料中丙烯酸樹脂是指丙烯酸樹脂I、II、III號(hào)中的任意一種或一種以上的混合物；增塑劑是指藥物制劑領(lǐng)域普通技術(shù)人員公知的增塑劑，優(yōu)選液體石蠟、檸檬酸三乙酯、鄰苯甲酸二乙酯、醋酸單甘油酯、蓖麻油、葵二酸二丁酯、油酸中的任意一種或一種以上的混合物，更優(yōu)選液體石蠟、鄰苯甲酸二乙酯、蓖麻油等的任意一種或一種以上的混合物；表面活性劑是指藥物制劑領(lǐng)域普通技術(shù)人員公知的表面活性劑，優(yōu)選吐溫類、司盤類、一價(jià)銨胺皂類中的任意一種或一種以上的混合物，更優(yōu)選吐溫-80;抗粘劑是指藥物制劑領(lǐng)域普通技術(shù)人員公知的表面活性劑，優(yōu)選滑石粉、高嶺土中的任意一種或一種以上的混合物，優(yōu)選滑石粉。腸溶包衣優(yōu)選包括下述重量配比的組分:35-65份丙烯酸樹脂I號(hào)、5-15份液體石蠟、1-10份鄰苯甲酸二乙酯、5-15份蓖麻油、5-15份吐溫-80和10-25份滑石粉；更優(yōu)選配比為40-55份丙烯酸樹脂I號(hào)、8-13份液體石蠟、2-6份鄰苯甲酸二乙酯、8-13份蓖麻油、8-13份吐溫-80和14-18份滑石粉；進(jìn)一步優(yōu)選的配比為42-48份丙烯酸樹脂I號(hào)、11-13份液體石蠟、3-5份鄰苯甲酸二乙酯、11-13份蓖麻油、11-13份吐溫-80和13-17份滑石粉；更優(yōu)選的配比為45份丙烯酸樹脂I號(hào)、12份液體石蠟、4份鄰苯甲酸二乙酯、12份蓖麻油、12份吐溫-80和15份滑石粉。本發(fā)明中所提到的藥物片芯中的填充劑甘露醇、山梨醇、乳糖、蔗糖等主要是作為填充劑，但同時(shí)也兼有滲透壓促進(jìn)劑的作用；半透性薄膜包衣中聚乙二醇1500主要是作為增塑劑，但同時(shí)也兼有致孔劑的作用，它可改善包衣膜的通透性，促進(jìn)藥物溶液的釋放。小量試生產(chǎn)以上各實(shí)施例丹酚酸B腸溶控釋片制劑，所得產(chǎn)品經(jīng)釋放度考察、含量測(cè)定、有關(guān)物質(zhì)檢査以及溶劑殘留量試驗(yàn)等研究，均符合國家有關(guān)規(guī)定。在上述丹酚酸B控釋制劑的半透性薄膜包衣上，可以用激光或其他方法制備有一個(gè)或多個(gè)釋藥小孔，小孔數(shù)量優(yōu)選一個(gè)；其直徑為0.2-1.Omm，優(yōu)選0.4國0.8腿。上述丹酚酸B腸溶控釋片制劑可通過包括以下步驟的方法制備(1)制備藥物片芯取所述配比的丹酚酸B、填充劑、滲透壓促進(jìn)劑和粘合劑，混合均勻，制粒，再加入所述配比的潤滑劑，混勻，壓片，即制得含有丹酚酸B的藥物片芯；(2)制備半透性薄膜包衣液取所述配比的半透膜包衣材料和增塑劑，混合均勻，加入適量包衣溶劑，混勻，制得包衣液備用；(3)半透性薄膜包衣將(1)步制得的藥物片芯和(2)步制得的包衣液置于包衣鍋中，包衣，制得包衣片，將包衣片在30-60。C條件下干燥，得到干燥的包衣片；(4)打孔用激光或其他方法在(3)步制得的干燥的包衣片上打一個(gè)或多個(gè)直徑為0.2-1.0mm的小孔，備用。(5)制備腸溶包衣液取所述的腸溶包衣材料用適量的包衣溶劑浸泡溶解，加入所述的增塑劑、表面活性劑和抗粘劑，攪拌、混勻、過濾，制得包衣液備用；(6)腸溶包衣將(4)步制得的藥物半透性薄膜包衣片和(5)步制得的腸溶包衣液置于包衣鍋中，包衣，制得包衣片，將包衣片在30-6(TC條件下干燥，得到干燥的包衣片，即制得丹酚酸B腸溶控釋片。其中，(2)步中所述的包衣溶劑可以是體積比為4-20:1的丙酮-水溶液或丙酮-乙醇溶液；(4)步中所述的小孔為一個(gè)，其直徑為0.4-0.8mm;(5)步中所述的包衣溶劑可以是95%乙醇溶液。與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明的有益效果是首次將腸溶包衣技術(shù)用于滲透泵制劑，從而產(chǎn)生了本發(fā)明的新型的基于滲透泵制劑的控釋制劑。由以下在實(shí)施例中的示例可知，根據(jù)本發(fā)明方法所制備的制劑出人意料地具有可用于腸溶多成分藥物，而且藥物在體內(nèi)的釋放基本符合零級(jí)釋放過程，即以恒速或接近恒速釋放，血藥濃度能長時(shí)間比較恒定地維持在有效濃度范圍內(nèi)，從而有效持續(xù)時(shí)間長，可減少給藥次數(shù)，服用方便；血藥濃度平穩(wěn)，波動(dòng)較小，可避免出現(xiàn)峰谷現(xiàn)象，胃腸道副作用更小，安全性好；因服用方便、副作用小，又可保證藥物療效，還可提高病人的依從性；并能克服普通制劑的缺點(diǎn)，避免胃液對(duì)藥物的降解作用。本發(fā)明首次將丹酚酸B制成單室腸溶控釋片制劑，并且經(jīng)體外溶出試驗(yàn)，在人工胃液中2小時(shí)衣膜不溶，在人工腸液中，3分鐘溶解，能有效維持丹酚酸B釋放8小時(shí)以上。其釋藥速度不受胃腸道PH值的影響，因而個(gè)體差異的影響較小。而且藥物在體內(nèi)的釋放基本符合零級(jí)釋放過程，即以恒速或接近恒速釋放，每日僅需服藥兩次，服用方便；血藥濃度平穩(wěn)，波動(dòng)較小，可避免出現(xiàn)峰谷現(xiàn)象，胃腸道副作用更小，安全性好。