專利名稱：一種氯諾昔康水凝膠貼劑及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種氯諾昔康水凝膠貼劑及其制備方法。
背景技術(shù)：
氯諾昔康(商品名為可塞風(fēng))，是Nycomed公司研發(fā)的一種非甾體抗炎藥，屬噻嗪 類衍生物，具有較強(qiáng)的鎮(zhèn)痛和抗炎作用。此藥物在臨床上已經(jīng)廣泛的應(yīng)用于手術(shù)后急性疼 痛，亦可用于慢性腰痛、骨關(guān)節(jié)炎、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和強(qiáng)直性脊柱炎的治療。現(xiàn)已被WHO作 為控制癌癥疼痛的第一階梯藥推薦使用。然而大多數(shù)NSAIDs的使用受到與之相關(guān)的副作 用的限制，特別是胃腸道副作用的限制。有研究顯示，應(yīng)用氯諾昔康注射劑所致的藥物不良 反應(yīng)發(fā)生率約為10%，臨床表現(xiàn)主要是惡心、嘔吐、胃痛、腹瀉等胃腸道反應(yīng)。經(jīng)皮給藥制劑相比較于口服和肌注劑型，它可避免口服給藥可能發(fā)生的肝臟首過 效應(yīng)及腸胃滅活，提高了治療效果，降低毒副反應(yīng)。可控制藥物接近恒速釋放，進(jìn)入人體循 環(huán)，充分發(fā)揮藥物的治療作用，吸收相對平穩(wěn)，避免了其它制劑多次用藥出現(xiàn)的血藥峰谷波 動性。延長作用時間，減少給藥次數(shù)。患者可自由用藥，方便。公開號為CN1927191A的中 國專利公開了 一種含氯諾昔康透皮給藥貼劑。但此專利采用脂溶性壓敏膠為基質(zhì)，藥物釋 放速度較慢，不能充分滿足臨床需要。水凝膠貼劑是一種新型的透皮給藥劑型，與傳統(tǒng)貼劑相比，具有特有的優(yōu)勢(1) 它與水溶性、脂溶性藥物相溶性好，基質(zhì)載藥量大，非常適合中藥多組分、大劑量的用藥特 點(diǎn)；(2)親水性水凝膠貼劑通常含有超過50%的水分，易使皮膚角質(zhì)層軟化，有利于藥物的 透皮吸收；(3)親水性水凝膠貼劑透氣性、對皮膚粘著性、保溫性均優(yōu)于傳統(tǒng)貼劑，因而具 有使用舒適，對皮膚刺激性小，可以反復(fù)揭貼和貼敷、不污染衣物、無殘留、使用后揭貼無痛 感等優(yōu)點(diǎn)。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是提供一種氯諾昔康水凝膠透皮貼劑及其制備方法。它改變了氯 諾昔康的給藥途徑，結(jié)合水凝膠的優(yōu)點(diǎn)，既彌補(bǔ)現(xiàn)有劑型存在的不足，又克服傳統(tǒng)貼劑釋藥 慢、遇水失去粘性、長期使用易過敏等缺點(diǎn)。本發(fā)明所提供的氯諾昔康水凝膠貼劑，以氯諾昔康為藥物活性成分，其由含藥基 質(zhì)、粘貼層、背襯層和保護(hù)層組成；其中，所述含藥基質(zhì)包括氯諾昔康、水凝膠基質(zhì)和促滲 劑。所述含藥基質(zhì)中氯諾昔康與水凝膠基質(zhì)的質(zhì)量比可為1 80-500，優(yōu)選 1 100-320 ；所述促滲劑的質(zhì)量可為水凝膠基質(zhì)質(zhì)量的10-20%。所述氯諾昔康水凝膠貼劑每平方厘米含氯諾昔康0. 1 10mg，優(yōu)選0. I-Imgo其中，所述水凝膠基質(zhì)可由下述1)_3)任一所述的質(zhì)量百分含量的物質(zhì)組成1)5-20%親水性聚合物骨架材料，10-30%保濕劑和50_70%去離子水；2) 5-20%親水性聚合物骨架材料，10-30%保濕劑，0-0. 