專利名稱：多房分隔式生物反應器控制系統和方法
多房分隔式生物反應器控制系統和方法
技術領域：
本發明涉及生物醫學技術領域，尤其涉及一種多房分隔式生物反應器控制系統和方法。
背景技術：
肝功能衰竭是各種肝病的終末期表現，患者病情危重，病死率高，預后極差。肝臟 移植手術是目前公認的最為有效的治療方法，但由于供體缺乏、技術難度高等原因，極大地 限制了肝移植手術的廣泛開展。以體外培養肝細胞為基礎的生物人工肝等治療手段的出 現，有望像人工腎曾使腎衰竭治療產生革命性變化一樣，為肝衰竭的現代治療提供有效手 段，然而，如何合理設計新型生物反應器，實現體外肝細胞的長期大規模培養，仍是目前強 烈限制生物人工肝發展的瓶頸問題，也是目前亟待解決的重要課題。生物反應器是生物人工肝的核心部分，其性能直接關系到人工肝的支持效果。目 前研究及應用的眾多生物反應器主要分為以下幾種類型，雖然已有部分生物人工肝生物反 應器已進入臨床實驗，但目前仍未有一種理想的生物反應器可充分滿足臨床運用需要1、中空纖維型生物反應器是目前研究及應用最為廣泛的一類反應器。其優點 是異種蛋白可以隔離，同時防止人體內針對異種細胞抗原的預存抗體對裝載細胞的殺傷作 用。因而比較適合異種細胞類(如豬肝細胞)生物反應器。目前該反應器仍存在以下問 題(1)容積有限，細胞裝載量小，培養液與肝細胞交換面積有限，不利于體外規模化擴增； (2)半透膜的側孔易被細胞團堵塞，影響交換效率，亦不利于肝細胞的功能與活力的長期有 效維持；因此中空纖維型生物反應器不是最佳的生物人工肝生物反應器。2、平板生物反應器該類反應器是將肝細胞直接種植于平板上，它的優點是細胞 分布均勻，微環境一致，但表面積與體積之比下降，反應器細胞為單層培養，不能長期有效 存活并保持功能與活性，且不易放大，無法達到臨床要求。3、微囊懸浮生物反應器該生物反應器是將肝細胞用一種半透膜材料包裹，制成 多孔微囊，然后進行灌注培養.其優點是所有細胞有相同的微環境，有大量細胞培養的空 間，減少免疫反應的發生.缺點是由于半透膜的存在以及肝細胞間的相互聚集，導致囊內 外物質能量的交換受限。此外，Hoshiba[ll]等研究亦表明，肝細胞為貼壁依賴性細胞，如 失去對支架材料的貼附，可促發細胞發生凋亡。因此，這類生物反應器亦不是體外規模化培 養肝細胞的最佳選擇。4、攪拌式生物反應器是一類開發較早且在研究和生產中應用廣泛的灌注床/支 架生物反應器。該反應器是通過攪拌來使細胞及支架材料達到懸浮狀態，在罐體頂端還裝 有傳感器，可連續監測培養物的溫度、PH、p02、葡萄糖消耗等參數，其最大優點是能培養各 種類型的動物細胞、培養工藝容易放大，但這種生物反應器也有美中不足之處，即機械攪拌 會產生一定剪切力，容易對細胞造成較大程度上的損傷，因而限制了其進一步的運用。鑒于對目前各種類型生物反應器設計思路的分析，有必要借鑒一些現有技術來進 行優化。
請參閱1999年11月23日公開的US5989913號專利申請，其公開的一種培養器， 該培養器包括一筒形器皿，具有第一和第二端壁和置于該兩個端壁之間的一筒形壁，一入 口，一出口，及第一和第二過濾器，所述第一和第二過濾器具有多個開口，該開口允許液體 培養基和細胞代謝廢料通過并阻止細胞和細胞簇通過；一培養室，由所述筒形壁、第一和第 二端壁，以及所述第一和第二過濾器共同定義，該培養室具有一通透的縱長軸；一裝置，用 于圍繞水平的縱長軸旋轉該筒形器皿；一泵，用于維持液態培養基脈流通過該培養室。目前由美國航空航天局(NASA)設計并應用于微重力生命科學領域的旋轉培養 系統(RCCS)，經過近二十幾年的相關研究，已成功廣泛地運用于兔角膜細胞、骨骼肌細胞、 成骨細胞等多個組織工程領域中。