因服用方便、副作用小，又可保證藥物療效，還可提高病人的依從性。并能克服普通制劑的缺點(diǎn)，避免胃液對(duì)丹酚酸B的降解作用。下面結(jié)合具體實(shí)施方式對(duì)本發(fā)明作進(jìn)一步的詳細(xì)描述。實(shí)施例實(shí)施例l藥物片芯與半透性薄膜包衣的重量配比為1:0.035;藥物片芯和半透性薄膜包衣與腸溶包衣的重量配比為1:0.12的丹酚酸B腸溶控釋片制劑，其中藥物片芯的組成為22.5份丹酚酸B、IOI份微晶纖維素、30份乳糖、60份氯化鈉、6份聚維酮K30和1份硬脂酸鎂。半透性薄膜包衣的組成為4份醋酸纖維素和1份聚乙二醇1500。腸溶包衣的組成為45份丙烯酸樹脂I號(hào)、12份液體石蠟、4份鄰苯甲酸二乙酯、12份蓖麻油、12份吐溫-80和15份滑石粉。上述丹酚酸B腸溶控釋片制劑的制備方法，包括以下步驟(1)制備藥物片芯取所述配比的丹酚酸B、微晶纖維素、乳糖和氯化鈉，混合均勻，加入聚維酮K30的95%乙醇溶液適量制成軟材，過20目篩制粒，50'C條件下烘干，用18目篩整粒，再加入所述配比的硬脂酸鎂，混勻，壓片，即制得含有丹酚酸B的藥物片芯；(2)制備半透性薄膜包衣液取所述配比的醋酸纖維素和聚乙二醇1500，混合均勻，加入體積比為19:1的丙酮-95%乙醇溶液適量作為包衣溶劑，混勻，制得包衣液備用；(3)半透性薄膜包衣將(1)步制得的藥物片芯和(2)步制得的包衣液置于包衣鍋中，包衣至包衣增重部分約為藥物片芯的3.5%，即制得包衣片，將包衣片在40'C條件下干燥24小時(shí)，得到干燥的包衣片；(4)打孔用激光或其他方法在(3)步制得的干燥的包衣片上打一個(gè)直徑為0.6mm的小孔，備用。(5)制備腸溶包衣液取所述的丙烯酸樹脂I號(hào)，用95%乙醇適量作為包衣溶劑浸泡溶解，加入所述的液體石蠟、鄰苯甲酸二乙酯、蓖麻油、吐溫-80和份滑石粉，攪拌、混勻、過濾，制得腸溶包衣液備用；(6)腸溶包衣將(4)步制得的藥物半透性薄膜包衣片和(5)步制得的腸溶包衣液置于包衣鍋中，包衣至包衣增重部分約為藥物片芯的12%，制得包衣片，將包衣片在4(TC條件下干燥24小時(shí)，得到干燥的包衣片，即制得藥物片芯與半透性薄膜包衣的重量配比為1:0.035;藥物片芯和半透性薄膜包衣與腸溶包衣的重量配比為1:0.12,藥物片芯由22.5份丹酚酸B、101份微晶纖維素、30份乳糖、60份氯化鈉、6份聚維酮K30和1份硬脂酸鎂組成；半透性薄膜包衣由4份醋酸纖維素和1份聚乙二醇1500組成；腸溶包衣由45份丙烯酸樹脂I號(hào)、12份液體石蠟、4份鄰苯甲酸二乙酯、12份蓖麻油、12份吐溫-80和15份滑石粉組成的丹酚酸B腸溶控釋片制劑。實(shí)施例2藥物片芯與半透性薄膜包衣的重量配比為1:0.05;藥物片芯和半透性薄膜包衣與腸溶包衣的重量配比為h0.15的丹酚酸B腸溶控釋片制劑，其中藥物片芯的組成為22.5份丹酚酸B、105份微晶纖維素、40份乳糖、50份氯化鈉、6份聚維酮K30和0.1份硬脂酸鎂。半透性薄膜包衣的組成為3份醋酸纖維素和1份聚乙二醇1500。腸溶包衣的組成為55份丙烯酸樹脂I號(hào)、IO份液體石蠟、5份鄰苯甲酸二乙酯、IO份蓖麻油、10份吐溫-80和10份滑石粉。上述丹酚酸B腸溶控釋片制劑的制備方法，包括以下步驟(1)制備藥物片芯取所述配比的丹酚酸B、微晶纖維素、乳糖和氯化鈉，混合均勻，加入聚維酮K30的85%乙醇溶液適量制成軟材，過20目篩制粒，5(TC條件下烘干，用18目篩整粒，再加入所述配比的硬脂酸鎂，混勻，壓片，即制得含有丹酚酸B的藥物片芯；(2)制備半透性薄膜包衣液取所述配比的醋酸纖維素和聚乙二醇1500，混合均勻，加入體積比為20:1的丙酮-95%乙醇溶液適量作為包衣溶劑，混勻，制得包衣液備用；(3)半透性薄膜包衣將(1)步制得的藥物片芯和(2)步制得的包衣液置于包衣鍋中，包衣至包衣增重部分約為藥物片芯的5%，即制得包衣片，將包衣片在60。C條件下干燥12小時(shí)，得到干燥的包衣片；(4)打孔用激光或其他方法在(3)步制得的干燥的包衣片上打一個(gè)直徑為0.8mm的小孔，備用。(5)制備腸溶包衣液取所述的丙烯酸樹脂I號(hào)，用95%乙醇適量作為包衣溶劑浸泡溶解，加入所述的液體石蠟、鄰苯甲酸二乙酯、蓖麻油、吐溫-80和份滑石粉，攪拌、混勻、過濾，制得腸溶包衣液備用；(6)腸溶包衣將(4)步制得的藥物半透性薄膜包衣片和(5)步制得的腸溶包衣液置于包衣鍋中，包衣至包衣增重部分約為藥物片芯的15%，制得包衣片，將包衣片在40'C條件下干燥24小時(shí)，得到干燥的包衣片，即制得藥物片芯與半透性薄膜包衣的重量配比為1:0.05;藥物片芯和半透性薄膜包衣與腸溶包衣的重量配比為1:0.15,藥物片芯由22.5份丹酚酸B、105份微晶纖維素、40份乳糖、50份氯化鈉、6份聚維酮K30和0.1份硬脂酸鎂組成;半透性薄膜包衣由3份醋酸纖維素和1份聚乙二醇1500組成；腸溶包衣由55份丙烯酸樹脂I號(hào)、IO份液體石蠟、5份鄰苯甲酸二乙酯、10份蓖麻油、10份吐溫-80和10份滑石粉。