3%交聯(lián)劑和50-70%去離子水；其中，交聯(lián)劑的含量不為0;3) 5-20 %親水性聚合物骨架材料，10-30 %保濕劑，0-0. 3 %交聯(lián)劑，0-0. 3 %交聯(lián) 調(diào)節(jié)劑和50-70%去離子水；其中，交聯(lián)劑和交聯(lián)調(diào)節(jié)劑的含量均不為0。根據(jù)所選用的親水性聚合物骨架材料，選擇不同組成的水凝膠基質(zhì)。所述水凝膠基質(zhì)優(yōu)選由下述4)-6)中任一所述的質(zhì)量百分含量的物質(zhì)組成4) 10-20%親水性聚合物骨架材料，10-20%保濕劑和60_70%去離子水；5) 10-20%親水性聚合物骨架材料，10-20%保濕劑，0. 08-0. 3%交聯(lián)劑和60-70% 去離子水；6) 10-20 %親水性聚合物骨架材料，10-20 %保濕劑，0. 08-0. 3 %交聯(lián)齊[J， 0. 12-0. 3%交聯(lián)調(diào)節(jié)劑和60-70%去離子水。所述促滲劑選自亞砜類、吡咯酮類、氮酮及其類似物、脂肪酸及其酯、表面活性劑、 醇類、多元醇類、萜烯類、胺類、酰胺類、環(huán)糊精類、氨基酸及其酯、大環(huán)化合物、有機(jī)溶劑類、 磷脂類等促滲劑中的一種或幾種的組合；如乙醇、丙二醇、氮酮、油酸、月桂醇、薄荷醇、肉豆 蔻酸異丙脂、羥丙基環(huán)糊精、聚乙二醇(PEG400)等。所述親水性聚合物骨架材料具體可選自下述至少一種為聚乙烯吡咯烷酮、聚乙 烯醇、聚丙烯酸鈉、聚丙烯酰胺、卡波姆、羥乙基纖維素、羥丙基纖維素、羥丙甲纖維素、羧甲 基纖維素、羧甲基纖維素鈉和海藻酸鈉。所述保濕劑可選自下述至少一種甘油、聚乙二醇、山梨醇、丙二醇和丁二醇；
所述交聯(lián)劑可選自下述至少一種氫氧化鋁、氫氧化鈣、羥基鋁、氯化鋁和氯化鈣。所述交聯(lián)調(diào)節(jié)劑可選自下述至少一種酒石酸、檸檬酸、乳酸和羥基丁二酸。所述含藥基質(zhì)還可包括一定量的有機(jī)溶劑(如二甲基甲酰胺)。當(dāng)然所述含藥基質(zhì)可以只由氯諾昔康、水凝膠基質(zhì)和促滲劑組成；或由氯諾昔康、 水凝膠基質(zhì)、促滲劑和有機(jī)溶劑組成。所述的粘貼層為壓敏膠組成，不含藥物或含部分藥物作為負(fù)荷劑量。選用材料為 聚異丁烯壓敏膠、硅酮壓敏膠、丙烯酸壓敏膠\聚丙烯酸酯壓敏膠或天然橡膠。所述背襯層由下述任意一種材料制成復(fù)合鋁箔、聚乙烯、聚氯乙烯、聚丙烯、聚苯 乙烯、聚酯、聚對本二甲酸乙二酯和無紡布。所述保護(hù)層為經(jīng)石蠟或有機(jī)硅隔離劑處理過的聚乙烯、聚苯乙烯、聚丙烯、聚碳酸 酯、防粘紙或含氟材料。本發(fā)明所提供的制備氯諾昔康水凝膠貼劑的方法包括如下步驟(1)制備含藥基質(zhì)將組成所述水凝膠基質(zhì)中的親水性聚合物骨架材料、保濕劑、 交聯(lián)劑、交聯(lián)調(diào)節(jié)劑加入去離子水中，混合均勻得到I相；將氯諾昔康用有機(jī)溶劑溶解，并 加入促滲劑，得到II相；將I相和II相混合，在20-80°C條件下旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)除去有機(jī)溶劑，得 到含藥水凝膠基質(zhì)；(2)粘貼層制備將組成粘貼層的壓敏膠的溶液均勻涂展在背襯層上，于60-80°C 烘干，冷卻備用；(3)將含藥基質(zhì)加到粘貼層上，蓋上保護(hù)層，即得所述的氯諾昔康水凝膠貼劑。本發(fā)明以離體大鼠皮膚體外透皮試驗(yàn)作為貼劑促滲劑及基質(zhì)的篩選方法，以氯諾 昔康累積透過量作為評價指標(biāo)，并進(jìn)行藥效學(xué)研究。結(jié)果證實(shí)氯諾昔康水凝膠貼劑可在規(guī)定的時間內(nèi)持續(xù)穩(wěn)定的釋放藥物，釋藥量大，安全方便、副作用小。