其系列產品中的最新成員旋轉灌注微重力生物反應器 (RCMW)，具有與前述US5989913號專利申請相應的結構，可通過培養容器水平旋轉來達到 使容器中的微載體與細胞克服重力而達到懸浮狀態，并通過外置蠕動泵來實現容器內氧 氣、營養物質與代謝產物的雙向循環。但是，本申請人在前期運用該生物反應器的過程中發 現，該反應器目前仍存在營養供應不足、灌注不均一及易堵塞等瓶頸問題，主要表現在首先，培養器皿內雙向物質交換效率低由于培養器皿內部的縱長軸的出口及入 口均被濾膜所包覆，導致一部分培養基穿過濾膜后與膜外培養室內的培養基進行養分和氧 氣的交換，實現“有效循環”;另一部分培養基則 以濾膜與該縱長軸之間的間隙為通道，直接 流出培養器皿之外，不能完成養分和氧氣交換的功能，會導致培養器皿內的細胞組織營養 供應不足，成為“無效循環”。其次，培養容器內灌注不均一，存在死腔在RCMW循環模式中，增大濾膜的通透性 有助于提高濾膜外循環，減少“無效循環”，但由于培養容器中央(轉動軸線處)的液體壓力 低于其外周的液體壓力，使培養容器中央的培養基流速及更換速率較快，容器外周培養基 流速及更換速率較慢，導致容器內的灌注不均一，在培養容器外周形成死腔。再者，在RCMW循環模式中，由于培養容器內液體循環流向單一，培養液出口面積 小且位置集中(出口為4個小側孔)，從而造成細胞及微載體在出口位置堵塞的問題。

發明內容本發明的首要目的在于提供一種能增強參與反應的兩種流體進行交換時的交換 效率和均勻程度，以及克服交換時存在的死腔和堵塞等不足的多房分隔式生物反應器控制 系統；本發明的另一目的在于提供一種與前一目的所述的控制系統相應的多房分隔式 生物反應器控制方法。為實現該目的，本發明采用如下技術方案一種多房分隔式生物反應器控制系統，包括生物反應器，其包括筒體、芯軸及濾膜，筒體形成反應室以提供給溶合了第一物質 的第一流體和溶合了第二物質的第二流體進行反應，芯軸橫貫筒體軸向設置，芯軸兩端分 別形成第二流體的入口通路和出口通路，該濾膜包覆該芯軸，以阻止第一物質、允許第二物 質通過，濾膜與芯軸之間形成縫隙；電機，用于驅動所述生物反應器繞其芯軸旋轉；儲料瓶，用于儲存溶合了第二物質的第二流體；
動力泵，用于維持儲料瓶中的第二流體經生物反應器的入口通路進入反應室后經 出口通路回到儲料瓶以構成單向循環回路；該生物反應器中，沿包覆有濾膜的芯軸的軸向設有至少兩個結扎件以將反應室分 隔為多個反應區，該結扎件設有軸孔以供包覆有濾膜的芯軸穿越，結扎件的半徑占3/10至 7/10筒件半徑； 所述出口通道及入口通道均單獨與每個反應區相連通。該芯軸包括外筒和內筒，外筒中空，其兩端與筒體兩端壁相固定，其一端封閉，另 一端形成有所述出口通道的外側出口，其表面沿其軸向設有若干通孔以形成所述出口通道 的內側出口；所述內筒中空，其與外筒封閉端相反的一端封閉，另一端與相應的筒體端壁相固 定并形成所述入口通道的外側入口，其表面沿其軸向設有若干通孔以形成所述入口通道的 內側入口 ；每個所述反應區所對應的芯軸處均設有所述內側入口和內側出口。較佳的，所述結扎件的半徑占1/2筒件半徑。所述筒體設有取樣口和加樣口。該控制系統還包括氧合器，用于將氧氣提供源所提供的氧氣與所述循環回路中的 第二流體相合成。該氧合器包括一筒體，筒體具有筒墻和兩個端墻及由它們所定義的合成 腔，合成腔內設有由多條中空纖維并排組成的纖維組，該纖維組的縱長方向的兩側與合成 腔粘固以在兩處粘固部位間形成供第二流體通過的液流室，各中空纖維的中空內腔共同形 成供氧氣通過的氣流室，筒體上設有連通該氣流室的進氣口和出氣口，且設有連通該液流 室的進液口和出液口。