專利名稱：：一種氯諾昔康脂質體藥物組合物及其固體制劑的制作方法
技術領域：
：本發明涉及一種氯諾昔康制劑及其制備方法，特別涉及一種氯諾昔康脂質體及其固體制劑，屬于醫藥
技術領域：
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背景技術：
：氯諾昔康(Lornoxicam)，化學名為6-氯-4-羥基-2-甲基-N-2-吡啶基-2H-噻吩-(2，3-e)-1，2-噻嗪-3-碳乙二酰乙二胺-l，l-二氧化物，分子式C13H10ClN3O4S2，分子量371.82，化學結構式氯諾昔康屬于非甾體類抗炎鎮痛藥，系噻嗪類衍生物，具有較強的鎮痛和抗炎作用。它的作用機制包括1)通過抑制環氧化酶(COX)活性進而抑制前列腺素合成；但是氯諾昔康并不抑制5—脂質氧化酶的活性，因此不抑制白三烯的合成，也不將花生四烯酸向5—脂質氧化酶途徑分流。2)激活阿片神經肽系統，發揮中樞型鎮痛作用。動物體內安全性研究顯示，毒性特征與環氧化酶抑制作用是一致的。消化道和腎臟是對毒性作用最敏感的器官。臨床上適用于急性輕度至中度疼痛和由某些類型的風濕性疾病引起的關節疼痛和炎癥。目前，氯諾昔康上市銷售的劑型有普通片劑和注射劑。氯諾昔康的平均半衰期3-5小時。中國專利CN101015555A公開了一種氯諾昔康與羥丙基-e-環糊精的包合物的制備方法，通過1%-40%的羥丙基-0-環糊精對氯諾昔康進行包合，解決了溶解性差的問題。但羥丙基-P-環糊精目前國內沒有藥用級批準文號，而且其安全性并沒有相關的報道，其作為注射級藥用輔料的應用一直是目前大家爭論的焦點。4中國專利CN101278906A公開了一種氯諾昔康溶液劑的制備方法，含有氯諾昔康和葡甲胺、磷酸鹽，解決了溶解性的問題，但葡甲胺副作用較大，溶血性強，不適合作為注射劑使用。中國專利CN1947706A、中國專利CN101342177A、中國專利CN101185640A均公開了氯諾昔康的緩控釋制劑的制備方法，其釋放較慢，在半衰期3-5小時內不能完全釋放利用，大大降低了生物利用度，影響了藥效。中國專利CN101327193A公開了一種氯諾昔康凍干粉針劑的制備方法，由氯諾昔康、甘露醇、氨基丁三醇、EDTA和pH調節劑組成，冷凍干燥，制得。該處方中以氨基丁三醇作為助溶劑，但由于氨基丁三醇溶解氯諾昔康過程緩慢且所得藥液混濁，而且氨基丁三醇遇氯化鈉發生沉淀，不能與氯化鈉注射液配伍使用。氯諾昔康難溶于水，其半衰期短。本發明人經過長期認真的研究，意想不到的發現將靶向給藥系統的一種新劑型脂質體應用于含有氯諾昔康的藥物組合物中，解決了氯諾昔康溶解性差的問題，提高了制劑藥效和生物利用度，從而完成了本發明。脂質體(liposomes)最初是由英國學者Bangham和Standish將磷脂分散在水中進行電鏡觀察時發現的。磷脂分散在水中自然形成多層泡囊，每層均為脂質的雙分子層；囊泡中央和各層之間被水相隔開，雙分子層厚度約4nm，后來將這種類似生物膜結構的雙分子小囊成為脂質體。脂質體研究是當前一個十分活躍的領域，脂質體最早是指天然脂類化合物懸浮在水中形成的具有雙層封閉結構的泡囊，現在也可以由人工合成的磷脂化合物來制備。20世紀60年代末Rahman等人首先將脂質體作為藥物載體應用，近年來，隨著生物技術的不斷進展，脂質體制備工藝逐步完善，脂質體作用機制進一步闡明，加之脂質體適合體內降解、無毒性和無免疫原性，特別是大量試驗數據證明脂質體作為藥物載體可以提高藥物治療指數、降低藥物毒性和減少藥物副作用，并減少藥物劑量等優點。
