專利名稱：一種治療小兒食積咳嗽的口服液體制劑及其制備方法
技術領域：
本發明屬于醫藥領域，涉及一種具有消食導滯、化痰止咳雙重功效的，用于治療小兒食積咳嗽的口服液體制劑及其制備方法，具體涉及一種小兒消積止咳口服液及其制備方法。
背景技術：
小兒咳嗽是小兒一年四季最常見的多發病之一，約占全部門診病兒的一半以上， 冬季更多。其治療藥物，目前以蛇膽川貝液最為流行，其它尚有萊陽梨川貝糖漿等。上述藥物表面上什么咳嗽都治，但針對性差，尤其對臨床上常見的小兒“食積咳嗽”，更是沒有較為有效的治療效果。當前小兒因食積郁熱引起的咳嗽極為多見，據門診粗略估計，至少占咳嗽病兒的百分之七十以上。而且，食積咳嗽病程長，抗生素和一般止咳藥療效均不佳，因此臨床上迫切需要一種針對“食積咳嗽”的止咳藥。小兒食積咳嗽，簡稱“積咳”，是指小兒因乳食積滯胃腸，日久化熱，上蒸于肺而引起的一種咳嗽，包括現代醫學所指的小兒氣管炎和部分小兒肺炎。食積郁熱是小兒積咳的主要致病因素，患該病的小兒平素多以高蛋白、高脂肪食品為主要飲食，患病前即有食積郁熱的表現，如腹脹、手心熱、易煩躁、夜臥不寧、大便較干、舌苔厚膩和舌質紅等癥候。積滯郁熱久，則可灼津成痰，郁熱痰濁上蒸于肺，影響肺的宣肅功能，則可形成咳嗽。小兒有了食積郁熱，則容易感受外邪，這可能與郁熱外蒸，使肌膚不密有關，外邪化熱如里，使里熱更盛， 即可加劇灼津煉液成痰的病理過程，使郁熱痰濁愈益壅阻于肺而引發咳嗽或使咳嗽加重。 也有不少患兒，開始并無外感表征，而是逐漸出現咳嗽，并日趨加重。小兒消積止咳口服液為中藥三類新藥，該藥針對小兒食積郁熱引起的咳嗽，合理組方，具有消食導滯、化痰止咳雙重功效，并首次提出了“消積止咳”的治療方法，為中醫治療食積咳嗽開辟了一條新的途徑，填補了市售藥物中缺乏治療食積咳嗽藥物的空白，并完善了咳嗽病的中醫理論體系。本發明以山楂、檳榔消食導滯，以治其本，食積得消，使郁熱和痰濁無以依據，祛除了生熱生痰的根源，也就祛除了產生食積咳嗽的根本病因，故為君藥； 以枇杷葉、瓜蔞、桔梗、連翹清肺化痰、宣散肺氣，使痰濁除，肺熱清，肺氣得以肅降，則使咳嗽易愈，共為臣藥；萊菔子、葶藶子、蟬蛻瀉降肺氣并止咳，枳實行氣消痰，以上三味，同為佐藥；方中的桔梗，具有除散肺氣，祛痰止咳的作用，此外，“桔梗似舟楫，載諸藥上行”，兼具使藥的作用，以引諸藥直達病所，共奏全方之功。本發明根據食積咳嗽的基本發病機理和癥候，權衡標本，從整體出發，其方配伍嚴謹，用藥精良，君臣佐使分明，共同起消食導滯，清肺化痰止咳的作用，主治因食積引起的咳嗽。小兒消積止咳口服液的臨床用藥對象主要是3歲以內的小兒，如不矯味，則口感很差，患兒難以接受，其口感的好壞直接影響患兒用藥的依從性和療效；同時由于是小兒用藥，在矯味劑的選擇上必須考慮使用安全性問題，應從業已使用時間長并被證實長期使用無毒性的矯味劑中選擇，如果使用普通的矯味劑則存在以下缺點
1)蔴糖只能增加甜度，不能改善處方中某些藥材帶來的異味，同時蔴糖添加過多 易致小兒頻齒；2)甜菊素的用量稍微增加就會帶來后苦重的味感；3)其它化學合成的低熱量矯味劑如環拉酸鈉、阿司帕坦等矯味效果差，存在ー定 的安全隱患，且阿司帕坦存在滅菌過程中發生降解而導致甜度降低、降解物對人體有害等 問題。這些問題直接影響到病人用藥依從性和臨床用藥安全，有必要開發更有效、更安 全的矯味エ藝方法。

發明內容