實(shí)施例3藥物片芯與半透性薄膜包衣的重量配比為1:0.02;藥物片芯和半透性薄膜包衣與腸溶包衣的重量配比為1:0.05的丹酚酸B腸溶控釋片制劑，其中藥物片芯的組成為22.5份丹酚酸B、88份微晶纖維素、25份乳糖、80份氯化鈉、6份聚維酮K30和10份硬脂酸鎂。半透性薄膜包衣的組成為12份醋酸纖維素和1份聚乙二醇1500。腸溶包衣的組成為50份丙烯酸樹脂I號(hào)、9份液體石蠟、6份鄰苯甲酸二乙酯、15份蓖麻油、8份吐溫-80和12份滑石粉。上述丹酚酸B腸溶控釋片制劑的制備方法，包括以下步驟-(1)制備藥物片芯取所述配比的丹酚酸B、微晶纖維素、乳糖和氯化鈉，混合均勻，加入聚維酮K30的95%乙醇溶液適量制成軟材，過20目篩制粒，60'C條件下烘干，用18目篩整粒，再加入所述配比的硬脂酸鎂，混勻，壓片，即制得含有丹酚酸B的藥物片芯；(2)制備半透性薄膜包衣液取所述配比的醋酸纖維素和聚乙二醇1500，混合均勻，加入體積比為4:1的丙酮-水適量作為包衣溶劑，混勻，制得包衣液備用；(3)半透性薄膜包衣將(1)步制得的藥物片芯和(2)步制得的包衣液置于包衣鍋中，包衣至包衣增重部分約為藥物片芯的2%，即制得包衣片，將包衣片在50'C條件下干燥18小時(shí)，得到干燥的包衣片；(4)打孔用激光或其他方法在(3)步制得的干燥的包衣片上打一個(gè)直徑為l.Omm的小孔，備用。(5)制備腸溶包衣液取所述的丙烯酸樹脂I號(hào)，用95%乙醇適量作為包衣溶劑浸泡溶解，加入所述的液體石蠟、鄰苯甲酸二乙酯、蓖麻油、吐溫-80和份滑石粉，攪拌、混勻、過濾，制得腸溶包衣液備用；(6)腸溶包衣將(4)步制得的藥物半透性薄膜包衣片和(5)步制得的腸溶包衣液置于包衣鍋中，包衣至包衣增重部分約為藥物片芯的5%，制得包衣片，將包衣片在4(TC條件下干燥24小時(shí)，得到干燥的包衣片，即制得藥物片芯與半透性薄膜包衣的重量配比為1:0.02;藥物片芯和半透性薄膜包衣與腸溶包衣的重量配比為1:0.05，藥物片芯由22.5份丹酚酸B、88份微晶纖維素、25份乳糖、80份氯化鈉、6份聚維酮K30和IO份硬脂酸鎂組成；半透性薄膜包衣由12份醋酸纖維素和1份聚乙二醇1500組成；腸溶包衣由50份丙烯酸樹脂I號(hào)、9份液體石蠟、6份鄰苯甲酸二乙酯、15份蓖麻油、8份吐溫-80和12份滑石粉組成的丹酚酸B腸溶控釋片制劑。實(shí)施例4藥物片芯與半透性薄膜包衣的重量配比為1:0.04;藥物片芯和半透性薄膜包衣與腸溶包衣的重量配比為1:0.12的丹酚酸B腸溶控釋片制劑，g巾-藥物片芯的組成為22.5份丹酚酸B、70份微晶纖維素、20份乳糖、90份氯化鈉、6份聚維酮K30和20份硬脂酸鎂。半透性薄膜包衣的組成為3份醋酸纖維素和1份聚乙二醇1500。腸溶包衣的組成為35份丙烯酸樹脂I號(hào)、IO份液體石蠟、IO份鄰苯甲酸二乙酯、IO份蓖麻油、15份吐溫-80和20份滑石粉。上述丹酚酸B腸溶控釋片制劑的制備方法，包括以下步驟(1)制備藥物片芯取所述配比的丹酚酸B、微晶纖維素、乳糖和氯化鈉，混合均勻，加入聚維酮K30的95%乙醇溶液適量制成軟材，過20目篩制粒，55。C條件下烘干，用18目篩整粒，再加入所述配比的硬脂酸鎂，混勻，壓片，即制得含有丹酚酸B的藥物片芯；(2)制備半透性薄膜包衣液取所述配比的醋酸纖維素和聚乙二醇1500，混合均勻，加入體積比為10:1的丙酮-95%乙醇溶液適量作為包衣溶劑，混勻，制得包衣液備用；(3)半透性薄膜包衣將(1)步制得的藥物片芯和(2)步制得的包衣液置于包衣鍋中，包衣至包衣增重部分約為藥物片芯的4%，即制得包衣片，將包衣片在30'C條件下干燥36小時(shí)，得到干燥的包衣片；(4)打孔用激光或其他方法在(3)步制得的干燥的包衣片上打一個(gè)直徑為0.4mm的小孔，備用。(5)制備腸溶包衣液取所述的丙烯酸樹脂I號(hào)，用95%乙醇適量作為包衣溶劑浸泡溶解，加入所述的液體石蠟、鄰苯甲酸二乙酯、蓖麻油、吐溫-80和份滑石粉，攪拌、混勻、過濾，制得腸溶包衣液備用；(6)腸溶包衣將(4)步制得的藥物半透性薄膜包衣片和(5)步制得的腸溶包衣液置于包衣鍋中，包衣至包衣增重部分約為藥物片芯的12%，制得包衣片，將包衣片在4(TC條件下干燥24小時(shí)，得到干燥的包衣片，即制得藥物片芯與半透性薄膜包衣的重量配比為1:0.04;藥物片芯和半透性薄膜包衣與腸溶包衣的重量配比為1:0.12，藥物片芯由22.5份丹酚酸B、70份微晶纖維素、20份乳糖、90份氯化鈉、6份聚維酮K30和20份硬脂酸鎂組成；半透性薄膜包衣由3份醋酸纖維素和1份聚乙二醇1500組成；腸溶包衣由35份丙烯酸樹脂I號(hào)、IO份液體石蠟、IO份鄰苯甲酸二乙酯、10份蓖麻油、15份吐溫-80和20份滑石粉組成的丹酚酸B腸溶控釋片制劑。實(shí)施例5藥物片芯與半透性薄膜包衣的重量配比為1:0.03;藥物片芯和半透性薄膜包衣與腸溶包衣的重量配比為1:0.08的丹酚酸B腸溶控釋片制劑，其中藥物片芯的組成為22.5份丹酚酸B、130份微晶纖維素、40份乳糖、30份氯化鈉、6份聚維酮K30和7份硬脂酸鎂。半透性薄膜包衣的組成為15份醋酸纖維素和1份聚乙二醇1500。腸溶包衣的組成為65份丙烯酸樹脂I號(hào)、IO份液體石蠟、5份鄰苯甲酸二乙酯、15份蓖麻油、5份吐溫-80和IO份滑石粉。