所述進液口和出液口處的截面設有緩沖板以使第二流體呈現以非直 線通路進入液流室。一種多房分隔式生物反應器控制方法，其包括如下步驟為生物反應器的反應室預盛裝溶合了第一物質的第一流體；為儲料瓶盛裝溶合了第二物質的第二流體；同時進行的如下并行步驟提供動力以使所述第二流體經生物反應器的入口通路梯度式遞減分流進入各反 應區以分別在各反應區中與第一流體進行反應，再經生物反應器的出口通路回流，形成循 環回路；提供動力使生物反應器繞其芯軸旋轉以使其反應室中的第一流體與第二流體均 勻充分反應；其還包括另一并行步驟在循環回路中將氧氣與第二流體相溶合。與現有技術相比，本發明具備如下優點首先，本發明通過使用具有較大截面積的多個結扎件對反應器內芯軸進行多處結 扎，將反應器內的反應室分為多個反應區(房)，結合出口通路與各個反應區的連通關系， 使得每個反應區均可獨立完成第一流體與第二流體的交換，而各反應區之間又通過外周相 連通，一方面克服了“無效循環”現象，另一方面，細化反應室為多個反應區，第一流體與第 二流體之間的交換或反應能更加細致、充分。其次，芯軸的外筒沿軸向設置有多個通孔，反應室中直徑相對較大的第一物質及其第一流體不會僅積聚在僅僅數個通孔中，這樣便不會造成第一物質在出口通路處的堵 塞，保證生物反應器控制系統的正常工作。此外，改進了結構的氧合器，使得流經其中的氧氣能充分與循環回路中的第二流 體進行溶合，且可以結合相應的控制手段對進入該種氧合器的供氧量進行有效控制，無疑， 對實現生物反應器控制系統的量化管理有較大的助益。

圖1為本發明的生物反應器的縱剖圖，示出其內部結構；圖2為圖1的中B部分放大圖；
圖3為本發明的多房分隔式生物反應器控制系統的結構示意圖；圖4為本發明的一個實施例的氧合器的縱剖圖，示出其內部結構。
具體實施方式下面結合附圖和實施例對本發明作進一步的說明本發明所稱的第一流體與第二流體之間能發生生化反應，在需要進行生化反應的 兩種流體中，流體之一與流體之二發生生化反應后，其中之一可以成為目標物，該目標物即 為已達到某種制備或治療的目的的對象。所進行的生化反應，更具體的說法，是由于第一流 體所溶合或存在的第一(類)物質與第二流體所溶合或存在的第二(類)物質相互之間發 生反應。例如，在模擬生物人工肝時的細胞培養階段，先在生物反應器中灌注溶合了待培 養細胞的培養基作為第一流體，其中的第一物質即為細胞，再令溶合了養分(氨基酸、葡萄 糖等)和氧氣的培養基作為第二流體通過該生物反應器，以對生物反應器中的待細胞進行 培養，其中的養分和氧氣即為第二(類)物質。又例，在模擬生物人工肝時的治療階段，在 生物反應器中灌注的第一流體為包含健康細胞的人體健康血液，健康細胞成為此處的第一 (類)物質，而通過該生物反應器的第二流體則為患者血液，患者血液中的代謝廢料及毒素 此時成為第二(類)物質，在與第一流體溶合時，代謝廢料與毒素均被健康血液細胞所吞 噬，從生物反應器中流出的第二流體將成為相對健康的血液。以上兩例，共同揭示本發明的 生物反應器內部所進行的兩種生化反應，均是利用細胞機理所實施。同理，本領域技術人員 應當知曉，本發明的生物反應器也可以應用于其它生化反應的場合。由以上兩例可以看出，本發明的第一流體與第二流體一般具有相同的成分，例如 前述的培養基，而第二流體在經過生物反應器前后的成分會有所變化，主要表現在第二物 質(養分和/或氧氣)會與反應室內的第一物質(細胞)發生生化反應而導致第二物質的 量變或消失，而且其中的共有部分如培養基也可能在第一流體與第二流體之間已發生過交 換。