發明內容本發明的目的在于提供一種氯諾昔康脂質體藥物組合物，通過用脂質體進行包裹，解決了溶解性差的問題，提高了制劑的藥效和生物利用度。本發明解決的技術方案如下本發明提供一種氯諾昔康脂質體，其特征在于由氯諾昔康、大豆磷脂、膽固醇、脫氧膽酸鈉和泊洛沙姆188制成，并且按重量份計算組分為氯諾昔康1份，大豆磷脂515份，膽固醇18份，脫氧膽酸鈉110份，泊洛沙姆188lIO份。進一步地，上述所述的氯諾昔康脂質體，優選為氯諾昔康1份，大豆磷脂810份，膽固醇25份，脫氧膽酸鈉210份，泊洛沙姆188310份。本發明上述所述的氯諾昔康脂質體，優選其還包含調節pH值至5.07.0的藥學上可接受的緩沖鹽溶液，例如緩沖鹽溶液選自磷酸鹽緩沖液、枸櫞酸鹽緩沖液、碳酸鹽緩沖液、硼酸鹽緩沖液、醋酸鹽緩沖液中的一種或幾種。進一步地，優選本發明上述所述的氯諾昔康脂質體，是通過包括如下步驟的方法制成的(1)將氯諾昔康、大豆磷脂、膽固醇、脫氧膽酸鈉、泊洛沙姆188溶于有機溶劑中，混合均勻，除去有機溶劑，制得磷脂膜；(2)加入緩沖鹽溶液使磷脂膜完全水化，勻質乳化制得脂質體混懸液；G)將混懸液冷凍干燥或噴霧干燥，即得氯諾昔康脂質體。上述所述的氯諾昔康脂質體，其中所述的有機溶劑選自乙醇、氯仿、甲醇、叔丁醇、正丁醇、異丙醇、丙酮、乙醚、苯甲醇、正己垸中的一種或幾種。作為本發明另一發明目的，在于提供一種氯諾昔康固體制劑，其特征在于由上述所述的氯諾昔康脂質體和藥學上可接受的其他輔料組成。所述的氯諾昔康固體制劑，例如可以為顆粒劑、片劑、膠囊劑、分散片、干混懸劑的固體制劑。本發明上述所述的氯諾昔康固體制劑，其中所述的輔料沒有特別限制，可以為藥劑學中常用的固體制劑的藥劑輔料。作為本發明優選實施方案，上述所述的固體制劑，是由按重量份的下述組分制成氯諾昔康脂質體1份，稀釋劑1040份，崩解劑05份，粘合劑0.21.5份，矯味劑025份，潤滑劑01份。作為優選，其中所述的稀釋劑選自微晶纖維素、乳糖、淀粉、預膠化淀粉、山梨醇、甘露醇、糊精、硫酸鈣、磷酸氫鈣中的一種或幾種;或者所述的崩解劑選自羧甲淀粉鈉、低取代羥丙纖維素、交聯聚維酮、交聯羧甲基纖維素鈉、干淀粉中的一種或幾種；或者所述的粘合劑選自聚維酮K30、羥丙甲纖維素、淀粉漿、羧甲基纖維素鈉、糖漿中的一種或幾種或者所述的矯味劑選自蔗糖、阿斯帕坦、糖精鈉、甜菊素中的一種或幾種；芳香劑選自橘子香精、草莓香精、巧克力香精、薄荷香精、牛奶香精中的一種或幾種；或者所述的潤滑劑選自硬脂酸鎂、滑石粉、膠性二氧化硅、PEG6000、十二垸基硫酸鈉等中的一種或幾種。