上述丹酚酸B腸溶控釋片制劑的制備方法，包括以下步驟(1)制備藥物片芯取所述配比的丹酚酸B、微晶纖維素、乳糖和氯化鈉，混合均勻，加入聚維酮K30的95%乙醇溶液適量制成軟材，過20目篩制粒，5(TC條件下烘干，用18目篩整粒，再加入所述配比的硬脂酸鎂，混勻，壓片，即制得含有丹酚酸B的藥物片芯；17(2)制備半透性薄膜包衣液取所述配比的醋酸纖維素和聚乙二醇1500，混合均勻，加入體積比為15:1的丙酮-水適量作為包衣溶劑，混勻，制得包衣液備用；(3)半透性薄膜包衣將(1)步制得的藥物片芯和(2)步制得的包衣液置于包衣鍋中，包衣至包衣增重部分約為藥物片芯的3%，即制得包衣片，將包衣片在45'C條件下干燥20小時(shí)，得到干燥的包衣片；(4)打孔用激光或其他方法在(3)步制得的干燥的包衣片上打一個(gè)直徑為0.2mm的小孔，備用。(5)制備腸溶包衣液取所述的丙烯酸樹脂I號(hào)，用95%乙醇適量作為包衣溶劑浸泡溶解，加入所述的液體石蠟、鄰苯甲酸二乙酯、蓖麻油、吐溫-80和份滑石粉，攪拌、混勻、過濾，制得腸溶包衣液備用；(6)腸溶包衣將(4)步制得的藥物半透性薄膜包衣片和(5)步制得的腸溶包衣液置于包衣鍋中，包衣至包衣增重部分約為藥物片芯的8%，制得包衣片，將包衣片在4(TC條件下干燥24小時(shí)，得到干燥的包衣片，即制得藥物片芯與半透性薄膜包衣的重量配比為1:0.03;藥物片芯和半透性薄膜包衣與腸溶包衣的重量配比為1:0.08，藥物片芯由22.5份丹酚酸B、130份微晶纖維素、40份乳糖、30份氯化鈉、6份聚維酮K30和7份硬脂酸鎂組成；半透性薄膜包衣由15份醋酸纖維素和1份聚乙二醇1500組成；腸溶包衣由465份丙烯酸樹脂I號(hào)、IO份液體石蠟、5份鄰苯甲酸二乙酯、15份蓖麻油、5份吐溫-80和10份滑石粉組成的丹酚酸B腸溶控釋片制劑。實(shí)施例6藥物片芯與半透性薄膜包衣的重量配比為1:0.035;藥物片芯和半透性薄膜包衣與腸溶包衣的重量配比為1:0.12的丹酚酸B腸溶控釋片制劑，其中-藥物片芯的組成為22.5份丹酚酸B、IIO份微晶纖維素、35份乳糖、50份氯化鈉、6份聚維酮K30和2份硬脂酸鎂。半透性薄膜包衣的組成為8份醋酸纖維素和1份聚乙二醇1500。腸溶包衣的組成為42份丙烯酸樹脂I號(hào)、14份液體石蠟、6份鄰苯甲酸二乙酯、16份蓖麻油、10份吐溫-80和12份滑石粉。上述丹酚酸B腸溶控釋片制劑的制備方法，包括以下步驟(1)制備藥物片芯取所述配比的丹酚酸B、微晶纖維素、乳糖和氯化鈉，混合均勻，加入聚維酮K30的95%乙醇溶液適量制成軟材，過20目篩制粒，45°。條件下烘干，用18目篩整粒，再加入所述配比的硬脂酸鎂，混勻，壓片，即制得含有丹酚酸B的藥物片芯；(2)制備半透性薄膜包衣液取所述配比的醋酸纖維素和聚乙二醇1500，混合均勻，加入體積比為20:1的丙酮-水適量作為包衣溶劑，混勻，制得包衣液備用；(3)半透性薄膜包衣將(1)步制得的藥物片芯和(2)步制得的包衣液置于包衣鍋中，包衣至包衣增重部分約為藥物片芯的3.5%,即制得包衣片，將包衣片在35'C條件下干燥30小時(shí)，得到干燥的包衣片；(4)打孔用激光或其他方法在(3)步制得的干燥的包衣片上打一個(gè)直徑為0.6mm的小孔，備用。(5)制備腸溶包衣液取所述的丙烯酸樹脂I號(hào)，用95%乙醇適量作為包衣溶劑浸泡溶解，加入所述的液體石蠟、鄰苯甲酸二乙酯、蓖麻油、吐溫-80和份滑石粉，攪拌、混勻、過濾，制得腸溶包衣液備用；(6)腸溶包衣將(4)步制得的藥物半透性薄膜包衣片和(5)步制得的腸溶包衣液置于包衣鍋中，包衣至包衣增重部分約為藥物片芯的12%,制得包衣片，將包衣片在40。C條件下干燥24小時(shí)，得到干燥的包衣片，即制得藥物片芯與半透性薄膜包衣的重量配比為1:0.035;藥物片芯和半透性薄膜包衣與腸溶包衣的重量配比為1:0.12，藥物片芯由22.5份丹酚酸B、IIO份微晶纖維素、35份乳糖、50份氯化鈉、6份聚維酮K30和2份硬脂酸鎂組成；半透性薄膜包衣由8份醋酸纖維素和1份聚乙二醇1500組成；腸溶包衣由42份丙烯酸樹脂I號(hào)、14份液體石蠟、6份鄰苯甲酸二乙酯、16份蓖麻油、10份吐溫-80和12份滑石粉組成的丹酚酸B腸溶控釋片制劑。實(shí)施例7藥物片芯與半透性薄膜包衣的重量配比為1:0.025;藥物片芯和半透性薄膜包衣與腸溶包衣的重量配比為1:0.06的丹酚酸B腸溶控釋片制劑，其中藥物片芯的組成為22.5份丹酚酸B、110份微晶纖維素40份乳糖、40份氯化鈉、6份聚維酮K30和0.5份硬脂酸鎂。半透性薄膜包衣的組成為IO份醋酸纖維素和1份聚乙二醇1500。腸溶包衣的組成為38份丙烯酸樹脂I號(hào)、12份液體石蠟、IO份鄰苯甲酸二乙酯、5份蓖麻油、15份吐溫-80和20份滑石粉。上述丹酚酸B腸溶控釋片制劑的制備方法，包括以下步驟(1)制備藥物片芯取所述配比的丹酚酸B、微晶纖維素、乳糖和氯化鈉，混合均勻，加入聚維酮K30的95%乙醇溶液適量制成軟材，過20目篩制粒，5(TC條件下烘干，用18目篩整粒，再加入所述配比的硬脂酸鎂，混勻，壓片，即制得含有丹酚酸B的藥物片芯；(2)制備半透性薄膜包衣液取所述配比的醋酸纖維素和聚乙二醇1500，混合均勻，加入體積比為10:1的丙酮-95%乙醇溶液適量作為包衣溶劑，混勻，制得包衣液備用；(3)半透性薄膜包衣將(1)步制得的藥物片芯和(2)步制得的包衣液置于包衣鍋中，包衣至包衣增重部分約為藥物片芯的2.5%，即制得包衣片，將包衣片在40'C條件下干燥24小時(shí)，得到干燥的包衣片；(4)打孔用激光或其他方法在(3)步制得的千燥的包衣片上打一個(gè)直徑為0.5mm的小孔，備用。