本發明在申請號為03100185. 8發明專利的基礎上，通過對中國專利 ZL03100185. 8中涉及處方的大量試驗研究，發現加入特定量組合的環糊精和蔴糖后，本發 明制劑的ロ感有了意想不到的改善。具體地，本發明提供ー種治療小兒食積咳嗽的ロ服液 體制劑及其制備方法(在本說明書中也稱小兒消積止咳ロ服液)，克服了傳統矯味エ藝的 不足。本發明的主要貢獻是對原有的矯味エ藝進行了改進，通過采用環糊精包合技術同其 它矯味劑聯合矯味，以及對環糊精用量的蹄選，解決了現有制劑ロ感不佳的問題。本發明提供了ー種治療小兒食積咳嗽的ロ服液體制劑，其處方由如下成分組成1)將山楂(炒)、檳榔、枇杷葉(蜜炙)、積實、萊菔子(炒)、全瓜蔞、葶藶子(妙)、 桔梗、連翅、蝶脫煎煮、水提，經過濾、濃縮、加乙醇轉溶精提，過濾、濃縮、加純化水轉溶精 提，過濾，再濃縮成流浸膏加入純化水制得水提液；其中山楂50-200重量份 檳榔50-200重量份 枇杷葉50-200重量份積實50-200重量份 萊菔子80-150重量份全瓜蔞67-268重量份葶藶子80-150重量份桔梗80-150重量份 連翅80-150重量份蝶脫50-100重量份。優選地山楂80-120重量份 檳榔80-120重量份 枇杷葉80-120重量份積實80-120重量份 萊菔子80-120重量份全瓜蔞90-150重量份葶藶子80-120重量份桔梗80-120重量份 連翅80-120重量份蝶脫50-80重量份。最優地山楂100重量份 檳榔100重量份 枇杷葉100重量份積實100重量份 萊菔子100重量份全瓜蔞134重量份葶藶子100重量份桔梗100重量份 連翅100重量份蝶脫66重量份。2)環糊精、蔴糖；上述處方中所述的環糊精為0-環糊精、0-環糊精、￥-環糊精、甲基-0-環糊 精、輕乙基-0-環糊精、輕丙基-0-環糊精中的ー種或幾種，優選0 -環糊精。其中，0-環糊精、蔴糖的用量分別為制劑配制總量的1.0%-6.0%、10%-50%(重量/體積)，優選2. 0-5. 0 %、20-40 % (重量/體積)。本實驗通過大量的試驗研究還發現β-環糊精、蔗糖兩者加入量之間的關系，即當β-環糊精、蔗糖的用量分別為制劑配制總量的4.0%、35%時，口服液體制劑的口感最佳，穩定性最好。本發明還提供一種治療小兒食積咳嗽的口服液體制劑的制備方法，包括下列步驟1、提取濃縮工藝將山楂(炒)、檳榔、枇杷葉(蜜炙)、枳實、萊菔子(炒)、瓜蔞、葶藶子(炒)、 桔梗、連翹、蟬蛻加水煎煮兩次，煎煮液經過濾、濃縮、加95%的乙醇醇沉，使乙醇含量達到 60% -80% ；過濾、濃縮、加純化水水沉，過濾，再濃縮成流浸膏，加入純化水制得水提液。2、制劑工藝將水提液過濾，濾液加入0. 1-3. 0%的活性炭，加熱，過濾除炭，加純化水近配制總量，調節PH值，加入配制總量1.0%-6.0% (重量/體積)的包合材料，控制包合溫度和包合時間，過濾，加入制劑配制總量的10%-50% (重量/體積)的蔗糖，攪拌溶解，然后加適量的純化水至配制總量，過濾至澄清度合格后灌裝，滅菌，包裝即得。其中所述的包合材料為環糊精。其中包合溫度為0-50°C，包合時間為15-120分鐘。本發明還發現當包合溫度為 20-30°C，對應的包合時間為45-90分鐘，包合效果最好，口感最佳。與現有技術比較，本發明利用環糊精包合技術制備小兒消積止咳口服液，具有如下優點1)實現了環糊精包合技術應用于中藥口服液體制劑生產的產業化；2)改善了制劑的口感，且藥液密度增加不明顯，提高了患兒用藥的依從性；3)環糊精包合物的形成增加了低極性有效成分的水溶性，提高了制劑的質量和穩定性。本發明環糊精用于制備小兒消積止咳口服液，改善了口服液的口感，提高了患者用藥的依從性，同時通過包合物的形成增加了低極性有效成分的水溶性，提高了制劑的質