圖1為實(shí)施例8中氯諾昔康水凝膠貼劑(含藥量為每平方厘米含氯諾昔康0. 5mg) 體外經(jīng)皮累積滲透曲線。圖2為實(shí)施例8中氯諾昔康水凝膠貼劑(含藥量為每平方厘米含氯諾昔康Img) 體外經(jīng)皮累積滲透曲線。圖3為實(shí)施例9中氯諾昔康水凝膠貼劑小鼠耳腫脹實(shí)驗(yàn)結(jié)果圖。圖4為實(shí)施例9中氯諾昔康水凝膠貼劑小鼠扭體實(shí)驗(yàn)結(jié)果圖。
具體實(shí)施例方式以下通過具體實(shí)施例對本發(fā)明的上述內(nèi)容作進(jìn)一步的詳細(xì)說明，實(shí)施例僅為解釋 性的，決不意味著它以任何方式限制本發(fā)明的范圍。但在不脫離本發(fā)明上述技術(shù)思路基礎(chǔ) 上，根據(jù)本領(lǐng)域普通技術(shù)知識和慣用手段做出的各種替換或變更的修改，均包括在本發(fā)明 的范圍內(nèi)。下述實(shí)施例中所述實(shí)驗(yàn)方法，如無特殊說明，均為常規(guī)方法；所述試劑和材料，如 無特殊說明，均可從商業(yè)途徑獲得。實(shí)施例1、制備氯諾昔康水凝膠貼劑含藥基質(zhì)組分(每IOOcm2)氯諾昔康(主藥)聚乙烯吡咯烷酮K90 (骨架材料)聚乙烯吡咯烷酮K30 (骨架材料)聚乙烯醇-124 (骨架材料)三氯化鋁(交聯(lián)劑)甘油(保濕劑) 1. 57g氮酮(促滲劑) Ig丙二醇(促滲劑)Ig去離子水8. 35g制備方法(一)含藥基質(zhì)將處方量的聚乙烯吡咯烷酮K90、聚乙烯吡咯烷酮K30、聚乙烯 醇-124、三氯化鋁、甘油中加入去離子水，90°C加熱攪拌混合均勻，約2小時，逐步降溫直至 室溫形成凝膠，得到I相；將氯諾昔康用適量DMF完全溶解，再加入氮酮和丙二醇，得到II 相；將I相和II相混合，在30-50°C旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)除去DMF，即得到含藥水凝膠基質(zhì)。(二)粘 貼層制備將丙烯酸酯溶液均勻涂展在背襯層上，于60 80°C烘干，冷卻備用。(三)將含 藥水凝膠基質(zhì)加到背襯層上，蓋上保護(hù)層，剪切包裝，即得。實(shí)施例2、制備氯諾昔康水凝膠貼劑含藥基質(zhì)組分(每IOOcm2)氯諾昔康(主藥)0. Ig聚乙烯吡咯烷酮K90 (骨架材料) 1. 05g
0.05g
1.05g 0. 78g 0. 26g 0. 015g聚乙烯吡咯烷酮K30 (骨架材料) 0. 78g 聚乙烯醇-124 (骨架材料)0. 26g
三氯化鋁(交聯(lián)劑)0.015g
甘油(保濕劑)1. 57g
氮酮(促滲劑)Ig
丙二醇(促滲劑)Ig
去離子水8. 35g
制備方法同實(shí)施例1。 實(shí)施例3、制備氯諾昔康水凝膠貼劑 含藥基質(zhì)組分(每IOOcm2) 氯諾昔康(主藥)0. 05g
聚乙烯吡咯烷酮K90 (骨架材料)1. 31g 聚乙烯吡咯烷酮K30 (骨架材料)0. 98g 聚乙烯醇-124 (骨架材料)0. 325g
三氯化鋁(交聯(lián)劑)0.018g
聚乙二醇400 (保濕劑) 2. 12g 氮酮(促滲劑)Ig
丙二醇(促滲劑)Ig
去離子水10. 44g
制備方法同實(shí)施例1。 實(shí)施例4、制備氯諾昔康水凝膠貼劑 含藥基質(zhì)組分(每IOOcm2) 氯諾昔康(主藥)0.