當第二流體初始提供時，其第二物質僅包括一些養分，當向該第二流體中溶入了氧氣之 后，則其第二物質便同時包括養分與氧氣，當第二流體自生物反應器流出時，其中的部分第 二物質已銳減甚至消失。可見，作為動力學概念，成分的變化不應影響對本發明不同“流體” 的理解。本發明以下將以前述第一例為主進行描述，也即，采取溶合了待培養細胞的培養 基作為第一流體，采取包含了養分和氧氣的培養基作為第二流體，由此，下述生物反應器中 的反應室也可稱之為培養室，以便其命名更符合本領域技術人員的習慣。
請先參閱圖3，該圖揭示了本發明的生物反應器控制系統的結構，該控制系統包括 生物反應器50、電機56、動力泵54、氧合器53以及儲料瓶51，這些部件共同構成一循環回 路。以下詳細揭示生物反應器控制系統的各個組成部分。請結合圖1和圖2，圖2為圖1中B部分放大圖。所述的生物反應器50，其整體呈 筒形，包括筒體1、芯軸3及濾膜2。筒體1具有兩端壁11，12連成一體的柱壁13，兩端壁11，12與該柱壁13共同定義 一反應室10以提供給溶合了細胞的培養基(第一流體)和溶合了養分及氧氣的培養基進 行生化反應。 芯軸3橫貫筒體1的兩端壁11，12設置，芯軸3的軸線最好與筒體1的軸線重合。 芯軸3具有內外筒結構，其外筒301呈空心筒形，沿其軸向在筒壁上形成有多個通孔以形成 內側出口 323，且一端被連通至第二端壁12之外以形成外側出口 320，另一端則與柱壁12 連接時密封。由此，整個外筒301自內側出口 323至外筒301中空部3010再至外側出口 320 形成一個出口通路32。芯軸3內部還裝設一外徑遠小于外筒301的內徑的內筒302，內筒 302也具有中空部3020，其靠近第二端壁12的一端被密封，而靠近第一端壁11的一端則開 口。同理，該內筒302沿其軸向在筒壁上設置有多個通孔以形成多個內側入口 313，其開口 側與第一端壁11相連接以在第一端壁11外側形成一外側入口 310，自其外側入口 310至內 筒302的中空部3020再至內側入口 313便形成一個入口通路31。由此，芯軸3兩端分別形 成供溶合了養分和氧氣的培養基(第二流體)進入該反應室10的入口通路31和供參與反 應后的培養基(第二流體)自反應室10流出的出口通路32。較佳的一個方案是內筒302 的長度至少應設置為大于或等于1/2外筒301長度，這樣，入口通路31便具有一個較長的 跨度，在入口通路31中的第二流體得以從反應室10的相對較寬的橫向位置梯度式遞減分 流注入反應室10 ；外筒301由于占據整個反應室10的軸向，其第二流體也可以自其整個筒 壁相對均勻地進入出口通路32。可見，無論出口通路32還是入口通路31，由于其在反應室 10內為第二流體設計了多個出口或入口，使得反應室10內的第一物質不會在某一處積聚， 較大限度地消除了堵塞的可能。可以看出，由于外筒301中空，而通過內筒302的外側入口 310的第二流體需經外 筒301的出口通路32尤指外筒301的中空部3010進入反應室10，另一方面，參與反應后的 第二流體需經由外筒301的內側出口 323進入出口通路32，故而，實質上外筒301表面的通 孔同時具有雙向通過的作用，即既允許未反應的第二流體進入反應室10，又允許反應后的 第二流體進入出口通路32。該濾膜2因包覆于該芯軸3的外筒301的柱面而呈筒狀，濾膜2表面形成有孔徑適 中的多個微型小孔，以便阻止前述第一流體尤其是第一物質通過，而允許前述的第二流體 尤其是第二物質通過，具體而言，由于細胞的直徑較之養分和氧氣分子大，故將濾膜2的小 孔大小設置在小于第一物質大小而大于第二物質大小的尺寸范圍內，即可實現此一功能。 