專利名稱：決奈達隆或其可藥用鹽在制備用于調節血鉀水平的藥物中的用途的制作方法
技術領域：
本發明涉及決奈達隆或其可藥用鹽在制備用于調節血鉀水平的藥物中的用途。
背景技術：
在歐洲專利EP 0 471 609B1中描述了 2_正丁基_3-[4-(3_ 二正丁基氨基丙氧 基)苯甲酰基]-5-甲基磺酰氨基苯并呋喃或者決奈達隆(dronedarone)，以及它們的可藥
用ik ο決奈達隆阻斷鉀、鈉和鈣離子通道，并且具有抗腎上腺素能性質。決奈達隆是一種抗心律失常藥，其有效維持呈現出心房顫動(atrial fibrillation)或者心房撲動(atrial flutter)的患者的竇性心律(sinus rhythm)。具體地，該離子是主要的滲壓活性細胞內離子(osmoticallt active intracellular ion)，并且在細胞內容量的調節中起著重要作用。恒定和穩定的鉀離子濃度對于酶系統的功能以及良好的生長和細胞分裂是重要 的。鉀有助于建立細胞膜的靜息電位，因此，鉀離子濃度的變化(特別是在細胞外隔 室中)對神經、肌肉和心臟系統中的細胞興奮性具有影響。鉀離子濃度的降低已知提高了心室水平的心臟超興奮性，這可導致嚴重的、潛在 致命的節律失常。鉀離子濃度降低的有害作用已經在不同的臨床表現中得到證實。例如，在患有心力衰竭的患者中，鉀離子濃度的降低能夠導致致命的節律失常；具 有〃保鉀(potassium sparing)“效果的利尿藥已經證明了在這種群體中的有益效果。在劇烈體力運動的突然停止后發生的鉀離子濃度迅速降低也可以引起某些猝死 (sudden death)0術語"猝死"或者"心臟性猝死"通常是指在出現新的癥狀后一小時內或者少 于一小時內發生的死亡，或者無預兆的意外死亡。在用抗精神病藥治療的患者的猝死中和在急性酒精戒除綜合征中已經提及了鉀 離子濃度降低的可能作用。鉀離子攝取降低的飲食習慣可以導致易患個體(甚至沒有任何結構性心臟病理 學)的猝死。在接受抗心律失常藥如索他洛爾(Sotalex )治療(該治療延長細胞復極化的持 續時間)的患者中，致命的心臟超興奮性的危險特別高。這些藥劑實際上可以誘導尖端扭 轉型室性心動過速(torsade de pointe)，這是一種嚴重的和潛在致命的室性心動過速。鉀 離子濃度的降低促進了尖端扭轉型室性心動過速。最后，已經顯示，鉀離子濃度的降低誘導了心房顫動(Manoach M.，J. Mol. Cell. Cardiol. , 1998,30(6) :A4[8])。
潛在致命的心臟節律失常危險高的另一種臨床表現是用利尿藥治療的患者的特 征，這些藥物(其在許多適應癥中廣泛用作處方藥，最常見的是動脈高血壓，還有心力衰 竭、腎功能不全、腎病綜合征、肝硬化和青光眼)使患者暴露于鉀離子濃度降低的危險(除 了"保鉀"利尿藥之外)。在用利尿藥治療后鉀離子濃度降低的并發癥可為猝死，特別是在呈現出心臟收縮 功能損害或者左心室功能障礙的患者中或者在心肌梗塞后。因此，鉀離子濃度的調節能夠起著重要的有益作用，特別是在需要抗心律失常治 療(對于心房顫動)的患者群體和可能具有其它危險因素的患者群體中。利尿藥由于在治療多種病癥(例如動脈高血壓、充血性心力衰竭、腎功能不全、腎 病綜合征、肝硬化或者青光眼)中的功效，因此被廣泛用作處方藥。基于利尿藥(除了保鉀利尿藥之外)的治療的一個主要結果是鉀排泄增加，這可 以導致低鉀血癥(hypokalaemia)。現在，低鉀血癥已知提高了心臟興奮性，這在某些患者中導致室性心律失常和猝 死(Cooper 等人，Circulation, 1999，100，第 1311-1315 頁)。迄今為止，在治療中，還沒有抗心律失常藥對血鉀水平的調節呈現出作用。

發明內容
本發明的主題是決奈達隆或其可藥用鹽在制備用于調節血鉀水平的藥物中的用 途，特別是用于預防和/或治療低鉀血癥，尤其是在具有心房顫動或者心房撲動歷史的患 者中和/或接受基于利尿藥的治療(特別是基于非保鉀利尿藥的治療)的患者中。所述利尿藥以選自Img/天至2g/天之間的治療活性劑量給藥。在決奈達隆的可藥用鹽中，可以提及的是決奈達隆的鹽酸鹽。術語"非保鉀利尿藥"意在表示增加鉀排泄的利尿藥。還應該指出的是，表述"具有心房顫動或者心房撲動的歷史"或者"具有突發性 或者持續性的心房顫動或者心房撲動"或者"具有心房顫動或者心房撲動的歷史，或者正 具有心房撲動或者心房顫動"意思是患者在使用決奈達隆或其可藥用鹽時在過去發生過 一次或者多次心房顫動或者撲動和/或正在發作心房顫動或者心房撲動。