專利名稱：一種治療風熱感冒的口服液體制劑及其制備方法
技術領域：
本發明屬于醫藥領域，涉及一種治療風熱感冒的口服液體制劑及其制備方法，具體涉及一種柴銀口服液及其制備方法。
背景技術：
柴銀口服液是治療風熱感冒的三類中成藥，方中以柴胡輕清宣散，散表泄熱為君藥；金銀花、黃芩、連翹、葛根、青蒿和荊芥，以上六味清熱解表，宣肺泄熱，宣肌退熱，同為臣藥；薄荷、魚腥草和苦杏仁，利咽止渴，清肺泄熱，化痰止咳，為佐藥；桔梗專入肺經，宣肺化痰，利咽止咳，載方中諸藥直入肺系，以達表散邪之功而為使藥。全方以辛涼宣散為主，配以具甘寒、苦寒和辛溫的藥味，既加強了宣散清解之功，又無苦寒太過戀邪入里之弊；方中以辛涼、苦寒配以辛溫之品加強了宣肺散邪解表的作用，既可糾苦寒、甘寒過寒之偏性，又無溫燥之弊。諸藥共用而具清熱解表，宣肺泄熱，化痰利咽止咳之效，用于治療風熱之邪侵襲而致邪襲肺衛之發熱惡寒、頭痛咳嗽、咽紅腫痛、舌邊尖紅、脈浮數之風熱表實證。柴銀口服液提取物成分復雜，如不矯味，其口感很差，特別是其蒸餾液成分的苦麻味更是令人難以接受，而利用傳統的矯味工藝效果又不佳，普通矯味劑存在以下缺點1)只能增加甜度，不能改善處方中蒸餾成分帶來的苦麻味；2)甜菊素的用量稍微增加就會帶來后苦重的味感；3)其它化學合成的低熱量矯味劑如環拉酸鈉、阿司帕坦等矯味效果差，存在一定的安全隱患，且阿司帕坦存在滅菌過程中發生降解而導致甜度降低、降解物對人體有害等問題。這些問題直接影響到病人用藥依從性和臨床用藥安全，所以，有必要開發更為有效、更為安全的矯味工藝和方法。

發明內容
本發明在申請號為03100188. 2的發明專利的基礎上，通過對中國專利 ZL03100188. 2中涉及處方的大量試驗研究，發現加入特定量組合的環糊精、蔗糖和苯甲酸鈉后，本發明制劑的口感有了意想不到的改善。具體地，本發明提供了一種治療風熱感冒的口服液體制劑及其制備方法(在本說明書中，也稱為柴銀口服液)，克服了傳統矯味工藝的不足。本發明的主要貢獻是對原有的矯味工藝進行了改進，通過采用環糊精包合技術，以及對環糊精用量的篩選，解決了現有制劑口感不佳的問題。本發明提供了一種治療風熱感冒的口服液體制劑，其處方由如下成分組成1)苦杏仁、柴胡、金銀花、青蒿、連翹、荊芥、薄荷、魚腥草加水浸泡，加熱蒸餾，制得的蒸餾液；2)苦杏仁、柴胡、金銀花、青蒿、連翹、荊芥、薄荷、魚腥草蒸餾后的藥渣與黃芩、葛根、桔梗的煎煮水提液，經過濾、濃縮，加乙醇轉溶精提、過濾，濃縮，加純化水轉溶精提、過濾，再濃縮成流浸膏加入純化水制得的水提液；
其中
柴胡 50-150 1■量份金銀花40-110重量份黃芩30-90 1■量份
葛根25-75重量份荊芥25-75重量份青蒿40-110重量份
連翹 40-110 1■量份苦杏仁25-75重量份薄荷40-110重量份
魚腥草40-110重量份桔梗25-75重量份。
優選地
柴胡 80-120 1■量份金銀花60-90重量份黃芩50-70重量份
葛根40-60重量份荊芥40-60重量份青蒿60-90重量份
連翹60-90重量份苦杏仁40-60重量份薄荷60-90重量份
魚腥草60-90重量份桔梗40-60重量份。
最優地
柴胡100重量份金銀花75重量份黃芩60重量份
葛根50重量份荊芥50重量份青蒿75重量份
連翹75重量份苦杏50重量份薄荷75重量份
魚腥草75重量份桔梗50重量份。
3)環糊精、蔗:糖、苯甲_!鈉；