(5)制備腸溶包衣液取所述的丙烯酸樹脂I號(hào)，用95%乙醇適量作為包衣溶劑浸泡溶解，加入所述的液體石蠟、鄰苯甲酸二乙酯、蓖麻油、吐溫-80和份滑石粉，攪拌、混勻、過濾，制得腸溶包衣液備用；(6)腸溶包衣將(4)步制得的藥物半透性薄膜包衣片和(5)步制得的腸溶包衣液置于包衣鍋中，包衣至包衣增重部分約為藥物片芯的6%，制得包衣片，將包衣片在40'C條件下干燥24小時(shí)，得到干燥的包衣片，即制得藥物片芯與半透性薄膜包衣的重量配比為1:0.025;藥物片芯和半透性薄膜包衣與腸溶包衣的重量配比為1:0.06，藥物片芯由22.5份丹酚酸B、110份微晶纖維素40份乳糖、40份氯化鈉、6份聚維酮K30和0.5份硬脂酸鎂組成；半透性薄膜包衣由IO份醋酸纖維素和1份聚乙二醇1500組成；腸溶包衣由38份丙烯酸樹脂I號(hào)、12份液體石蠟、IO份鄰苯甲酸二乙酯、5份蓖麻油、15份吐溫-80和20份滑石粉組成的丹酚酸B腸溶控釋片制劑。實(shí)施例8藥物片芯與半透性薄膜包衣的重量配比為1:0.035;藥物片芯和半透20性薄膜包衣與腸溶包衣的重量配比為1:0.12的丹酚酸B腸溶控釋片制劑，其中藥物片芯的組成為22.5份丹酚酸B、105份微晶纖維素、30份乳糖、55份氯化鈉、6份聚維酮K30和2份硬脂酸鎂。半透性薄膜包衣的組成為9份醋酸纖維素和1份聚乙二醇1500。腸溶包衣的組成為50份丙烯酸樹脂I號(hào)、18份液體石蠟、5份鄰苯甲酸二乙酯、7份蓖麻油、8份吐溫-80和12份滑石粉。上述丹酚酸B腸溶控釋片制劑的制備方法，包括以下步驟(1)制備藥物片芯取所述配比的丹酚酸B、微晶纖維素、乳糖和氯化鈉，混合均勻，加入聚維酮K30的95%乙醇溶液適量制成軟材，過20目篩制粒，5(TC條件下烘干，用18目篩整粒，再加入所述配比的硬脂酸鎂，混勻，壓片，即制得含有丹酚酸B的藥物片芯；(2)制備半透性薄膜包衣液取所述配比的醋酸纖維素和聚乙二醇1500，混合均勻，加入體積比為15:1的丙酮-95%乙醇溶液適量作為包衣溶劑，混勻，制得包衣液備用；(3)半透性薄膜包衣將(1)步制得的藥物片芯和(2)步制得的包衣液置于包衣鍋中，包衣至包衣增重部分約為藥物片芯的3.5%，即制得包衣片，將包衣片在4(TC條件下干燥24小時(shí)，得到干燥的包衣片；(4)打孔用激光或其他方法在(3)步制得的干燥的包衣片上打一個(gè)直徑為0.7mm的小孔，備用。(5)制備腸溶包衣液取所述的丙烯酸樹脂I號(hào)，用95%乙醇適量作為包衣溶劑浸泡溶解，加入所述的液體石蠟、鄰苯甲酸二乙酯、蓖麻油、吐溫-80和份滑石粉，攪拌、混勻、過濾，制得腸溶包衣液備用；(6)腸溶包衣將(4)步制得的藥物半透性薄膜包衣片和(5)步制得的腸溶包衣液置于包衣鍋中，包衣至包衣增重部分約為藥物片芯的12%，制得包衣片，將包衣片在4(TC條件下干燥24小時(shí)，得到干燥的包衣片，即制得藥物片芯與半透性薄膜包衣的重量配比為1:0.035;藥物片芯和半透性薄膜包衣與腸溶包衣的重量配比為1:0.12，藥物片芯由22.5份丹酚酸B、105份微晶纖維素、30份乳糖、55份氯化鈉、6份聚維酮K30和2份硬脂酸鎂組成；半透性薄膜包衣由9份醋酸纖維素和1份聚乙二醇1500組成；腸溶包衣由50份丙烯酸樹脂I號(hào)、18份液體石蠟、5份鄰苯甲酸二乙酯、217份蓖麻油、8份吐溫-80和12份滑石粉組成的丹酚酸B腸溶控釋片制劑。實(shí)施例9藥物片芯與半透性薄膜包衣的重量配比為1:0.035;藥物片芯和半透性薄膜包衣與腸溶包衣的重量配比為1:0.12的丹酚酸B腸溶控釋片制劑，其中藥物片芯的組成為22.5份丹酚酸B、200份糊精、30份氯化鈉、15份甲基纖維素和12份硬脂酸鎂。半透性薄膜包衣的組成為12份乙基纖維素和1份聚乙二醇4000。腸溶包衣的組成為40份丙烯酸樹脂I號(hào)、15份液體石蠟、5份鄰苯甲酸二乙酯、IO份蓖麻油、15份吐溫-80和15份滑石粉。上述丹酚酸B腸溶控釋片制劑的制備方法，包括以下步驟(1)制備藥物片芯取所述配比的丹酚酸B、糊精、甲基纖維素和氯化鈉，混合均勻，加入95%乙醇溶液適量制成軟材，過20目篩制粒，50°C條件下烘干，用18目篩整粒，再加入所述配比的硬脂酸鎂，混勻，壓片，即制得含有丹酚酸B的藥物片芯；(2)制備半透性薄膜包衣液取所述配比的乙基纖維素和聚乙二醇4000，混合均勻，加入體積比為19:1的丙酮-95%乙醇溶液適量作為包衣溶劑，混勻，制得包衣液備用；(3)半透性薄膜包衣將(1)步制得的藥物片芯和(2)步制得的包衣液置于包衣鍋中，包衣至包衣增重部分約為藥物片芯的3.5%，即制得包衣片，將包衣片在4(TC條件下干燥24小時(shí)，得到干燥的包衣片；(4)打孔用激光或其他方法在(3)步制得的干燥的包衣片上打一個(gè)直徑為0.4mm的小孔，備用。