量和穩定性。具體的實施方式以下通過具體實施方式
的描述對本發明作進一步說明，但這并非是對本發明的限制。為了對環糊精及蔗糖進行有效的優選及后續的論述的方便，本發明具體的實施例均是以申請號為03100185. 8發明專利中的最優處方為基礎，展開論述。本領域技術人員根據本發明的思想做出的各種修改或改進，均在本發明的范圍之內。在下文中，除非另有說明，否則涉及環糊精以及矯味劑蔗糖的用量百分比均是指
重量/體積百分比。實施例1小兒消積止咳口服液的制備1)提取濃縮工藝將山楂(炒)1. 0kg、檳榔1. 0kg、枇杷葉(蜜炙)1. 0kg、枳實1. 0kg、萊菔子 (炒)1. okg、瓜蔞1. 34kg、葶藶子(炒)1. 0kg、桔梗1. 0kg、連S 1. 0kg、蟬蛻0. 66kg加水煎煮兩次，第一次加水10倍量，煎煮2. 5小時，第二次加水8倍量，煎煮2. 0小時；合并煎煮液，過濾，濾液真空減壓濃縮至相對密度1. 10-1. 15(65°C )，加95%乙醇至醇度70% (酒精計測)，沉淀M小時、過濾，濾液真空減壓濃縮至相對密度1. 15-1. 20 (650C )，加6倍量純化水轉溶精提沉淀48小時，過濾，濾液真空減壓濃縮至相對密度為1. 20-1. 25(65°C )的流浸膏，加純化水至10000ml制得水提液，冷沉72小時后供配制；2)制劑工藝將水提液過濾，濾液加入1. 0% (g/ml)活性炭，加熱煮沸60分鐘，過濾除炭，加純化水至10000ml，調節pH至7. 0，加入配制總量3. 0% (g/ml)的β -環糊精，控制包合溫度為20°C，攪拌包合60分鐘，過濾，濾液加入配制總量40%蔗糖攪拌溶解后補加純化水至配制10000ml，過濾至澄清度合格后灌裝，規格IOml/支，100°C流通蒸汽滅菌60分鐘，包裝即得。實施例2小兒消積止咳口服液的制備1)提取濃縮工藝見實施例1 ；2)制劑工藝將水提液過濾，濾液加入1. 0% (g/ml)活性炭，加熱煮沸60分鐘，過濾除炭，加純化水至10000ml，調節pH至7. 0，加入配制總量3. 0% (g/ml)的α -環糊精，控制包合溫度為20°C，攪拌包合60分鐘，過濾，濾液加入配制總量40%蔗糖攪拌溶解后補加純化水至配制10000ml，過濾至澄清度合格后灌裝，規格IOml/支，100°C流通蒸汽滅菌60分鐘，包裝即得。實施例3小兒消積止咳口服液的制備1)提取濃縮工藝見實施例1 ；2)制劑工藝將水提液過濾，濾液加入1. 0% (g/ml)活性炭，加熱煮沸60分鐘，過濾除炭，加純化水至10000ml，調節pH至7. 0，加入配制總量3. 0% (g/ml)的γ -環糊精，控制包合溫度為20°C，攪拌包合60分鐘，過濾，濾液加入配制總量40%蔗糖攪拌溶解后補加純化水至配制10000ml，過濾至澄清度合格后灌裝，規格IOml/支，100°C流通蒸汽滅菌60分鐘，包裝即得。實施例4小兒消積止咳口服液的制備1)提取濃縮工藝見實施例1 ；2)制劑工藝將水提液過濾，濾液加入1. 0% (g/ml)活性炭，加熱煮沸60分鐘，過濾除炭，加純化水至10000ml，調節pH至7.0，加入配制總量3.0% (g/ml)的甲基-β -環糊精，控制包合溫度為20°C，攪拌包合60分鐘，過濾，濾液加入配制總量40%蔗糖攪拌溶解后補加純化水至配制10000ml，過濾至澄清度合格后灌裝，規格IOml/支，100°C流通蒸汽滅菌60分鐘，包