聚乙烯吡咯烷酮K90 (骨架材料)2. 聚乙烯醇-124 (骨架材料)0. 325g
三氯化鋁(交聯(lián)劑)0.
甘油(保濕劑)2.
氮酮(促滲劑)Ig
丙二醇(促滲劑)Ig
去離子水9. 56g
制備方法同實(shí)施例1。 實(shí)施例5、制備氯諾昔康水凝膠貼劑 含藥基質(zhì)組分(每IOOcm2)
05g 3g
018g 12g氯諾昔康(主藥)0. 05g
聚乙烯吡咯烷酮K90 (骨架材料)1.31g
聚乙烯吡咯烷酮K30 (骨架材料)0. 98g
聚乙烯醇-124 (骨架材料)0. 325g
甘油(保濕劑)2. 12g
氮酮(促滲劑)Ig
丙二醇(促滲劑)Ig去離子水9. 56g制備方法同實(shí)施例1。實(shí)施例6、制備氯諾昔康水凝膠貼劑含藥基質(zhì)組分(每IOOcm2)氯諾昔康(主藥)0.05g聚乙烯吡咯烷酮K90(骨架材料) 1.31g聚乙烯吡咯烷酮K30 (骨架材料) 0. 98g聚乙烯醇-124(骨架材料)0.325g甘油(保濕劑)2.12g月桂醇(促滲劑)Ig丙二醇(促滲劑)Ig去離子水9. 56g制備方法同實(shí)施例1。實(shí)施例7、制備氯諾昔康水凝膠貼劑含藥基質(zhì)組分(每IOOcm2)氯諾昔康(主藥)0.05g聚乙烯吡咯烷酮K90(骨架材料)1. 31g聚乙烯吡咯烷酮K30(骨架材料)0.98g聚乙烯醇-124 (骨架材料)0.325g甘油(保濕劑)2.12g月桂醇(促滲劑)0.5g氮酮(促滲劑)0.5g丙二醇(促滲劑)Ig去離子水9. 56g制備方法同實(shí)施例1。實(shí)施例8、制備氯諾昔康水凝膠貼劑含藥基質(zhì)組分(每IOOcm2)氯諾昔康(主藥)0.05g聚丙烯酸鈉(骨架材料) 0.77g三氯化鋁(交聯(lián)劑)0.015g甘油(保濕劑)4.62g酒石酸(交聯(lián)調(diào)節(jié)劑)0.03g氮酮(促滲劑)Ig丙二醇(促滲劑)Ig去離子水10. 45g制備方法(一 )含藥基質(zhì)將處方量的聚丙烯酸鈉、三氯化鋁、甘油、酒石酸中加入去離子 水，混合均勻，得到I相；將氯諾昔康用適量DMF完全溶解，再加入氮酮和丙二醇，得到II相；將I相和II相混合，低溫旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)除去DMF，即得到含藥水凝膠基質(zhì)。(二 )粘貼層制 備將丙烯酸酯溶液均勻涂展在背襯層上，于60 80°C烘干，冷卻備用。(三)將含藥水凝 膠基質(zhì)定量加到背襯層上，蓋上保護(hù)層，剪切包裝，即得。實(shí)施例9、氯諾昔康水凝膠貼劑的體外經(jīng)皮滲透實(shí)驗(yàn)取實(shí)施例1和2制備的氯諾昔康貼劑(2. 8cm2)粘貼在剝離的大鼠皮膚的角質(zhì)層 上，然后固定于改良的Franz擴(kuò)散池，使得大鼠皮膚的真皮層面向接受室。在接受池中加 Λ 6mL接收介質(zhì)，恒溫(37士0. 5°C )，分別于預(yù)定時間點(diǎn)1、2、4、6、8、10、12、24、36、48h取 樣5mL，同時補(bǔ)入等體積的空白介質(zhì)，樣品經(jīng)0. 45um微孔濾膜過濾后，棄去初濾液，取續(xù)濾 液按紫外法在波長377nm處進(jìn)行測定。計(jì)算氯諾昔康的體外累積滲透量Q和穩(wěn)態(tài)滲透速度 Js。考慮到鼠皮不同部位及個體之間的差異性，實(shí)驗(yàn)中每個處方重復(fù)6次。體外經(jīng)皮累積 滲透曲線如圖1、圖2所示。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，實(shí)施例1制備的氯諾昔康水凝膠貼劑(含藥量為每平方厘米含氯 諾昔康0. 5mg)48小時體外透皮累積量為(319. 1 士40. 