上述處方中所述的環糊精為α-環糊精、β-環糊精、Y -環糊精、甲基_
精、羥乙基- β -環糊精、羥丙基- β -環糊精中的一種或幾種，優選β -環糊精。其中，β-環糊精、蔗糖、苯甲酸鈉的用量分別為制劑配制總量的0. 1-6.0%, 10-50%,0%-1.0% (重量/體積)，優選β-環糊精、蔗糖、苯甲酸鈉的用量分別為制劑配制總量的 0. 2-2. 0%, 10-30%,0-0. 4% (重量 / 體積)。本發明通過大量的試驗研究還發現β-環糊精、蔗糖、苯甲酸鈉三者加入量之間的關系，即當β-環糊精、蔗糖、苯甲酸鈉的用量分別為制劑配制總量的1.0^^20^^0.3% (重量/體積)時，口服液體制劑的口感最佳，穩定性最好。本發明還提供一種治療風熱感冒的口服液體制劑的制備方法，包括下列步驟1)提取濃縮工藝取苦杏仁破碎為粗顆粒，與柴胡、金銀花、青蒿、連翹、荊芥、薄荷、魚腥草共同加水浸泡1-2小時，加熱蒸餾，收集蒸餾液；將苦杏仁、柴胡、金銀花、青蒿、連翹、荊芥、薄荷、魚腥草蒸餾后的浸出藥液放出， 藥渣與黃芩、葛根、桔梗等一起加水煎煮提取，合并煎煮液及蒸餾后的浸出藥液，過濾，濾液減壓濃縮成流浸膏；加入95%的乙醇使含醇量達50-80%，冷沉、濾過、濃縮成流浸膏，加入純化水、冷沉、濾過、再濃縮成流浸膏，加入蒸餾液及適量純化水攪拌均勻制得水提液。2)制劑工藝將水提液過濾，濾液加純化水近配制總量，調節pH值，加入環糊精，控制包合溫度和包合時間，過濾，加入蔗糖、苯甲酸鈉，然后加純化水至配制總量，過濾至澄清度合格后灌裝，滅菌，包裝即得。優選的包合溫度為20-40°C，包合時間為30-90分鐘。與現有技術比較，本發明利用β-環糊精包合技術制備柴銀口服液，具有如下優點。1)實現了環糊精包合技術應用于中藥口服液體制劑生產的產業化；
2)改善了制劑處方中蒸餾成分帶來的苦麻味，改善了制劑的口感，且藥液密度增加不明顯，具涼爽感，提高了患者用藥的依從性；3)環糊精包合物的形成增加了低極性有效成分的水溶性，提高了制劑的質量和制劑的穩定性。本發明環糊精用于制備柴銀口服液，改善了口服液的口感，提高了患者用藥的依從性，同時通過包合物的形成增加了低極性有效成分的水溶性，提高了制劑的質量和穩定性。
具體實施例方式以下通過具體實施方式
的描述對本發明作進一步說明，但這并非是對本發明的限制。為了對環糊精、蔗糖和苯甲酸鈉進行有效的優選及后續的論述的方便，本發明的具體實施例均是以申請號為03100188. 2發明專利中涉及的最優處方為基礎，展開論述。本領域技術人員根據本發明的思想做出的各種修改或改進，均在本發明的范圍之內。在下文中，除非另有說明，否則涉及環糊精以及矯味劑蔗糖和苯甲酸鈉的用量百分比均是指重量/體積百分比。實施例1柴銀口服液的制備1)提取濃縮工藝(參見說明書或中國發明專利ZL03100188. 2，一種治療風熱感冒的中藥物組合物及其制備方法。)將苦杏仁0. 5kg粗碎后與柴胡1. 0kg、金銀花0. 75kg、荊芥0. 5kg、青蒿0. 75kg、連翹0. 75kg、薄荷0. 75kg、魚腥草0. 75kg等七味，加10倍量水浸泡1小時，加熱蒸餾2. 5小時，收集蒸餾液4500ml ；蒸餾后的浸出藥液放出，藥渣與黃芩0. meg、桔梗0. ^g、葛根0. 5kg 一起加水煎煮提取三次，第一次加水8倍量，煎煮1. 5小時，第二次加水6倍量，煎煮1. 0 小時，第三次加水6倍量，煎煮1.0小時；合并煎煮液及蒸餾后的浸出藥液，過濾、濾液減壓濃縮至相對密度1.05-1. 