作為本發明又一目的，提供了一種制備上述所述的氯諾昔康固體制劑的方法，其包括如下步驟(1)將氯諾昔康脂質體粉碎，過80目篩，備用；(2)將稀釋劑、崩解劑和矯味劑粉碎，過80目篩，混合，備用；(3)將上述原輔料混合均勻，加入粘合劑制軟材，過篩制粒，烘干，加入潤滑劑混合均勻，整粒，得氯諾昔康顆粒；(4)將千燥的顆粒進行分裝或壓片，制得氯諾昔康固體制劑。本發明通過特定的輔料以及原輔料配比，制得氯諾昔康脂質體，本發明提供的氯諾昔康脂質體以及氯諾昔康固體制劑，與現有技術相比，具有意想不到的效果，主要優點如下(1)氯諾昔康被包裹于脂質體內，解決了溶解性差的問題，提高了制劑的藥效和生物利用度，保證了產品質量；(2)藥物載體脂質體體內降解、無毒性和無免疫原性，而且可以提高藥物治療指數、降低藥物毒性和減少藥物副作用；(3)采用常規的工藝設備，可工業規模、高效率生產，產品質量穩定，是一種獨特和普遍適用的，低成本的工業化制備方法。本發明提供的氯諾昔康脂質體藥物組合物，進行穩定性試驗考察，在高溫60°C、光照4500Lx條件下放置10天，各項檢測指標均無明顯變化；在高溫4(TC、相對濕度75%±5%條件下加速試驗6個月，各項檢測指標沒有明顯變化；在高溫25。C、相對濕度60%±10%條件下長期試驗18個月，各項檢測指標沒有明顯變化。本發明提供的氯諾昔康脂質體藥物組合物，進行急性毒性試驗、異常毒性試驗和熱源檢査，均符合規定，安全性得到證明。具體實施例方式以下通過實施例進一步說明本發明，但不應理解為對本發明的限制。實施例1氯諾昔康脂質體的制備處方氯諾昔康8g大豆磷脂80g膽固醇40g脫氧膽酸鈉16g泊洛沙姆18824g制備工藝U)將8g氯諾昔康、80g大豆磷脂、40g膽固醇、16g脫氧膽酸鈉和24g泊洛沙姆188溶于800ml氯仿中，混合均勻，于旋轉薄膜蒸發器上減壓除去氯仿，制得磷脂膜；(2)加入pH-5.0醋酸-醋酸鈉緩沖液600ml，振搖，攪拌使磷脂膜完全水化，高速勻質乳化，制得脂質體混懸液；(3)將混懸液冷凍干燥，制得氯諾昔康脂質體。對比例1處方氯諾昔康脂質體的制備大豆磷脂膽固醇脫氧膽酸鈉泊洛沙姆1888g32g65g7g85g制備工藝(1)將8g氯諾昔康、32g大豆磷脂、65g膽固醇、7g脫氧膽酸鈉和85g泊洛沙姆188溶于800ml氯仿中，混合均勻，于旋轉薄膜蒸發器上減壓除去氯仿，制得磷脂膜；(2)加入pP^5.0醋酸-醋酸鈉緩沖液600ml，振搖，攪拌使磷脂膜完全水化，高速勻質乳化，制得脂質體混懸液；(3)將混懸液冷凍干燥，制得氯諾昔康脂質體。實施例2氯諾昔康脂質體的制備處方氯諾昔康大豆磷脂膽固醇脫氧膽酸鈉泊洛沙姆1888g64g16g80g80g制備工藝(1)將8g氯諾昔康、64g大豆磷脂、16g膽固醇、80g脫氧膽酸鈉和80g泊洛沙姆188溶于lOOOml氯仿中，混合均勻，于旋轉薄膜蒸發器上減壓除去氯仿，制得磷脂膜；(2)加入pH=7.0磷酸-磷酸氫二鉀緩沖液lOOOml，振搖，攪拌使磷脂膜完全水化，高速勻質乳化，制得脂質體混懸液；(3)將混懸液噴霧干燥，制得氯諾昔康脂質體。