更具體地，在過去發生過一次或者多次心房顫動或者心房撲動的患者可以在隨機 分配以前至少三個月或者更久時發作的，例如在三個月至六個月之間。可將低鉀血癥定義為鉀離子[K+]濃度低于3mmol/L。在具有心房顫動或者心房撲動歷史的患者中，也可以提及還呈現出下列危險因素 中的至少一種的患者-年齡等于或者大于70，或者甚至大于75，-高血壓，-糖尿病，-腦中風或者全身性栓塞的歷史，-左房直徑大于或者等于50mm(通過超聲心動描記術測量)，-左心室射血分數小于40%(通過二維超聲描記術測量)。在具有心房顫動或者心房撲動歷史的患者中，也可以提及還呈現出另外的危險因素(即，下列病理學中的至少一種)的患者-高血壓，-潛在的結構性心臟病，-心動過速，-冠狀動脈疾病，-非風濕性心臟瓣膜疾病，- ^iUftiJI Wif^M^^il^l (dilated cardiomyopathy of ischemic origin),-心房顫動或者撲動的切除，例如導管切除或者心內膜心肌切除，-不同于心房顫動或者撲動的室上性心動過速，-心臟瓣膜外科手術歷史，-非缺血性擴張型心肌病，-肥厚型心肌病，-風濕性瓣膜疾病，-持續室性心動過速，-先天性心臟病，-用于心動過速而不是心房顫動或者撲動的切除，例如導管切除，-心室顫動，和/或至少一種選自以下的心臟設備-心臟刺激器，-可植入除顫器(“ICD” )。表述"調節血鉀水平"意在表示預防所述水平降低或者可能升高。非保鉀利尿藥的主要類別是-噻嗪利尿藥，-髓袢利尿藥(loopdiuretics)，-近端利尿藥(滲透藥，碳酸酐酶抑制劑)。由于決奈達隆及其可藥用鹽具有治療用途，通常將決奈達隆及其可藥用鹽引入到 藥物組合物中。這些藥物組合物含有有效劑量的決奈達隆或其可藥用鹽，以及至少一種可藥用賦 形劑。所述賦形劑根據藥物形式和期望的給藥方法從本領域技術人員已知的常用賦形 劑選擇。在用于口服、舌下、皮下、肌內、靜脈內、表面(topical)、局部(local)、氣管內、鼻 內、經皮或者直腸給藥的所述藥物組合物中，可以將決奈達隆或其鹽在上述情況中作為與 常規藥物賦形劑的混合物以單位給藥形式給藥于動物和人類。適合的單位給藥形式包括用于口服給藥的形式，例如片劑、軟膠囊劑、硬膠囊劑、 粉末劑、顆粒劑和口服溶液劑或者混懸劑；舌下、含服、氣管內、眼內或者鼻內給藥形式、吸 入、表面、經皮、皮下、肌內或者靜脈內給藥形式、直腸給藥形式和埋植劑(implants)。對于 表面施用，可將決奈達隆及其可藥用鹽以乳膏、凝膠、軟膏或者洗劑的形式使用。例如，決奈達隆或其可藥用鹽的片劑形式的單位給藥形式可以對應于下列實例之
權利要求
1.決奈達隆或其可藥用鹽在制備用于調節血鉀水平的藥物中的用途。
2.權利要求1用途，其用于制備用于預防和/或治療低鉀血癥的藥物。
3.權利要求1和2中的任意一項的用途，其特征在于被治療的患者具有心房顫動或者 心房撲動歷史。
4.權利要求1-3中的任意一項的用途，其特征在于所述患者接受基于利尿藥的治療。
5.前述權利要求中的任意一項的用途，其特征在于所述患者還呈現出下列危險因素中 的至少一種-年齡， -高血壓， -糖尿病，-腦中風歷史或者全身性栓塞歷史， -超聲心動描記術測量的左房內徑大于或者等于50mm， -二維超聲描記術測量的左心室射血分數小于40%。
6.前述權利要求中的任意一項的用途，其特征在于所述患者還呈現出另外的危險因 素，即，下列病理學中的至少一種-高血壓，-潛在的結構性心臟病，-心動過速，-冠狀動脈疾病，-非風濕性心臟瓣膜疾病，-缺血來源的擴張型心肌病，-心房顫動或者撲動的導管切除，-不同于心房顫動或者撲動的室上性心動過速，-瓣膜外科手術歷史，-非缺血性擴張型心肌病，-肥厚型心肌病，-風濕性瓣膜疾病，-持續室性心動過速，-先天性心臟病，-用于心動過速而不是心房顫動或者撲動的導管切除， -心室顫動，和/或至少一種選自以下的心臟設備 -心臟刺激器， -可植入除顫器(“ICD”)。
7.前述權利要求中的任意一項的用途，其特征在于每天口服給藥的決奈達隆劑量可以 達到800mg，分一次或者多次攝取。
全文摘要
決奈達隆或其可藥用鹽在制備用于調節血鉀水平的藥物中的用途。
文檔編號A61P9/04GK102065857SQ200980123287
公開日2011年5月18日 申請日期2009年4月16日 優先權日2008年4月18日
發明者克里斯托夫·高丁, 戴維·拉德齊克, 納西拉·哈姆達尼, 馬丁·范艾克爾斯 申請人:賽諾菲-安萬特