(5)制備腸溶包衣液取所述的丙烯酸樹脂I號(hào)，用95%乙醇適量作為包衣溶劑浸泡溶解，加入所述的液體石蠟、鄰苯甲酸二乙酯、蓖麻油、吐溫-80和份滑石粉，攪拌、混勻、過濾，制得腸溶包衣液備用；(6)腸溶包衣將(4)步制得的藥物半透性薄膜包衣片和(5)步制得的腸溶包衣液置于包衣鍋中，包衣至包衣增重部分約為藥物片芯的12%，制得包衣片，將包衣片在4(TC條件下干燥24小時(shí)，得到干燥的包衣片，即制得藥物片芯與半透性薄膜包衣的重量配比為1:0.035;藥物片芯和半透22性薄膜包衣與腸溶包衣的重量配比為1:0.12，藥物片芯由22.5份丹酚酸B、200份糊精、30份氯化鈉、15份甲基纖維素和12份硬脂酸鎂組成；半透性薄膜包衣由12份乙基纖維素和1份聚乙二醇4000組成；腸溶包衣由440份丙烯酸樹脂I號(hào)、15份液體石蠟、5份鄰苯甲酸二乙酯、IO份蓖麻油、15份吐溫-80和15份滑石粉組成的丹酚酸B腸溶控釋片制劑。實(shí)施例10藥物片芯與半透性薄膜包衣的重量配比為1:0.03;藥物片芯和半透性薄膜包衣與腸溶包衣的重量配比為1:0.1的丹酚酸B腸溶控釋片制劑，其中藥物片芯的組成為22.5份丹酚酸B、120份玉米淀粉、80份氯化鎂、15份羧甲基纖維素鈉和15份硬脂酸鎂。半透性薄膜包衣的組成為9份丙酸纖維素和1份酒石酸酯。腸溶包衣的組成為55份丙烯酸樹脂I號(hào)、IO份液體石蠟、3份鄰苯甲酸二乙酯、IO份蓖麻油、10份吐溫-80和12份滑石粉。上述丹酚酸B腸溶控釋片制劑的制備方法，包括以下步驟(1)制備藥物片芯取所述配比的丹酚酸B、玉米淀粉、羧甲基纖維素鈉和氯化鎂，混合均勻，加入95%乙醇溶液適量制成軟材，過20目篩制粒，5(TC條件下烘干，用18目篩整粒，再加入所述配比的硬脂酸鎂，混勻，壓片，即制得含有丹酚酸B的藥物片芯；(2)制備半透性薄膜包衣液取所述配比的丙酸纖維素和酒石酸酯，混合均勻，加入體積比為19:1的丙酮-95%乙醇溶液適量作為包衣溶劑，混勻，制得包衣液備用；(3)半透性薄膜包衣將(1)步制得的藥物片芯和(2)步制得的包衣液置于包衣鍋中，包衣至包衣增重部分約為藥物片芯的3°/。，即制得包衣片，將包衣片在4(TC條件下干燥24小時(shí)，得到干燥的包衣片；(4)打孔用激光或其他方法在(3)步制得的干燥的包衣片上打一個(gè)直徑為0.8mm的小孔，備用。(5)制備腸溶包衣液取所述的丙烯酸樹脂I號(hào)，用95%乙醇適量作為包衣溶劑浸泡溶解，加入所述的液體石蠟、鄰苯甲酸二乙酯、蓖麻油、吐溫-80和份滑石粉，攪拌、混勻、過濾，制得腸溶包衣液備用；(6)腸溶包衣將(4)步制得的藥物半透性薄膜包衣片和(5)步制得的腸溶包衣液置于包衣鍋中，包衣至包衣增重部分約為藥物片芯的10%，制得包衣片，將包衣片在4(TC條件下干燥24小時(shí)，得到干燥的包衣片，即制得藥物片芯與半透性薄膜包衣的重量配比為1:0.03;藥物片芯和半透性薄膜包衣與腸溶包衣的重量配比為1:0.1，藥物片芯由22.5份丹酚酸B、120份玉米淀粉、80份氯化鎂、15份羧甲基纖維素鈉和15份硬脂酸鎂組成;半透性薄膜包衣由9份丙酸纖維素和1份酒石酸酯組成；腸溶包衣由55份丙烯酸樹脂I號(hào)、IO份液體石蠟、3份鄰苯甲酸二乙酯、IO份蓖麻油、10份吐溫-80和12份滑石粉組成的丹酚酸B腸溶控釋片制劑。實(shí)施例11藥物釋放試驗(yàn)為了說明本發(fā)明藥物的釋放情況，發(fā)明人還進(jìn)行了釋放度檢查，其方法如下取本發(fā)明實(shí)施例1所制得的樣品藥物制劑三批，按照中國藥典2005版二部附錄XIXD緩釋、控釋和遲釋制劑指導(dǎo)原則中關(guān)于釋放度測(cè)定法以及溶出度測(cè)定法的規(guī)定，以人工胃液1000ml為釋放介質(zhì)釋放2小時(shí)后改用人工腸液1000ml為釋放介質(zhì)，籃法100rpm，37。C士0.5T:下測(cè)定釋放度，分別于l，2，3，4，5，6，8，10，12，14h時(shí)取樣4ml并及時(shí)補(bǔ)充溶出介質(zhì)4ml，將樣品過0.45inm微孔濾膜，取續(xù)濾液，進(jìn)行HPLC(中國藥典2005版二部附錄，具體內(nèi)容你來補(bǔ)充)測(cè)定，計(jì)算上述各時(shí)間點(diǎn)的藥物累積釋放度。結(jié)果見表l，三批樣品釋放曲線見說明書附圖1:表1三批釋放度檢查結(jié)果樣品<table>tableseeoriginaldocumentpage24</column></row><table>結(jié)論本發(fā)明藥物在人工胃液中2小時(shí)內(nèi)藥物不釋放，在人工腸液中藥物釋放，在第3小時(shí)、4小時(shí)、5小時(shí)、6小時(shí)和IO小時(shí)的釋放量限度均符合規(guī)定。本發(fā)明藥物在3-10小時(shí)的平均釋放速率為標(biāo)示量的5~12%，符合規(guī)定。其釋放基本符合零級(jí)釋放過程，使血藥濃度能長時(shí)間比較恒定地維持在有效濃度范圍內(nèi)，有效持續(xù)時(shí)間長。