對比例2處方氯諾昔康脂質體的制備大豆磷脂膽固醇脫氧膽酸鈉泊洛沙姆1888g130g7g82g6g制備工藝(1).將8g氯諾昔康、130g大豆磷脂、7g膽固醇、82g脫氧膽酸鈉和6g泊洛沙姆188溶于1000ml氯仿中，混合均勻，于旋轉薄膜蒸發器上減壓除去氯仿，制得磷脂膜；(2)加入pH=7.0磷酸-磷酸氫二鉀緩沖液1000ml，振搖，攪拌使磷脂膜完全水化，高速勻質乳化，制得脂質體混懸液；(3)將混懸液噴霧干燥，制得氯諾昔康脂質體。實施例3氯諾昔康脂質體的制備處方:氯諾昔康大豆磷脂膽固醇脫氧膽酸鈉泊洛沙姆1888g72g24g48g56g制備工藝(1)將8g氯諾昔康、72g大豆磷脂、24g膽固醇、48g脫氧膽酸鈉和56g泊洛沙姆188溶于1000ml氯仿中，混合均勻，于旋轉薄膜蒸發器上減壓除去氯仿，制得磷脂膜；(2)加入pH=6.2枸櫞酸-枸櫞酸鈉緩沖液lOOOml，振搖，攪拌使磷脂膜完全水化，高速勻質乳化，制得脂質體混懸液；(3)將混懸液冷凍干燥，制得氯諾昔康脂質體。實施例4氯諾昔康顆粒的制備氯諾昔康脂質體(以氯諾昔康計)4g乳糖60g甘露醇100g干淀粉15g聚維酮K305g蔗糖80g橘子香精5g制備工藝(1)將含4g氯諾昔康的脂質體粉碎，過80目篩，備用；(2)稱取60g乳糖、100g甘露醇、15g干淀粉和80g蔗糖，過80目篩，混合，備用；(3)將上述原輔料混合均勻，加入5%聚維酮K30乙醇溶液和5g橘子香精制軟材，過20目篩制粒，5(TC烘干，18目篩整粒，得氯諾昔康顆粒；(4)將干燥的顆粒分裝，制得氯諾昔康顆粒劑。實施例5氯諾昔康片的制備10氯諾昔康脂質體(以氯諾昔康計)8g淀粉30g微晶纖維素50g羧甲淀粉鈉5g淀粉漿10g硬脂酸鎂1.5g滑石粉3.0g制備工藝(1)將含8g氯諾昔康的脂質體粉碎，過80目篩，備用；(2)稱取30g淀粉、50g微晶纖維素、5g羧甲淀粉鈉，過80目篩，混合，備用；(3)將上述原輔料混合均勻，加入淀粉漿制軟材，過20目篩制粒，60'C烘干，加入1.5g硬脂酸鎂和3.0g滑石粉混合均勻，18目篩整粒，得氯諾昔康顆粒；(4)將干燥的顆粒壓片，制得氯諾昔康片。實施例6氯諾昔康分散片的制備氯諾昔康脂質體(以氯諾昔康計)4g干淀粉50g山梨醇30g低取代羥丙纖維素10g交聯羧甲基纖維素鈉10g聚維酮K303g硬脂酸鎂lg制備工藝(1)將含4g氯諾昔康的脂質體粉碎，過80目篩，備用；(2)稱取50g干淀粉、30g山梨醇、10g低取代羥丙纖維素、10g交聯羧甲基纖維素鈉，過80目篩，混合，備用；(3)將上述原輔料混合均勻，加入5%聚維酮K3o50y。乙醇溶液制軟材，過20目篩制粒，55'C烘干，加入lg硬脂酸鎂混合均勻，18目篩整粒，得氯諾昔康顆粒；(4)將千燥的顆粒壓片，制得氯諾昔康分散片。實施例7氯諾昔康膠囊的制備氯諾昔康脂質體(以氯諾昔康計)8g乳糖50g微晶纖維素35g聚維酮K303g硬脂酸鎂1.5g制備工藝(1)將含8g氯諾昔康的脂質體粉碎，過80目篩，備用；(2)稱取50g乳糖、35g微晶纖維素，過80目篩，混合，備用；(3)將上述原輔料混合均勻，加入3%聚維酮K3o60。