濾膜2由于其結構相對稀松，性質柔軟，故與芯軸3之間易形成縫隙20。如此，第二流體從 入口通路31進入后，一部分會透過濾膜2進入反應室10。如圖1所示，在濾膜2縱長方向 上，采用多個結扎件400等間距布置對濾膜2所形成的筒形進行結扎，由此，濾膜2在多個 結扎部位處與芯軸3相箍緊而緊密貼合，所述縫隙20便被分開為互不連通的多個隙區208， 因多個隙區208間彼此不連通，故第二流體進入反應室10后，將全部進入反應室10內參與反應后再流出，故能使其與第一流體的交換率增強。該結扎件400的橫截面呈正圓形，中心處設有軸孔(未標號)以供帶濾膜2的芯 軸3穿越，并且該軸孔的大小剛好使得結扎件400壓迫濾膜2與芯軸3相箍緊。該結扎件 400被設計成圓餅狀，其在徑向具有一定的寬度，即結扎件400的半徑最好略大于或略小于 反應器筒體1的半徑，理論上，設筒體1半徑為R，則結扎件半徑r可以在0. 3R至0. 7R之間 取值，當然，最佳的數值為r = R/2。本實施例中的結扎件400需采用具有一定剛度的硬質 材料，如各種硬質金屬、木板、塑料、陶瓷等只要能滿足抵抗一定的流體沖刷力而不致變形 的材料均可，較佳的，傾向于采用金屬材料。表面積較大的多個結扎件400的設置，將反應 室10分隔為多個呈短柱形的反應區108，各個反應區108的外周又互相連通，而且獨立對應 有部分內側入口 313和部分內側出口 323，各個反應區108之間具有相對獨立性，形同多個 小型反應室。由于反應區108小型化且相對獨立，使得從出口通路32進入 的第二流體可以 以梯度級分流到多個反應區108中與每個反應區108的第一流體進行生化反應，而后，每個 反應區108中完成反應的第二流體又能直接通過相應的內側出口 323進入出口通路32流 出，大型反應室10被細化，因此能使得整個反應室10中所進行的生化反應更為均勻充分。請再參閱圖1，為了加強濾膜2與芯軸3外筒301的緊貼關系，可以進一步采用橡 皮圈之類的截面較小的結扎件402對靠近兩個端壁11，12的位置進行結扎，當然，此處的結 扎件的形狀可以靈活設計為較大面積的形狀如401所示。此外，為了便于從反應室10中取樣和加樣，在筒體1柱壁13處任意位置處分別設 置一取樣口 14和一加樣口 15，平時用塞件140，150分別緊蓋，僅在需要時才揭開塞件140， 150加以使用。請結合圖3，本發明的電機56主要用于驅動所述生物反應器50繞其軸線進行旋 轉，由于芯軸3的軸線與生物反應器50的筒件1的軸線基本重合，實質上繞芯軸3的軸線 轉動芯軸3即可轉動整個筒件1，從而實現整個生物反應器50的轉動。轉動方向可以是單 向也可以是雙向，電機56的轉動方向并不影響本發明的實施。本發明的儲料瓶51，用于盛裝溶合了養分的培養基。在本發明多房分隔式生物反應器控制系統中，儲料瓶51通過管路與生物反應器 50的外側入口 310和外側出口 320分別連通以形成單向循環回路，故需在該循環回路中利 用一動力泵54驅動儲料瓶51的第二流體在該回路中的循環，為了使儲料瓶51中培養基攜 帶足量氧氣，還需結合至少一個氧合器53將自然空氣或氧氣提供源(未圖示)中的氧氣成 分溶合于該回路的第二流體中。本發明的多房分隔式生物反應器控制系統使用以如下結構和方式實現其首先在 儲料瓶51中盛裝溶合了養分的培養基溶液作為第二流體，在生物反應器50中盛裝包含了 待培養細胞的培養基溶液作為第一流體，以如圖3所示的結構，通過兩條引自儲料瓶51的 管路，管路之一先與氧合器53連通以在此處進行氧氣合成，再由氧合器53與動力泵54相 連通以在此處施加促進第二流體進行循環的動力，繼而，由動力泵54與生物反應器50的入 口通路31的外側入口 311相連通，再將生物反應器50的出口通路32的外側出口 321直接 通過另一管路與儲料瓶51相連通，即可完成整個控制系統的物理連接。