10(65 °C )，加95%的乙醇至醇度為65% (酒精計測)，轉溶精提沉淀，過濾，濾液減壓濃縮至相對密度為1. 10-1. 15(65°C )，加6倍量純化水轉溶精提沉淀，過濾，濾液減壓濃縮至相對密度為1. 15-1. 20 (650C )的流浸膏，加入蒸餾液及純化水至 7500ml制得水提液，冷沉后供配制；2)制劑工藝將水提液過濾，濾液加純化水至7500ml，調節pH至7. 2，加入配制總量1. 5%的 β -環糊精，控制包合溫度為20 30°C，攪拌包合60分鐘，過濾，濾液加入配制總量40%蔗糖及0. 2 %的苯甲酸鈉，攪拌溶解后補加純化水至7500ml，過濾至澄清度合格后灌裝，規格 20ml/支，100°C流通蒸汽滅菌60分鐘，包裝即得。實施例2柴銀口服液的制備1)提取濃縮工藝見實施例1 ；2)制劑工藝將水提液過濾，濾液加純化水至7500ml，調節pH至7. 2，加入配制總量1. 5%的 α -環糊精，控制包合溫度為20 30°C，攪拌包合60分鐘，過濾，濾液加入配制總量40%蔗糖及0. 2%的苯甲酸鈉，攪拌溶解后補加純化水至7500ml，過濾至澄清度合格后灌裝，規格20ml/支，100°C流通蒸汽滅菌60分鐘，包裝即得。實施例3柴銀口服液的制備1)提取濃縮工藝見實施例1 ；2)制劑工藝將水提液過濾，濾液加純化水至7500ml，調節pH至7. 2，加入配制總量1. 5%的 Y -環糊精，控制包合溫度為20 30°C，攪拌包合60分鐘，過濾，濾液加入配制總量40%的蔗糖及0. 2%的苯甲酸鈉，攪拌溶解后補加純化水至7500ml，過濾至澄清度合格后灌裝，規格20ml/支，100°C流通蒸汽滅菌60分鐘，包裝即得。實施例4柴銀口服液的制備1)提取濃縮工藝見實施例1 ；2)制劑工藝將水提液過濾，濾液加純化水至7500ml，調節pH至7. 2，加入配制總量1. 5%的甲基-β -環糊精，控制包合溫度為20 30°C，攪拌包合60分鐘，過濾，濾液加入配制總量 40%蔗糖及0. 2%的苯甲酸鈉，攪拌溶解后補加純化水至7500ml，過濾至澄清度合格后灌裝，規格20ml/支，100°C流通蒸汽滅菌60分鐘，包裝即得。實施例5柴銀口服液的制備1)提取濃縮工藝見實施例1 ；2)制劑工藝將水提液過濾，濾液加純化水至7500ml，調節pH至7. 2，加入配制總量1. 5%的羥乙基- β -環糊精，控制包合溫度為20 30°C，攪拌包合60分鐘，過濾，濾液加入配制總量 40%蔗糖及0. 2%的苯甲酸鈉，攪拌溶解后補加純化水至7500ml，過濾至澄清度合格后灌裝，規格20ml/支，100°C流通蒸汽滅菌60分鐘，包裝即得。實施例6柴銀口服液的制備1)提取濃縮工藝見實施例1 ；2)制劑工藝將水提液過濾，濾液加純化水至7500ml，調節pH至7. 2，加入配制總量1. 5%的羥丙基- β -環糊精，控制包合溫度為為20 30°C，攪拌包合60分鐘，過濾，濾液加入配制總量40%的蔗糖及0. 2 %的苯甲酸鈉，攪拌溶解后補加純化水至7500ml，過濾至澄清度合格后灌裝，規格20ml/支，10(TC流通蒸汽滅菌60分鐘，包裝即得。實施例7柴銀口服液的制備1)提取濃縮工藝見實施例1 ；2)制劑工藝將水提液過濾，濾液加純化水至7500ml，調節pH至7. 2，加入配制總量0. 1 %的 β -環糊精，控制包合溫度為20 30°C，攪拌包合60分鐘，過濾，濾液加入配制總量40%的蔗糖及0. 