/。乙醇溶液制軟材，過20目篩制粒，6(TC烘千，加入1.5g硬脂酸鎂混合均勻，18目篩整粒，得氯諾昔康顆粒；(4)將干燥的顆粒分裝，制得氯諾昔康膠囊。試驗例1包封率的測定取實施例l-2和對比例l-2制備的脂質體制劑，高效液相色譜法檢測氯諾昔康的總含量為M，選用柱色譜法分離脂質體。取1.5g葡聚糖凝膠G-50,用pH6.8磷酸鹽緩沖液浸泡溶脹12h以上，裝入層析柱內(200X10mm)，用上述磷酸鹽緩沖液沖洗平衡，分別取實施例1-2和對比例1-2得到的氯諾昔康脂質體加水溶解，制成每lml含有氯諾昔康約8mg的溶液，分別取溶液1.2ml加入層析住頂部，用磷酸鹽緩沖液50ml洗脫，流速L6ml/min，收集的洗脫液加入破膜劑(乙醇苯甲醇=6:1)50ml，混勾，高效液相色譜法檢測氯諾昔康的含量M,。包封率。/fM,/MX1000/0.表1包封率測定結果<table>tableseeoriginaldocumentpage12</column></row><table>由以上結果可知，本發明范圍內的實施例處方配比制得的脂質體包封率很高，基本符合實際生產要求；而本發明范圍外的對比例處方配比制得的脂質體包封率很低，和實施例相比有明顯的差距，不適合生產要求。試驗例2粒徑的檢測取實施例l-2和對比例1-2制備的脂質體，采用顯微圖像分析儀測定脂質體的粒徑分布，結果如表2:表2粒徑檢測結果實施例實施例1對比例1實施例2對比例2平均粒徑130±10nm400士10nm140士10nm600士10nm外觀球狀，均勻不均勻，大小不一橢圓狀，均勻不均勻，大小不一由以上結果可知，實施例l-2制得的脂質體顯球狀、橢圓狀，粒徑均勻，范圍為100-200nm;對比例1-2制得的脂質體形狀不定，大小不一，粒徑不均勻，范圍為300-900nm。試驗例3溶出度的檢測取實施例4-7制得的氯諾昔康脂質體制劑和上市制劑氯諾昔康片(浙江震元制藥有限公司生產，批號20090107)，分別進行溶出度檢測，結果如下表3溶出度檢測結果樣品實施例4實施例5實施例6實施例7上市制劑溶出度94.1%95.6%93.7%94.4%82.6%由以上結果可知，本發明實施例4-7的樣品溶出度都在90%以上，遠遠高于上市片劑的82.6%，說明本發明制得的氯諾昔康脂質體提高了其溶解性，從而相應的提高了生物利用度。應當理解，這些實施例僅僅是對本發明優選方案的說明，而并不以任何方式限制本發明的保護范圍。本領域技術人員在本發明所公開內容的教導下，在不背離本發明精神和主旨的前提下，可以對本發明進行適當的修飾和改進，這些都將落入本發明的范圍之內。1權利要求1、一種氯諾昔康脂質體藥物組合物，其特征在于由氯諾昔康、大豆磷脂、膽固醇、脫氧膽酸鈉和泊洛沙姆188制成，并且按重量份計算組分為氯諾昔康1份，大豆磷脂5～15份，膽固醇1～8份，脫氧膽酸鈉1～10份，泊洛沙姆1881～10份。2、根據權利要求1所述的氯諾昔康脂質體，其特征在于氯諾昔康l份，大豆磷脂810份，膽固醇25份，脫氧膽酸鈉2I0份，泊洛沙姆1883IO份。