5)ug. cm—2，累積率達(dá)到63. 8%，穩(wěn)態(tài) 滲透速度為8. 43ug. cm-2, h—1。實(shí)施例2制備的氯諾昔康水凝膠貼劑(含藥量為每平方厘米 含氯諾昔康Img)48小時體外透皮累積量為(330. 3士21. 56)ug. cm—2，累積率達(dá)到33. 1%, 穩(wěn)態(tài)滲透速度為6. 80cm-2. IT1。比較二者發(fā)現(xiàn)，單純提高藥量與透皮速率并不完全成正比關(guān) 系。擬做成含藥量為每平方厘米含氯諾昔康0. 5mg的貼劑已能滿足應(yīng)用需要。實(shí)施例10、氯諾昔康水凝膠貼劑體內(nèi)藥效學(xué)實(shí)驗(yàn)(1)氯諾昔康水凝膠貼劑對醋酸致小鼠扭體實(shí)驗(yàn)。取小鼠50只，雌雄各半，體重20g左右，隨機(jī)分為5組空白基質(zhì)組、實(shí)施例1制 備的貼劑3個劑量組(通過增加貼劑的面積來增加用藥量)和混懸液組。連續(xù)給藥3天， 之后，各組小鼠腹腔注射醋酸溶液，記錄15min內(nèi)各鼠出現(xiàn)扭體次數(shù)，并進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析(t檢 驗(yàn)，組間比較)，藥物鎮(zhèn)痛率(％ )=(陰性對照組扭體次數(shù)_治療組扭體次數(shù))/陰性對照 組扭體次數(shù)*100%。實(shí)驗(yàn)結(jié)果見表1。表1小鼠扭體法實(shí)驗(yàn)結(jié)果(I土S) (η = 10) 注與同期空白對照組比較，*ρ < 0. 05，**ρ < 0. 01 ；t檢驗(yàn)。由以上實(shí)驗(yàn)結(jié)果可知，氯諾昔康0. 20-0. 60mg/kg劑量組小鼠扭體次數(shù)隨著給藥 劑量的增加而減少，對醋酸致小鼠疼痛的鎮(zhèn)痛率分別為34. 8%,60. 3%,79.0% ；與空白對 照組相比，具有顯著性差異(P < 0. 05，ρ < 0. 01)。陽性對照組對醋酸致小鼠疼痛的鎮(zhèn)痛率為62. 9%，具有顯著性差異(ρ < 0. 01)。由此提示，氯諾昔康水凝膠貼劑具有很強(qiáng)的對 抗外周神經(jīng)痛的作用。(2)氯諾昔康水凝膠貼劑對熱板法致小小鼠疼痛實(shí)驗(yàn)取雌性小鼠50只，體重20g左右，隨機(jī)分為5組空白基質(zhì)組、實(shí)施例1制備的貼劑 3個劑量組和混懸液組。連續(xù)給藥3天，之后，按標(biāo)準(zhǔn)熱板法進(jìn)行實(shí)驗(yàn)。痛閾提高百分率％ =(用藥后平均痛閾值-用藥前平均痛閾值)/用藥前平均痛閾值*100%。實(shí)驗(yàn)結(jié)果見表 2。表2熱板法實(shí)驗(yàn)結(jié)果(x±s) (η = 10) 注與同期空白對照組比較< 0. 05 ；t檢驗(yàn)。由以上實(shí)驗(yàn)結(jié)果可知，致痛前各給藥組小鼠對熱的閾值與空白組相比，無顯著性 差異(ρ >0.05)；給藥后60-120min時，氯諾昔康中、高劑量組小鼠舔后足的時間呈現(xiàn)不同 程度延長，痛閾值提高，與同期空白對照組相比，具有顯著性差異(ρ <0.05)。但中劑量組 120min后痛閾值回落。陽性對照組小鼠在給藥后60-90min時，與同期空白對照組相比，有 顯著性差異(P<0.05)，120min后痛閾值也回落。由此提示，高劑量的氯諾昔康貼劑組的 鎮(zhèn)痛效果較好，且作用時間呈現(xiàn)延長趨勢。(3)氯諾昔康對二甲苯致小鼠耳腫脹實(shí)驗(yàn)取雄性小鼠50只，體重22g左右，隨機(jī)分為5組空白基質(zhì)組、實(shí)施例1制備的貼 劑3個劑量組和混懸液組。