2 %的苯甲酸鈉，攪拌溶解后補加純化水至7500ml，過濾至澄清度合格后灌裝，規格20ml/支，100°C流通蒸汽滅菌60分鐘，包裝即得。實施例8柴銀口服液的制備1)提取濃縮工藝見實施例1 ；2)制劑工藝將水提液過濾，濾液加純化水至7500ml，調節pH至7. 2，加入配制總量1. 0 %的 β -環糊精，控制包合溫度為20 30°C，攪拌包合60分鐘，過濾，濾液加入配制總量30%的蔗糖及0. 25%的苯甲酸鈉，攪拌溶解后補加純化水至7500ml，過濾至澄清度合格后灌裝， 規格20ml/支，100°C流通蒸汽滅菌60分鐘，包裝即得。實施例9柴銀口服液的制備1)提取濃縮工藝見實施例1 ；2)制劑工藝將水提液過濾，濾液加純化水至7500ml，調節pH至7. 2，加入配制總量1. 5%的 β -環糊精，控制包合溫度為20 30°C，攪拌包合60分鐘，過濾，濾液加入配制總量20%的蔗糖及0. 3 %的苯甲酸鈉，攪拌溶解后補加純化水至7500ml，過濾至澄清度合格后灌裝，規格20ml/支，100°C流通蒸汽滅菌60分鐘，包裝即得。實施例10柴銀口服液的制備1)提取濃縮工藝見實施例1 ；2)制劑工藝將水提液過濾，濾液加純化水至7500ml，調節pH至7. 2，加入配制總量2. 0 %的 β -環糊精，控制包合溫度20 30°C，攪拌包合45分鐘，過濾，濾液加入配制總量20%的蔗糖及0. 3 %的苯甲酸鈉，攪拌溶解后補加純化水至7500ml，過濾至澄清度合格后灌裝，規格 20ml/支，100°C流通蒸汽滅菌60分鐘，包裝即得。實施例11柴銀口服液的制備1)提取濃縮工藝見實施例1 ；2)制劑工藝將水提液過濾，濾液加純化水至7500ml，調節pH至7. 2，加入配制總量4. 0 %的 β -環糊精，控制包合溫度為20 30°C，攪拌包合30分鐘，過濾，濾液加入配制總量10%的蔗糖及0. 6%的苯甲酸鈉，攪拌溶解后補加純化水至7500ml，過濾至澄清度合格后灌裝，規格20ml/支，100°C流通蒸汽滅菌60分鐘，包裝即得。實施例12柴銀口服液的制備1)提取濃縮工藝見實施例1 ；2)制劑工藝將水提液過濾，濾液加純化水至7500ml，調節pH至7. 2，加入配制總量5. 0 %的β -環糊精，控制包合溫度為20 30°C，攪拌包合60分鐘，過濾，濾液加入配制總量40%的蔗糖及0. 8 %的苯甲酸鈉，攪拌溶解后補加純化水至7500ml，過濾至澄清度合格后灌裝，規格20ml/支，100°C流通蒸汽滅菌60分鐘，包裝即得。實施例13柴銀口服液的制備1)提取濃縮工藝見實施例1 ；2)制劑工藝將水提液過濾，濾液加純化水至7500ml，調節pH至7. 2，加入配制總量6. 0 %的 β -環糊精，控制包合溫度為20 30°C，攪拌包合60分鐘，過濾，濾液加入配制總量10%的蔗糖及1. 0%的苯甲酸鈉，攪拌溶解后補加純化水至7500ml，過濾至澄清度合格后灌裝，規格20ml/支，100°C流通蒸汽滅菌60分鐘，包裝即得。實施例14柴銀口服液的制備1)提取濃縮工藝見實施例1;2)制劑工藝將水提液過濾，濾液加純化水至7500ml，調節pH至7. 2，加入配制總量1. 0 %的 β -環糊精，控制包合溫度為20 30°C，攪拌包合60分鐘，過濾，濾液加入配制總量30%的蔗糖及0. 