為了解藥物在動(dòng)物體內(nèi)動(dòng)態(tài)變化的規(guī)律及特點(diǎn)，給臨床合理用藥提供參考，發(fā)明人還對(duì)本發(fā)明藥物丹酚酸B腸溶控釋片(實(shí)施例1制備的樣品)進(jìn)行了臨床前動(dòng)物藥代動(dòng)力學(xué)研究，方法和結(jié)果如下本試驗(yàn)用比格犬為試驗(yàn)對(duì)象，以市售丹參片為參比制劑研究了相同劑量的本發(fā)明藥物的血藥濃度隨時(shí)間變化的規(guī)律并計(jì)算其藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)。實(shí)驗(yàn)前，選擇6只體重在68kg范圍的比格犬，隨機(jī)分成兩組，在其前肢小影靜脈處安置一滯留針，然后由有經(jīng)驗(yàn)的詞養(yǎng)員將實(shí)施例1中所制備的丹酚酸B腸溶控釋片和市售丹參片以完整片劑分別置入比格犬的口腔會(huì)厭部，使比格犬自動(dòng)吞咽并注入20ml清水送下，給藥后參比制劑組在第0、0.5、1、1.5、2、3、4、5、6、8、12、16、20、24、30h共15個(gè)時(shí)間點(diǎn)取前肢靜脈血4ml，受試制劑組在第O、1、2、2.5、3、4、6、8、10、12、14、16、20、24、30h共15個(gè)時(shí)間點(diǎn)取前肢靜脈血4ml，并立即移入涂有肝素的試管中，4000rpm離心IO分鐘，分離血漿，然后置-20'C冰箱保存待用。間隔一周后交叉服藥，同樣方法采血。血漿藥物濃度測(cè)定結(jié)果見表2和表3，平均血藥濃度曲線見說明書附圖2。表2丹酚酸B腸溶控釋片血藥濃度(pg"mr1)<table>tableseeoriginaldocumentpage25</column></row><table>表3丹參片血藥濃度(ng'mr1)<table>tableseeoriginaldocumentpage26</column></row><table>結(jié)果表明丹酚酸B腸溶控釋片單劑量給藥其Ke為0.06±0.002h—、t1/2為11.48士0.33h，AUC為820.34±17.02(pg/ml).h，Cmax為53.82±1.07ng/ml，Tmax為8.67士1.03h;丹參片單劑量給藥其Ke為0.09士0.0041T1，t1/2為8.10土0.39h，AUC為435.85±9.12(pg/ml).h，Cmax為71.78土1.76pg/ml，Tmax為1.08±0.20h。與丹參片相比，在相同劑量下丹酚酸B腸溶控釋片的Tmax顯著延長、Cmax顯著降低，AUC顯著增大，其相對(duì)生物利用度為188.2%，生物利用度得到了極大提高。結(jié)合丹酚酸B腸溶控釋片的體外釋放曲線表明丹酚酸B腸溶控釋片在胃中不釋放，在腸道中有一定的控釋效果，血藥濃度較為平穩(wěn)，可更好的保證本發(fā)明藥物的持續(xù)有效性和安全性。權(quán)利要求1、腸溶控釋制劑，其包括包含活性藥物的藥物片芯、包于藥物片芯外的帶有小孔的半透性薄膜包衣和最外層的腸溶包衣。2、根據(jù)權(quán)利要求1所述的制劑，其特征在于所述藥物片芯由20-70重量份活性藥物、50-250重量份填充劑、1-120重量份滲透壓促進(jìn)劑、1-20重量份粘合劑和0.1-20重量份潤滑劑組成；半透性薄膜包衣由3-15重量份半透膜包衣材料和1重量份增塑劑組成；腸溶包衣由35-65重量份腸溶包衣材料、10-35重量份增塑劑、5-15重量份表面活性劑和10-25重量份抗粘劑組成。3、根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的制劑，其中藥物片芯和半透性薄膜包衣之和與腸溶包衣的重量配比為1:0.05-0.2，優(yōu)選為l:0.08-0.15。4、根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的制劑，其中的藥物片芯與半透性薄膜包衣的重量配比為l:0.02-0.1，優(yōu)選為l:0.03-0.05。5、根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的制劑，其中藥物片芯中的滲透壓促進(jìn)劑選自氯化鉀、氯化鈉、氯化鎂、硫酸鉀、硫酸鈉、硫酸鎂中的任意一種或一種以上的混合物；其中藥物片芯中的填充劑選自微晶纖維素、糊精、淀粉及其衍生物、甘露醇、山梨醇、乳糖、蔗糖中的任意一種或一種以上的混合物；其中藥物片芯中的粘合劑選自聚維酮、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、羧丙基甲基纖維素、水、水和醇的混合溶液中的任意一種或一種以上的混合物；和/或其中藥物片芯中的潤滑劑是硬脂酸鎂。6、根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的制劑，其中藥物片芯由20-70份丹酚酸B、50-250份微晶纖維素、1-50份乳糖、1-120份氯化鈉、1-20份聚維酮K30和0.1-20份硬脂酸鎂組成；優(yōu)選由20-50份丹酚酸B、80-120份微晶纖維素、20-40份乳糖、20-100份氯化鈉、1-15份聚維酮K30和1-10份硬脂酸鎂組成；優(yōu)選由20-30份丹酚酸B、95-105份微晶纖維素、28-32份乳糖、58-62份氯化鈉、5-7份聚維酮K30和0.5-2份硬脂酸鎂；優(yōu)選由22.5份丹酚酸B、101份微晶纖維素、30份乳糖、60份氯化鈉、6份聚維酮K30和1份硬脂酸鎂組成。