工作時，在動力泵54的驅動下，攜帶了養分的培養基從儲料瓶51出發，經管路之 一到達氧合器53與氧氣相溶，隨后自氧合器53出來的溶合了養分和氧氣的培養基經過動力泵54進入生物反應器50圖3左側的入口通路31的外側入口 310中，第二流體繼而進入 反應室10與第一流體進行生化反應，第一流體中的細胞吸收了第二流體中的養分和氧氣 后，第二流體經圖3中右側的出口通路32的外側出口 320回流至儲料瓶51中，完成一個循 環。其中，氧合器52，53與動力泵54是實時參與工作的。
需要注意的是，本發明的控制系統中，生物反應器50的出口通路32所在位置和入 口通路31所在位置是固定的，如圖1所示，生物反應器50的入口通路31在右側設置，出口 通路32在左側設置，這種位置關系是不變的，故動力泵54需要與圖2所示右側的入口通路 31的外側入口 310相連通(盡管在圖3中定義左側為入口通路)，而生物反應器50的出口 通路32 (圖1左側)的外側出口 320則直接與儲料瓶51相連通。如果互換出口通路32和 入口通路31的位置，也即互換流向，則可能會造成從圖1中左側進入的第二流體無法克服 阻力從圖1中右側流出，顯然這種方式是與本發明的初衷相悖的。本發明的氧合器53經過改進，請參閱圖4，氧合器53包括一筒體6，該筒體6具有 筒墻60和兩個端墻61，62，所述兩個端墻61，62均為設有內螺紋的蓋體，筒墻60軸線方向 兩端外壁則形成了外螺紋，由此，兩個端墻61，62便可以分別螺鎖在筒墻60的兩端，形成緊 密的連接。當然，如不考慮安裝、拆卸、維護上的便利，在未圖示的實施例中，也可以將至少 一個端墻61或62與筒墻60 —體成型。所述兩個端墻61，62與筒墻60之間，在筒體6內部定義了一個合成腔63，該合成 腔63內設有由多條中空纖維并排群集制成的纖維組620，纖維組620中的每條中空纖維均 以其縱長方向平行于筒體6的軸線設置，故可以理解為纖維組620的縱長方向與筒體6的 軸向相平行。中空纖維與中空纖維之間存有間隙。纖維組620的軸線方向的兩側與該筒體 6的合成腔63的腔壁以粘膠粘固密封，在纖維組620兩處粘固部位64處，各中空纖維之間 也被粘固以求纖維組620外部在該處的整體密封，兩處粘固部位64之間的纖維與纖維間間 隙由便構成了一個屬于該合成腔63 —部分的液流室632，而各中空纖維的中空內腔便共同 構成屬于該合成腔63另一部分的氣流室631。眾所周知地，中空纖維呈管狀，纖維管壁相對 氣體而言具有穿透性，而相對液體而言則具有密封性，故氣體可在各纖維的中空內腔通過 的同時，一部分氣體能穿透纖維管壁，而液體則不能穿透纖維管壁進入其中空內腔。由纖維組620與筒體6共同構成的氣流室631和液流室632具有互不重疊卻又相 互錯開的結構特征。在筒體6的橫截面視角中，液流室632基本上包圍氣流室631設置，或 視之為包圍多個更細小的支氣流室設置。如前所述，氣流室631用于通過氧氣，液流室632用于通過培養基流體(第二流 體)。氣流室631與液流室632之間因為纖維組620的半通透作用而使得流體只能在液流 室632內流通而不能穿過中空纖維管壁進入氣流室631，而氣流室631的氧氣卻可以穿透中 空纖維管壁進入液流室632與培養基流體相溶合。因此，在液流室632中，氣體與流體進行 了生化反應，且因筒體6本身氣密性好，氣體不會泄漏到筒體6外部。