裝即得。實施例5小兒消積止咳口服液的制備1)提取濃縮工藝
見實施例1 ；2)制劑工藝將水提液過濾，濾液加入1. 0% (g/ml)活性炭，加熱煮沸60分鐘，過濾除炭，加純化水至10000ml，調節pH至7. 0，加入配制總量3.0% (g/ml)的羥乙基-β -環糊精，控制包合溫度為20°C，攪拌包合60分鐘，過濾，濾液加入配制總量40%蔗糖攪拌溶解后補加純化水至配制10000ml，過濾至澄清度合格后灌裝，規格IOml/支，100°C流通蒸汽滅菌60分鐘，
包裝即得。實施例6小兒消積止咳口服液的制備1)提取濃縮工藝見實施例1 ；2)制劑工藝將水提液過濾，濾液加入1. 0% (g/ml)活性炭，加熱煮沸60分鐘，過濾除炭，加純化水至10000ml，調節pH至7. 0，加入配制總量3. 0% (g/ml)的羥丙基-β -環糊精，控制包合溫度為20°C，攪拌包合60分鐘，過濾，濾液加入配制總量40%蔗糖攪拌溶解后補加純化水至配制10000ml，過濾至澄清度合格后灌裝，規格IOml/支，10(TC流通蒸汽滅菌60分鐘，
包裝即得。實施例7小兒消積止咳口服液的制備1)提取濃縮工藝見實施例1 ；2)制劑工藝將水提液過濾，濾液加入1. 0% (g/ml)活性炭，加熱煮沸60分鐘，過濾除炭，加純化水至10000ml，調節pH至7.0，加入配制總量1.0% (g/ml)的β-環糊精，控制包合溫度為30°C，攪拌包合90分鐘，過濾，濾液加入配制總量50%蔗糖攪拌溶解后補加純化水至配制10000ml，過濾至澄清度合格后灌裝，規格IOml/支，100°C流通蒸汽滅菌60分鐘，包裝即得。實施例8小兒消積止咳口服液的制備1)提取濃縮工藝見實施例1 ；2)制劑工藝將水提液過濾，濾液加入1. 0% (g/ml)活性炭，加熱煮沸60分鐘，過濾除炭，加純化水至10000ml，調節pH至7. 0，加入配制總量2. 0% (g/ml)的β -環糊精，控制包合溫度為40°C，攪拌包合60分鐘，過濾，濾液加入配制總量45%蔗糖攪拌溶解后補加純化水至配制10000ml，過濾至澄清度合格后灌裝，規格IOml/支，100°C流通蒸汽滅菌60分鐘，包裝即得。實施例9小兒消積止咳口服液的制備1)提取濃縮工藝見實施例1 ；2)制劑工藝將水提液過濾，濾液加入1. 0% (g/ml)活性炭，加熱煮沸60分鐘，過濾除炭，加純化水至10000ml，調節pH至7. 0，加入配制總量2. 5% (g/ml)的β -環糊精，控制包合溫度為30°C，攪拌包合60分鐘，過濾，濾液加入配制總量40%蔗糖攪拌溶解后補加純化水至配制10000ml，過濾至澄清度合格后灌裝，規格IOml/支，100°C流通蒸汽滅菌60分鐘，包裝即得。實施例10小兒消積止咳口服液的制備1)提取濃縮工藝見實施例1 ；2)制劑工藝將水提液過濾，濾液加入1. 0% (g/ml)活性炭，加熱煮沸60分鐘，過濾除炭，加純化水至10000ml，調節pH至7. 0，加入配制總量3. 0% (g/ml)的β -環糊精，控制包合溫度為20°C，攪拌包合60分鐘，過濾，濾液加入配制總量50%蔗糖攪拌溶解后補加純化水至配制10000ml，過濾至澄清度合格后灌裝，規格IOml/支，100°C流通蒸汽滅菌60分鐘，包裝即得。實施例11小兒消積止咳口服液的制備1)提取濃縮工藝見實施例1 ；2)制劑工藝將水提液過濾，濾液加入1. 0% (g/ml)活性炭，加熱煮沸60分鐘，過濾除炭，加純化水至10000ml，調節pH至7. 0，加入配制總量3. 