7、根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的制劑，其中半透性薄膜包衣中的包衣材料選自醋酸纖維素、乙基纖維素、丙酸纖維素、聚碳酸酯、聚乙烯、聚乙烯醇、乙烯基乙酸酯等的任意一種或一種以上的混合物；半透性薄膜包衣中的增塑劑選自鄰苯二甲酸酯類、甘油酯、琥珀酸酯、苯甲酸酯、磷酸酯、己二酸酯、酒石酸酯、聚乙二醇類等的任意一種或一種以上的混合物；半透性薄膜包衣中的增塑劑選自聚乙二醇1500或聚乙二醇4000或其組合；和/或其中半透性薄膜包衣由3-15份醋酸纖維素和1份聚乙二醇1500組成，優(yōu)選由3-12份醋酸纖維素和1份聚乙二醇1500組成，更優(yōu)選由3-5份醋酸纖維素和1份聚乙二醇1500組成，最優(yōu)選由4份醋酸纖維素和1份聚乙二醇1500組成。8、根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的制劑，其中腸溶包衣中的腸溶包衣材料選自丙烯酸樹脂I、II、III號(hào)中的任意一種或一種以上的混合物；腸溶包衣中的增塑劑選自液體石蠟、檸檬酸三乙酯、鄰苯甲酸二乙酯、醋酸單甘油酯、蓖麻油、葵二酸二丁酯、油酸中的任意一種或一種以上的混合物；腸溶包衣中的表面活性劑選自吐溫類、司盤類、一價(jià)銨胺皂類中的任意一種或一種以上的混合物；腸溶包衣中的表面活性劑選自吐、溫-80;和/或腸溶包衣中的抗粘劑選自滑石粉、高嶺土中的任意一種或一種以上的混合物。9、根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的制劑，其中腸溶包衣由35-65份丙烯酸樹脂I號(hào)、5-15份液體石蠟、l-10份鄰苯甲酸二乙酯、5-15份蓖麻油、5-15份吐溫-80和10-25份滑石粉組成；優(yōu)選由40-55份丙烯酸樹脂I號(hào)、8-13份液體石蠟、2-6份鄰苯甲酸二乙酯、8-13份蓖麻油、8-13份吐溫-80和14-18份滑石粉組成；更優(yōu)選由42-48份丙烯酸樹脂I號(hào)、11-13份液體石蠟、3-5份鄰苯甲酸二乙酯、11-13份蓖麻油、11-13份吐溫-80和13-17份滑石粉組成；最優(yōu)選由45份丙烯酸樹脂I號(hào)、12份液體石蠟、4份鄰苯甲酸二乙酯、12份蓖麻油、12份吐溫-80和15份滑石粉組成。10、用于制備權(quán)利要求1-9中任一項(xiàng)所述的制劑的方法，其包括以下步驟(1)制備藥物片芯取所述配比的活性藥物、填充劑、滲透壓促進(jìn)劑和粘合劑，混合均勻，制粒，再加入所述配比的潤滑劑，混勻，壓片，即制得含有活性藥物的藥物片芯；(2)制備半透性薄膜包衣液取所述配比的半透膜包衣材料和增塑劑，混合均勻，加入適量優(yōu)選為體積比為4-20:1的丙酮-水溶液或丙酮-乙醇溶液的包衣溶劑，混勻，制得包衣液備用；(3)半透性薄膜包衣將(1)步制得的藥物片芯和(2)步制得的包衣液置于包衣鍋中，包衣，制得包衣片，將包衣片在30-6(TC條件下干燥，得到干燥的包衣片；(4)打孔用激光或其他方法在(3)步制得的干燥的包衣片上打一個(gè)或多個(gè)、優(yōu)選一個(gè)直徑為0.2-1.Omm、優(yōu)選0.4-0.8mm的小孔；(5)制備腸溶包衣液取所述的腸溶包衣材料用適量的優(yōu)選為95%乙醇的包衣溶劑浸泡溶解，加入所述的增塑劑、表面活性劑和抗粘劑，攪拌、混勻、過濾，制得包衣液；(6)腸溶包衣將(4)步制得的藥物半透性薄膜包衣片和(5)步制得的腸溶包衣液置于包衣鍋中，包衣，制得包衣片，將包衣片在30-6(TC條件下干燥，得到干燥的包衣片。11、根據(jù)權(quán)利要求1-9所述的制劑或者根據(jù)權(quán)利要求11所述的方法，其特征在于所述活性藥物為丹酚酸B。全文摘要本發(fā)明公開了一種基于滲透泵制劑的新型控釋制劑及其制備方法，所述制劑由包含活性藥物的藥物片芯、包于藥物片芯外層的帶有小孔的半透性薄膜包衣和最外層的腸溶包衣構(gòu)成，其中藥物片芯由20-70份丹酚酸B、50-250份填充劑、1-120份滲透壓促進(jìn)劑、1-20份粘合劑和0.1-20份潤滑劑組成；半透性薄膜包衣由3-15份半透膜包衣材料和1份增塑劑組成；腸溶包衣由35-65份腸溶包衣材料、10-35份增塑劑、5-15份表面活性劑和10-25份抗粘劑組成。該制劑組成合理、能達(dá)到較好的控釋效果，有效持續(xù)時(shí)間長、每日僅需服藥兩次、胃腸道副作用小、個(gè)體差異的影響較小、安全性好、病人依從性好。本發(fā)明還公開了一種上述丹酚酸B腸溶控釋片制劑及其制備方法。文檔編號(hào)A61K9/30GK101658508SQ200810147260公開日2010年3月3日申請(qǐng)日期2008年8月25日優(yōu)先權(quán)日2008年8月25日發(fā)明者劉志東,張伯禮,高秀梅申請(qǐng)人:天津中醫(yī)藥大學(xué)