連續(xù)右耳給藥3天，之后，于每只小鼠右耳正反兩面涂二甲苯 30uL，在左右耳相同部位用6mm打孔器打下耳片。稱重，計(jì)算耳腫脹度(mg)及抑制率(％ )。 腫脹度(mg)=右耳耳片重(mg)-左耳耳片重(mg)，耳腫脹抑制率(陰性對照組耳腫脹 度一治療組耳腫脹度)/陰性對照組耳腫脹度*100%并與陰性對照組比較。實(shí)驗(yàn)結(jié)果見表 3。表3 二甲苯致小鼠耳廓腫脹實(shí)驗(yàn)結(jié)果^士s) (η = 10) 注與同期空白對照組比較*ρ < 0. 05，**p < 0. 01 ；t檢驗(yàn)。由以上實(shí)驗(yàn)結(jié)果可知，致炎前各給藥組小鼠對熱的閾值與空白組相比，無顯著性 差異(p>0.05)；致炎后，氯諾昔康0.2-0. 6mg/kg劑量組小鼠的耳腫脹度與同期空白對照 組相比，具有顯著性差異(P < 0. 05，ρ < 0. 01)。陽性對照組小鼠耳腫脹度與同期空白對 照組相比，有顯著性差異(P <0.05)。由此提示，氯諾昔康貼劑組有一定的抗炎作用。
權(quán)利要求
一種氯諾昔康水凝膠貼劑，以氯諾昔康為藥物活性成分，其由含藥基質(zhì)、粘貼層、背襯層和保護(hù)層組成；其中，所述含藥基質(zhì)包括氯諾昔康、水凝膠基質(zhì)和促滲劑。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的氯諾昔康水凝膠貼劑，其特征在于所述含藥基質(zhì)中氯諾昔 康與水凝膠基質(zhì)的質(zhì)量比為1 80-500，優(yōu)選1 100-320;所述促滲劑的質(zhì)量占水凝膠基 質(zhì)質(zhì)量的10-20%。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的氯諾昔康水凝膠貼劑，其特征在于所述促滲劑選自下 述至少一類亞砜類、吡咯酮類、氮酮及其類似物、脂肪酸及其酯、表面活性劑、醇類、多元 醇類、萜烯類、胺類、酰胺類、環(huán)糊精類、氨基酸及其酯、大環(huán)化合物、有機(jī)溶劑類和磷脂類； 優(yōu)選乙醇、丙二醇、氮酮、油酸、月桂醇、薄荷醇、肉豆蔻酸異丙脂、羥丙基環(huán)糊精或聚乙二醇 400。
4.根據(jù)權(quán)利要求1-3中任一所述的氯諾昔康水凝膠貼劑，其特征在于所述水凝膠基 質(zhì)由下述1)_3)中的物質(zhì)組成1)5-20%親水性聚合物骨架材料，10-30%保濕劑和50-70%去離子水；2)5-20 %親水性聚合物骨架材料，10-30 %保濕劑，0-0. 3 %交聯(lián)劑和50-70 %去離子 水；其中，交聯(lián)劑的含量不為0;3)5-20 %親水性聚合物骨架材料，10-30 %保濕劑，0-0. 3 %交聯(lián)劑，0-0. 3 %交聯(lián)調(diào)節(jié) 劑和50-70%去離子水；其中，交聯(lián)劑和交聯(lián)調(diào)節(jié)劑的含量均不為0 ；所述水凝膠基質(zhì)優(yōu)選由下述4)-6)中的物質(zhì)組成4)10-20%親水性聚合物骨架材料，10-20%保濕劑和60-70%去離子水；5)10-20%親水性聚合物骨架材料，10-20%保濕劑，0. 08-0. 3%交聯(lián)劑和60-70%去離 子水；6)10-20%親水性聚合物骨架材料，10-20%保濕劑，0. 08-0. 3%交聯(lián)劑，0. 12-0. 3%交 聯(lián)調(diào)節(jié)劑和60-70%去離子水；其中1)_6)中的“ ％ ”均代表質(zhì)量百分含量。