4%的苯甲酸鈉，攪拌溶解后補加純化水至7500ml，過濾至澄清度合格后灌裝，規格20ml/支，100°C流通蒸汽滅菌60分鐘，包裝即得。實施例15柴銀口服液的制備1)提取濃縮工藝見實施例1;2)制劑工藝將水提液過濾，濾液加純化水至7500ml，調節pH至7. 2，加入配制總量2. 0 %的 β -環糊精，控制包合溫度為為20 30°C，攪拌包合60分鐘，過濾，濾液加入配制總量30% 的蔗糖，攪拌溶解后補加純化水至7500ml，過濾至澄清度合格后灌裝，規格20ml/支，100°C 流通蒸汽滅菌60分鐘，包裝即得。實施例16柴銀口服液的制備1)提取濃縮工藝見實施例1 ；2)制劑工藝將水提液過濾，濾液加純化水至7500ml，調節pH至7. 2，加入配制總量3. 0 %的 β -環糊精，控制包合溫度為20 30°C，攪拌包合60分鐘，過濾，濾液加入配制總量40%的蔗糖，攪拌溶解后補加純化水至7500ml，過濾至澄清度合格后灌裝，規格20ml/支，10(TC流通蒸汽滅菌60分鐘，包裝即得。實施例17柴銀口服液的制備1)提取濃縮工藝見實施例1 ；2)制劑工藝
將水提液過濾，濾液加純化水至7500ml，調節pH至7. 2，加入配制總量4. 0 %的 β -環糊精，控制包合溫度為20 40°C，攪拌包合90分鐘，過濾，濾液加入配制總量20%的蔗糖，攪拌溶解后補加純化水至7500ml，過濾至澄清度合格后灌裝，規格20ml/支，10(TC流通蒸汽滅菌60分鐘，包裝即得。實施例18柴銀口服液的制備1)提取濃縮工藝見實施例1 ；2)制劑工藝將水提液過濾，濾液加純化水至7500ml，調節pH至7. 2，加入配制總量5. 0 %的 β -環糊精，控制包合溫度為20 30°C，攪拌包合60分鐘，過濾，濾液加入配制總量10%的蔗糖，攪拌溶解后補加純化水至7500ml，過濾至澄清度合格后灌裝，規格20ml/支，10(TC流通蒸汽滅菌60分鐘，包裝即得。實施例19柴銀口服液的制備1)提取濃縮工藝見實施例1 ；2)制劑工藝將水提液過濾，濾液加純化水至7500ml，調節pH至7. 2，加入配制總量3. 5 %的 β -環糊精和2%的羥丙基-β -環糊精，控制包合溫度為20 30°C，攪拌包合60分鐘，過濾，濾液加入配制總量30%蔗糖，攪拌溶解后補加純化水至7500ml，過濾至澄清度合格后灌裝，規格20ml/支，100°C流通蒸汽滅菌60分鐘，包裝即得。實施例20柴銀口服液的制備1)提取濃縮工藝見實施例1 ；2)制劑工藝將水提液過濾，濾液加純化水至7500ml，調節pH至7. 2，加入配制總量6. 0 %的 β -環糊精，控制包合溫度為20 30°C，攪拌包合90分鐘，過濾，濾液加入配制總量50%的蔗糖，攪拌溶解后補加純化水至7500ml，過濾至澄清度合格后灌裝，規格20ml/支，10(TC流通蒸汽滅菌60分鐘，包裝即得。實施例21取實施例制成的柴銀口服液與對照品柴銀口服液進行比較，隨機抽取180人進行口感調查，其統計結果見表1:表 權利要求
1.一種治療風熱感冒的口服液體制劑，其處方由如下成分組成1)將苦杏仁、柴胡、金銀花、青蒿、連翹、荊芥、薄荷和魚腥草加水浸泡，加熱蒸餾，制得的蒸餾液，其中柴胡50-150重量份金銀花40-110重量份荊芥25-75重量份青蒿40-110重量份連翹40-110重量份苦杏仁25-75重量份薄荷40-110重量份魚腥草40-110重量份；2)將1)蒸餾后的藥渣與黃芩、葛根和桔梗煎煮水提，經過濾、濃縮，加乙醇轉溶精提、 過濾、濃縮，加純化水轉溶精提、過濾，再濃縮成流浸膏，加入純化水制得的水提液，其中黃芩30-90重量份葛根25-75重量份桔梗25-75重量份；3)環糊精、蔗糖、苯甲酸鈉。