5% (g/ml)的β -環糊精，控制包合溫度為30°C，攪拌包合45分鐘，過濾，濾液加入配制總量35%蔗糖攪拌溶解后補加純化水至配制10000ml，過濾至澄清度合格后灌裝，規格IOml/支，100°C流通蒸汽滅菌60分鐘，包裝即得。實施例12小兒消積止咳糖漿的制備1)提取濃縮工藝見實施例1 ；2)制劑工藝將水提液過濾，濾液加入1. 0% (g/ml)活性炭，加熱煮沸60分鐘，過濾除炭，加純化水至10000ml，調節pH至7.0，加入配制總量4.0% (g/ml)的β-環糊精，控制包合溫度為20°C，攪拌包合60分鐘，過濾，濾液加入配制總量35%蔗糖攪拌溶解后補加純化水至配制10000ml，過濾至澄清度合格后灌裝，規格IOml/支，100°C流通蒸汽滅菌60分鐘，包裝即得。實施例13小兒消積止咳口服液的制備1)提取濃縮工藝見實施例1 ；2)制劑工藝:將水提液過濾，濾液加入1. 0% (g/ml)活性炭，加熱煮沸60分鐘，過濾除炭，加純化水至10000ml，調節pH至7. 0，加入配制總量4. 5% (g/ml)的β -環糊精，控制包合溫度為20°C，攪拌包合90分鐘，過濾，濾液加入配制總量30%蔗糖攪拌溶解后補加純化水至配制10000ml，過濾至澄清度合格后灌裝，規格IOml/支，100°C流通蒸汽滅菌60分鐘，包裝即得。實施例14小兒消積止咳口服液的制備1)提取濃縮工藝見實施例1;2)制劑工藝:將水提液過濾，濾液加入1. 0% (g/ml)活性炭，加熱煮沸60分鐘，過濾除炭，加純化水至10000ml，調節pH至7. 0，加入配制總量5. 0% (g/ml)的β -環糊精，控制包合溫度為10°C，攪拌包合90分鐘，過濾，濾液加入配制總量20%蔗糖攪拌溶解后補加純化水至配制10000ml，過濾至澄清度合格后灌裝，規格IOml/支，100°C流通蒸汽滅菌60分鐘，包裝即得。實施例15小兒消積止咳口服液的制備1)提取濃縮工藝見實施例1;2)制劑工藝將水提液過濾，濾液加入1. 0% (g/ml)活性炭，加熱煮沸60分鐘，過濾除炭，加純化水至10000ml，調節pH至7. 0，加入配制總量5. 5% (g/ml)的β -環糊精，控制包合溫度為0°C，攪拌包合120分鐘，過濾，濾液加入配制總量15%蔗糖攪拌溶解后補加純化水至配制10000ml，過濾至澄清度合格后灌裝，規格IOml/支，100°C流通蒸汽滅菌60分鐘，包裝即得。實施例16小兒消積止咳口服液的制備1)提取濃縮工藝見實施例1 ；2)制劑工藝將水提液過濾，濾液加入1. 0% (g/ml)活性炭，加熱煮沸60分鐘，過濾除炭，加純化水至10000ml，調節pH至7.0，加入配制總量6.0% (g/ml)的β-環糊精，控制包合溫度為50°C，攪拌包合15分鐘，過濾，濾液加入配制總量10%蔗糖攪拌溶解后補加純化水至配制10000ml，過濾至澄清度合格后灌裝，規格IOml/支，100°C流通蒸汽滅菌60分鐘，包裝即得。實施例17取實施例制成的小兒消積止咳口服液與對照品小兒消積止咳口服液進行比較，隨機抽取120人進行口感調查，其統計結果見表1 表 權利要求
1.一種治療小兒食積咳嗽的口服液體制劑，其處方由如下成分組成1)將山楂(炒)、檳榔、枇杷葉(蜜炙)、枳實、萊菔子(炒)、瓜蔞、葶藶子(炒)、桔梗、連翹、蟬蛻煎煮、水提，經過濾、濃縮、加乙醇轉溶精提，過濾、濃縮，加純化水轉溶精提， 過濾、再濃縮成流浸膏加入純化水制得的水提液，其中山楂50-200重量份檳榔50-200重量份枇杷葉50-200重量份枳實50-200重量份萊菔子80-150重量份瓜蔞67-268重量份葶藶子80-150重量份桔梗80-150重量份連翹80-150重量份蟬蛻50-100重量份；2)環糊精、蔗糖。