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的氯諾昔康水凝膠貼劑，其特征在于所述親水性聚合物骨架 材料選自下述至少一種聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇、聚丙烯酸鈉、聚丙烯酰胺、卡波姆、羥 乙基纖維素、羥丙基纖維素、羥丙甲纖維素、羧甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉和海藻酸鈉；所述保濕劑選自下述至少一種甘油、聚乙二醇、山梨醇、丙二醇和丁二醇；所述交聯(lián)劑選自下述至少一種氫氧化鋁、氫氧化鈣、羥基鋁、氯化鋁和氯化鈣；所述交聯(lián)調(diào)節(jié)劑選自下述至少一種酒石酸、檸檬酸、乳酸和羥基丁二酸。
6.根據(jù)權(quán)利要求1-5中任一所述的氯諾昔康水凝膠貼劑，其特征在于所述含藥基質(zhì) 還包括有機(jī)溶劑，所述有機(jī)溶劑為二甲基甲酰胺。
7.根據(jù)權(quán)利要求1-6中任一所述的氯諾昔康水凝膠貼劑，其特征在于所述含藥基質(zhì) 由氯諾昔康、水凝膠基質(zhì)和促滲劑組成；或由氯諾昔康、水凝膠基質(zhì)、促滲劑和有機(jī)溶劑組 成。
8.根據(jù)權(quán)利要求1-7中任一所述的氯諾昔康水凝膠貼劑，其特征在于所述氯諾昔康 水凝膠貼劑每平方厘米含氯諾昔康0. Ι-lOmg，優(yōu)選為0. I-Imgo
9.根據(jù)權(quán)利要求1-8中任一所述的氯諾昔康水凝膠貼劑，其特征在于所述粘貼層由壓敏膠組成，所述壓敏膠優(yōu)選自下述任意一種聚異丁烯壓敏膠、硅酮壓敏膠、丙烯酸壓敏膠、聚丙烯酸酯壓敏膠和天然橡膠；所述背襯層由下述任意一種材料制成復(fù)合鋁箔、聚乙烯、聚氯乙烯、聚丙烯、聚苯乙 烯、聚酯、聚對本二甲酸乙二酯和無紡布；所述保護(hù)層為經(jīng)石蠟或有機(jī)硅隔離劑處理過的聚乙烯、聚苯乙烯、聚丙烯、聚碳酸酯、 防粘紙或含氟材料。
10.制備權(quán)利要求1-9中任一所述氯諾昔康水凝膠貼劑的方法，包括如下步驟(1)制備含藥基質(zhì)將權(quán)利要求1-9中組成所述水凝膠基質(zhì)中的親水性聚合物骨架材 料、保濕劑、交聯(lián)劑、交聯(lián)調(diào)節(jié)劑加入去離子水中，混合均勻得到I相；將氯諾昔康用有機(jī)溶 劑溶解，并加入促滲劑，得到II相；將I相和II相混合，在20-80°C條件下旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)除去有 機(jī)溶劑，得到含藥水凝膠基質(zhì)；(2)粘貼層制備將組成粘貼層的壓敏膠的溶液均勻涂展在背襯層上，于60-80°C烘 干，冷卻備用；(3)將含藥基質(zhì)加到粘貼層上，蓋上保護(hù)層，即得所述的氯諾昔康水凝膠貼劑。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種氯諾昔康水凝膠貼劑及其制備方法。該水凝膠貼劑以氯諾昔康為藥物活性成分，由含藥基質(zhì)、粘貼層、背襯層和保護(hù)層組成；其中，所述含藥基質(zhì)包括氯諾昔康、水凝膠基質(zhì)和促滲劑。本發(fā)明貼劑可使藥物穩(wěn)定釋放，延長半衰期，明顯優(yōu)于氯諾昔康現(xiàn)有的其他劑型，經(jīng)體外透皮實(shí)驗(yàn)，48小時累積透過量可達(dá)300ug.cm-2以上。經(jīng)藥效學(xué)試驗(yàn)表明，氯諾昔康水凝膠貼劑具有良好的鎮(zhèn)痛消炎效果。
文檔編號A61K9/70GK101879147SQ20101020496
公開日2010年11月10日 申請日期2010年6月21日 優(yōu)先權(quán)日2010年6月21日
發(fā)明者蘭晶, 姜洋, 張東娜, 李海晶, 李理宇, 王洪權(quán), 郭永建 申請人:中國人民解放軍軍事醫(yī)學(xué)科學(xué)院微生物流行病研究所