2.如權利要求1所述的口服液體制劑，其特征在于該口服液的原料藥為柴胡80-120重量份葛根40-60重量份連翹60-90重量份黃芩50-70重量份青蒿60-90重量份薄荷60-90重量份金銀花60-90重量份荊芥40-60重量份苦杏仁40-60重量份魚腥草60-90重量份桔梗40-60重量份。
3.如權利要求2所述的口服液體制劑，其特征在于該口服液的原料藥為柴胡100重量份金銀花75重量份黃芩60重量份葛根50重量份荊芥50重量份青蒿75重量份連翹75重量份苦杏50重量份薄荷75重量份魚腥草75重量份桔梗50重量份。
4.如權利要求3所述的口服液體制劑，其特征在于所述的環糊精為α-環糊精、β-環糊精、Y -環糊精、甲基-β -環糊精、羥乙基-β -環糊精、羥丙基-β -環糊精中的一種或多種。
5.如權利要求4所述的口服液體制劑，其特征在于所述的環糊精為β-環糊精。
6.如權利要求1-5中任一項所述的口服液體制劑，其特征在于所述的β-環糊精、蔗糖、苯甲酸鈉的用量分別為制劑配制總量的0. 1-6. 0% ,10-50 %,0% -1.0% (重量/體積)。
7.如權利要求6所述的口服液體制劑，其特征在于所述的β-環糊精、蔗糖、苯甲酸鈉的用量分別為制劑配制總量的0. 2-2. 0%U0-30%,0-0. 3% (重量/體積)。
8.如權利要求6所述的口服液體制劑，其特征在于所述的β-環糊精、蔗糖、苯甲酸鈉的用量分別為制劑配制總量的1. 0%、20%、0. 3% (重量/體積)。
9.如權利要求1、2或3所述的口服液體制劑，其特征在于其制備方法包含下列步驟1)提取濃縮工藝取苦杏仁破碎為粗顆粒，與柴胡、金銀花、青蒿、連翹、荊芥、薄荷、魚腥草共同加水浸泡 1-2小時，加熱蒸餾，收集蒸餾液；將苦杏仁、柴胡、金銀花、青蒿、連翹、荊芥、薄荷、魚腥草蒸餾后的浸出藥液放出，藥渣與黃芩、葛根、桔梗等一起加水煎煮提取，合并煎煮液及蒸餾后的浸出藥液，過濾，濾液減壓濃縮成流浸膏；加入95%乙醇使含醇量達50-80%，冷沉、濾過、濃縮成流浸膏，加入純化水、冷沉、濾過、再濃縮成流浸膏，加入蒸餾液及適量純化水攪拌均勻制得水提液；2)制劑工藝將水提液過濾，濾液加純化水近配制總量，調節PH值，加入包合材料，控制包合溫度和包合時間，過濾，加入蔗糖、苯甲酸鈉，然后加適量純化水至配制總量，過濾至澄清度合格后灌裝，滅菌，包裝即得。
10.如權利要求9所述口服液體制劑的制備方法，其特征在于所述的制備工藝中包合溫度為20-40°C，包合時間為30-90分鐘。
全文摘要
本發明公開了一種治療風熱感冒的口服液體制劑(柴銀口服液)及其制備方法。為克服柴銀口服液傳統矯味工藝的不足，本發明采用環糊精包合技術，并利用其它矯味劑進行聯合矯味，開發出了口感適宜的口服液體制劑，實現了環糊精包合技術應用于中藥口服液體制劑生產的產業化，改善了制劑的口感，提高了患者用藥的依從性，同時通過包合物的形成增加了低極性有效成分的水溶性，提高了制劑的質量和穩定性。
文檔編號A61P11/04GK102188533SQ20101011630
公開日2011年9月21日 申請日期2010年3月3日 優先權日2010年3月3日
發明者張則平, 趙志全 申請人:魯南厚普制藥有限公司