2.如權利要求1所述的口服液體制劑，其特征在于該口服液的原料藥為 山楂80-120重量份檳榔80-120重量份枇杷葉80-120重量份枳實80-120重量份萊菔子80-120重量份瓜蔞90-150重量份葶藶子80-120重量份桔梗80-120重量份連翹80-120重量份蟬蛻50-80重量份。
3.如權利要求2所述的口服液體制劑，其特征在于該口服液的原料藥為 山楂100重量份檳榔100重量份枇杷葉100重量份枳實100重量份萊菔子100重量份全瓜蔞134重量份葶藶子100重量份桔梗100重量份連翹100重量份蟬蛻66重量份。
4.如權利要求1-3所述的口服液體制劑，其特征在于所述的環糊精為α-環糊精、 β -環糊精、Y -環糊精、甲基-β -環糊精、羥乙基-β -環糊精、羥丙基-β -環糊精中的一種或多種。
5.如權利要求4所述的口服液體制劑，其特征在于所述的環糊精為β-環糊精。
6.如權利要求5所述的口服液體制劑，其特征在于β-環糊精、蔗糖的用量分別為制劑配制總量的1.0% -6.0%、10% -50% (重量/體積)。
7.如權利要求6所述的口服液體制劑，其特征在于所述的β-環糊精、蔗糖的用量分別為制劑配制總量的2. 0-5. 0%,20-40% (重量/體積)。
8.如權利要求7所述的口服液體制劑，其特征在于所述的β-環糊精、蔗糖的用量分別為制劑配制總量的4. 0%、35% (重量/體積)。
9.如權利要求1、2或3所述口服液體制劑，其特征在于其制備方法它包含下列步驟1)提取濃縮工藝將山楂(炒)、檳榔、枇杷葉(蜜炙)、枳實、萊菔子(炒)、瓜蔞、葶藶子(炒)、桔梗、連翹、蟬蛻加水，煎煮兩次，煎煮液經過濾、濃縮、加95%乙醇醇沉，使乙醇含量達到 60% -80% ；過濾、濃縮，加純化水水沉、過濾，再濃縮成流浸膏，加入純化水制得水提液；2)制劑工藝將水提液過濾，濾液加入1. 0-3. 0%的活性炭，加熱，過濾除炭，加純化水近配制總量， 調節PH值，加入配制總量1.0%-6.0% (重量/體積)的包合材料，控制包合溫度和包合時間，過濾，加入制劑配制總量的10%-50% (重量/體積)的蔗糖，攪拌溶解，然后加適量的純化水至配制總量，過濾至澄清度合格后灌裝，滅菌，包裝即得。
10.如權利要求9所述的口服液體制劑的制備方法，其特征在于所述的制備工藝中包合溫度為0-50°C，包合時間為15-120分鐘。
11.如權利要求10所述的口服液體制劑的制備方法，其特征在于所述的制備工藝中包合溫度為20-30°C，包合時間為45-90分鐘。
全文摘要
本發明公開了一種治療小兒食積咳嗽的口服液體制劑(小兒消積止咳口服液)及其制備方法。為克服小兒消積止咳口服液傳統矯味工藝的不足，本發明采用環糊精包合技術，并利用其它矯味劑進行聯合矯味，開發出了適宜兒童用藥的口服液體制劑，實現了環糊精包合技術應用于中藥口服液體制劑生產的產業化，改善了制劑的口感，提高了患兒用藥的依從性，同時通過包合物的形成增加了低極性有效成分的水溶性，提高了制劑的質量和穩定性。
文檔編號A61K9/08GK102188575SQ201010116308
公開日2011年9月21日 申請日期2010年3月3日 優先權日2010年3月3日
發明者張則平, 趙志全 申請人:魯南厚普制藥有限公司