3、根據權利要求1—2所述的氯諾昔康脂質體，其中所述的脂質體還可以包含調節pH值至5.07.0的藥學上可接受的緩沖鹽溶液，例如緩沖鹽溶液選自磷酸鹽緩沖液、枸櫞酸鹽緩沖液、碳酸鹽緩沖液、硼酸鹽緩沖液、醋酸鹽緩沖液中的一種或幾種。4、根據權利要求1—3所述的氯諾昔康脂質體，其特征在于是通過包括如下步驟的方法制成的(1)將氯諾昔康、大豆磷脂、膽固醇、脫氧膽酸鈉、泊洛沙姆188溶于有機溶劑中，混合均勻，除去有機溶劑，制得磷脂膜；(2)加入緩沖鹽溶液使磷脂膜完全水化，勻質乳化制得脂質體混懸液；(3)將混懸液冷凍干燥或噴霧干燥，即得氯諾昔康脂質體。5、根據權利要求4所述的氯諾昔康脂質體，其中所述的有機溶劑選自乙醇、氯仿、甲醇、叔丁醇、正丁醇、異丙醇、丙酮、乙醚、苯甲醇、正己烷中的一種或幾種。6、一種氯諾昔康固體制劑，其特征在于由權利要求l一5任一項所述的氯諾昔康脂質體和藥學上可接受的其他輔料組成。7、根據權利要求6所述的氯諾昔康固體制劑，其為選自顆粒劑、片劑、膠囊劑、分散片、干混懸劑的固體制劑。8、根據權利要求6_7所述的氯諾昔康固體制劑，其特征在于所述的固體制劑是由按重量份的下述組分制成氯諾昔康脂質體l份，稀釋劑1040份，崩解劑05份，粘合劑0.21.5份，矯味劑025份，潤滑劑01份。9、根據權利要求8所述的氯諾昔康固體制劑，其中所述的稀釋劑選自微晶纖維素、乳糖、淀粉、預膠化淀粉、山梨醇、甘露醇、糊精、硫酸鈣、磷酸氫鈣中的一種或幾種；或者所述的崩解劑選自羧甲淀粉鈉、低取代羥丙纖維素、交聯聚維酮、交聯羧甲基纖維素鈉、干淀粉中的一種或幾種；或者所述的粘合劑選自聚維酮K30、羥丙甲纖維素、淀粉漿、羧甲基纖維素鈉、糖漿中的一種或幾種；或者所述的矯味劑選自蔗糖、阿斯帕坦、糖精鈉、甜菊素中的一種或幾種；芳香劑選自橘子香精、草莓香精、巧克力香精、薄荷香精、牛奶香精中的一種或幾種；或者所述的潤滑劑選自硬脂酸鎂、滑石粉、膠性二氧化硅、PEG6000、十二烷基硫酸鈉等中的一種或幾種。10、一種制備權利要求6—7所述的氯諾昔康固體制劑的方法，其包括如下步驟-(1)將氯諾昔康脂質體粉碎，過80目篩，備用；(2)將稀釋劑、崩解劑和矯味劑粉碎，過80目篩，混合，備用；(3)將上述原輔料混合均勻，加入粘合劑制軟材，過篩制粒，烘干，加入潤滑劑混合均勻，整粒，得氯諾昔康顆粒；(4)將干燥的顆粒進行分裝或壓片，制得氯諾昔康固體制劑。全文摘要本發明涉及一種氯諾昔康脂質體藥物組合物及固體制劑。所述的氯諾昔康脂質體藥物組合物，其特征在于由氯諾昔康、大豆磷脂、膽固醇、脫氧膽酸鈉和泊洛沙姆188制成，并且按重量份計算組分為氯諾昔康1份，大豆磷脂5～15份，膽固醇1～8份，脫氧膽酸鈉1～10份，泊洛沙姆1881～10份。本發明通過特定的輔料以及原輔料配比，制得氯諾昔康脂質體。相對于現有技術，本發明的氯諾昔康制劑具有改善的生物利用度，可以明顯提高藥物臨床療效。文檔編號A61K9/127GK101637451SQ20091014768公開日2010年2月3日申請日期2009年6月12日優先權日2009年6月12日發明者陶靈剛申請人:陶靈剛