為了給氣流室631提供氧氣，所述的一個端墻61設有進氣口 616，另一個端墻12 設有出氣口 626，進氣口 616與出氣口 626均與該氣流室631相連通，但在端墻61與纖維 組620的相應端部之間，以及端墻62與纖維組620的相應端部之間，還形成有一緩沖隙，該 緩沖隙供氣體進入其中后再行行進。因進氣口 616與出氣口 626以筒體6的縱長跨度為距 離，故氧氣進入氣流室631后有充分的運動量程流出該氣流室631，又因各中空纖維之間存有間隙，等效于增大了氣流室631與液流室632的接觸面積，在此期間氧氣有足夠的時間和 接觸面積穿過纖維組620與液流室632中的流體更充分相溶合。
為了給液流室632提供培養基流體，結合液流室632基本包圍氣流室631的結構 特點，在筒墻60的外壁任意兩處相距位置處分別設置一個進液口 606和一個出液口 608，進 液口 606和出液口 608均與液流室632相連通，通過進液口 606進入的流體便可以進入液 流室632與氧氣相溶后，再經出液口 608流出。進液口 606和出液口 608的設計使其各自呈現一直線通路，從進液口 606進入并 從出液口 608流出的流體，一般是靠動力泵(未圖示)驅動的，因此，難以控制的流速會對 培養基中的養分和軟質的纖維組620帶來一定的影響，特別是在流速較高時，相對纖維組 620，沿直線通路進入流體的沖量較大，會造成纖維組620變形或破壞，為了避免此種情況， 在進液口 606和出液口 608中，設置一起緩沖作用的緩沖板69，以將進液口 606和出液口 608的直線通路改為非直線通路，流體在沖擊該緩沖板69后，改為沿緩沖板69周邊進入液 流室632，此時進入液流室632的流體的沖擊力便大大緩解，有效地對纖維組620實施了保 護。為了便于生產，所述的緩沖板69被設置在進液口 606和出液口 608與筒墻60交 匯處，且環繞筒墻60的圓周形成環狀，進一步的，還可以適當改變筒墻60與環狀緩沖板69 之間的空間以擴大流體通過量。本領域內技術人員可以預見，所述的氣流室631與液流室632可以互換，因此，應 視其為不超脫本發明的精神和范圍。改進后的氧合器53，由氧氣提供源向氣流室631獨立供氧，且氧氣與液流室632中 第二流體的溶合在完全封閉的環境中進行，故不會造成氧氣泄漏的情況，可以對供氧量進 行有效的控制，保證第二流體所含氧氣的量，從而保障反應室10內的細胞的養分和氧氣供應。在本申請人所進行的酚紅試驗中，本發明的控制系統比現有技術顯示出更為均勻 的交換效果，但因酚紅試驗過程所形成的圖片為彩色照片，不符合專利法關于附圖的規定 而未提供圖示，本領域內技術人員可以自行試驗以驗證此類根據本發明可預知的結果。綜上所述，本發明的生物反應器及其控制系統和方法，尤其適于生物人工肝應用 場合，綜合解決了現有的生物反應器存在的灌注不均、死腔、堵塞及交換率低等問題，轉而 提供多種由不同生物反應器構成的控制系統，為生化反應領域提供了更佳的輔助儀器。以上實施例僅用以說明本發明而并非限制本發明所描述的技術方案；因此，盡管 本說明書參照上述的各個實施例對本發明已進行了詳細的說明，但是，本領域的普通技術 人員應當理解，仍然可以對本發明進行修改或者等同替換；而一切不脫離本發明的精神和 范圍的技術方案及其改進，其均應涵蓋在本發明的權利要求范圍當中。
權利要求
一種多房分隔式生物反應器控制系統，包括生物反應器，其包括筒體、芯軸及濾膜，筒體形成反應室以提供給溶合了第一物質的第一流體和溶合了第二物質的第二流體進行反應，芯軸橫貫筒體軸向設置，芯軸兩端分別形成第二流體的入口通路和出口通路，該濾膜包覆該芯軸，以阻止第一物質、允許第二物質通過，濾膜與芯軸之間形成縫隙；電機，用于驅動所述生物反應器繞其芯軸旋轉；儲料瓶，用于儲存溶合了第二物質的第二流體；動力泵，用于維持儲料瓶中的第二流體經生物反應器的入口通路進入反應室后經出口通路回到儲料瓶以構成單向循環回路；其特征在于該生物反應器中，沿包覆有濾膜的芯軸的軸向設有至少兩個結扎件以將反應室分隔為多個反應區，該結扎件設有軸孔以供包覆有濾膜的芯軸穿越，結扎件的半徑占3/10至7/10筒件半徑；所述出口通道及入口通道均單獨與每個反應區相連通。
2.根據權利要求1所述的多房分隔式生物反應器控制系統，其特征在于該芯軸包括外筒和內筒，外筒中空，其兩端與筒體兩端壁相固定，其一端封閉，另一端 形成有所述出口通道的外側出口，其表面沿其軸向設有若干通孔以形成所述出口通道的內 側出口 ；所述內筒中空，其與外筒封閉端相反的一端封閉，另一端與相應的筒體端壁相固定并 形成所述入口通道的外側入口，其表面沿其軸向設有若干通孔以形成所述入口通道的內側 入口 ；每個所述反應區所對應的芯軸處均設有所述內側入口和內側出口。
3.根據權利要求1所述的多房分隔式生物反應器控制系統，其特征在于所述結扎件 的半徑占1/2筒件半徑。
4.根據權利要求1所述的多房分隔式生物反應器控制系統，其特征在于所述筒體設 有取樣口和加樣口。
5.根據權利要求1至4中任意一項所述的多房分隔式生物反應器控制系統，其特征在 于該控制系統還包括氧合器，用于將氧氣提供源所提供的氧氣與所述循環回路中的第二 流體相合成。
6.根據權利要求5所述的多房分隔式生物反應器控制系統，其特征在于該氧合器包 括一筒體，筒體具有筒墻和兩個端墻及由它們所定義的合成腔，合成腔內設有由多條中空 纖維并排組成的纖維組，該纖維組的縱長方向的兩側與合成腔粘固以在兩處粘固部位間形 成供第二流體通過的液流室，各中空纖維的中空內腔共同形成供氧氣通過的氣流室，筒體 上設有連通該氣流室的進氣口和出氣口，且設有連通該液流室的進液口和出液口。
7.根據權利要求6所述的多房分隔式生物反應器控制系統，其特征在于，所述進液口 和出液口處的截面設有緩沖板以使第二流體呈現以非直線通路進入液流室。
8.一種多房分隔式生物反應器控制方法，適用于如權利要求1至7中任意一項所述的 多房分隔式生物反應器控制系統，其特征在于，其包括如下步驟為生物反應器的反應室預盛裝溶合了第一物質的第一流體；為儲料瓶盛裝溶合了第二物質的第二流體； 同時進行的如下并行步驟提供動力以使所述第二流體經生物反應器的入口通路梯度式遞減分流進入各反應區 以分別在各反應區中與第一流體進行反應，再經生物反應器的出口通路回流，形成循環回 路；提供動力使生物反應器繞其芯軸旋轉以使其反應室中的第一流體與第二流體均勻充 分反應。
9.根據權利要求8所述的生物反應器控制方法，其特征在于，其還包括另一并行步驟 在循環回路中將氧氣與第二流體相溶合。
全文摘要
本發明公開一種多房分隔式生物反應器及其控制系統和方法，其主要改進在于其中的生物反應器所形成的反應室被分為多個相對獨立的反應區，并改進出口通道和入口通道，使得第二流體能以梯度式遞減分流進入各個反應區，在各位反應區中獨立與第一流體進行反應后，再行從出口通道流出。由此，本發明綜合解決了現有的生物反應器存在的灌注不均、死腔、堵塞及交換率低等問題。
文檔編號A61M1/36GK101862482SQ20101013037
公開日2010年10月20日 申請日期2010年3月19日 優先權日2010年3月19日
發明者周煥城, 張志 , 李明, 蔣澤生, 高毅 申請人:南方醫科大學珠江醫院