專利名稱：：右旋布洛芬顆粒及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及藥物制劑領(lǐng)域，具體涉及一種右旋布洛芬顆粒及其制備方法。
背景技術(shù)：
：布洛芬屬丙酸類非留體抗炎藥，具鎮(zhèn)痛、抗炎、解熱作用，其作用機制是通過對環(huán)氧酶的抑制而減少前列腺素的合成，由此減輕因前列腺素引起的組織充血、腫脹，降低周圍神經(jīng)痛覺的敏感性，它通過下丘腦體溫調(diào)節(jié)中心而起解熱作用。布洛芬雖然是目前常用的非留體抗炎藥，但由于口服劑量大，口感差及胃腸道刺激等原因，影響了它的廣泛應用。布洛芬近年來出現(xiàn)了許多的臨床不良反應，如過敏反應、過敏性休克、下肢水腫、惡心，嘔吐、消化不良等。臨床也采取了應用混旋布洛芬代替布洛芬，作為消炎、鎮(zhèn)痛藥，其臨床應用已有30年，混旋布洛芬是由左旋布洛芬和右旋布洛芬組成的，在機體內(nèi)50%60%左旋布洛芬經(jīng)過“代謝性反轉(zhuǎn)”變?yōu)橛倚悸宸也拍馨l(fā)揮治療作用，從而提高治療作用，減少藥物的劑量。可是，混旋布洛芬中的左旋布洛芬在轉(zhuǎn)化為右旋布洛芬的同時也產(chǎn)生了其他的變相異構(gòu)體，導致出現(xiàn)一些副反應胃腸道毒性、水鈉潴留、胃灌注降低及過敏反應，發(fā)生率為15%30%。近年來的研究發(fā)現(xiàn)，右旋布洛芬的活性是其左旋體的160倍，是消旋體布洛芬的16倍。因此，右旋布洛芬具有更高的活性和療效，較小劑量即可達到治療作用，可有效的降低毒副作用，其1996年在奧地利開始廣泛用于治療類風濕性關(guān)節(jié)炎，被大家認可，并由瑞士向全球?qū)で蠛献骰锇椋蛉蛲茝V合作應用。右旋布洛芬口服易吸收，與食物同服用時吸收減慢，但吸收量不減少，與含鋁和鎂的抗酸藥同服不影響吸收，血漿蛋白結(jié)合率為99%，服藥后1.22.1小時血藥濃度達峰值，用量200mg，血藥濃度為2227iig/ml，用量400mg時為2345yg/ml，用量600mg時為4357yg/ml。一次給藥后t1/2—般為1.82小時，服藥5小時后關(guān)節(jié)液濃度與血藥濃度相等，以后的12小時內(nèi)關(guān)節(jié)液濃度高于血漿濃度。本藥口服吸收良好，血漿蛋白結(jié)合率99%，血漿半衰期約2小時，主要經(jīng)肝臟代謝，60%90%經(jīng)腎排泄，原形約占1%，一部分隨糞便排出。布洛芬已上市的口服固體制劑有片劑、膠囊劑、緩釋片、緩釋膠囊、緩釋栓、混懸劑和凝膠劑等普通制劑，這些現(xiàn)有的布洛芬制劑和其他非留體抗炎藥(NSAIDs)—樣，吸收差、生物利用度低、起效相對較慢，對兒童、老年人和不能吞服固體制劑的患者帶來不便。盡管右旋布洛芬克服了現(xiàn)有布洛芬制劑副作用大、服用劑量大等缺點，但是其溶解度小、不易制成易溶解的劑型，給患者用藥帶來了很多的不便。而顆粒劑具有服用方便、生物利用度高、起效迅速，與普通液體制劑相比還具有攜帶更方便的優(yōu)點。因而，有必要開發(fā)右旋布洛芬顆粒。申請?zhí)枮?00610070783.6的中國發(fā)明專利申請中公開了一種右旋布洛芬顆粒及其制備方法，其右旋布洛芬顆粒組成中含有下列重量配比的原料右旋布洛芬1，堿性助溶劑0-100，填充劑0.1-100，粘合劑0.1-12，矯味劑0.01-0.5，潤滑劑0.1-2。其制備方法在于將各組分混勻、制粒、分裝。由于右旋布洛芬得熔點低，為48°C52°C，該方法采用低溫干燥制備右旋布洛芬顆粒，其低溫干燥的溫度是35°C40°C，該溫度較適合微生物生長，導致產(chǎn)品微生物限度不合格，且低溫干燥所需時間長，不僅產(chǎn)品的水分不容易控制，質(zhì)量不可保證，而且成本高。如果能夠開發(fā)一種新的右旋布洛芬顆粒配方及其制備方法，以實現(xiàn)低成本高品質(zhì)，將具有很好的市場前景。
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明提供了一種成本低、質(zhì)量好的右旋布洛芬顆粒。本發(fā)明還提供了一種工序簡單、質(zhì)量可控且適于工業(yè)化生產(chǎn)的右旋布洛芬顆粒的制備方法，從根本上避免了現(xiàn)有制備方法制備的右旋布洛芬顆粒微生物限度不合格的現(xiàn)象，大大提高了產(chǎn)品的合格率。一種右旋布洛芬顆粒，主要由如下重量份的原料藥和藥用輔料制成右旋布洛芬110份碳酸鈉16份蔗糖135份阿斯巴坦0.10.8份乙醇312份。作為優(yōu)選所述的右旋布洛芬顆粒，主要由如下重量份的原料藥和藥用輔料制成右旋布洛芬15份碳酸鈉15份蔗糖1028份阿斯巴坦0.10.6份乙醇310份。所述的乙醇作為潤濕劑，優(yōu)選體積百分比濃度為75%的乙醇水溶液(即75%乙醇)。75%乙醇易揮發(fā)，可以在制備過程和干燥過程除去，同時，75%乙醇也是消毒劑，不利于微生物的滋生，保證右旋布洛芬顆粒的微生物限度達到合格標準的要求。為了使顆粒劑的氣味芳香，所述的藥用輔料還可以包括香精，可選用本領(lǐng)域常用的藥用香精。所述的碳酸鈉作為助溶劑，其與右旋布洛芬摩爾比大于等于11，保證顆粒溶解后具有更好的澄清度，且可觀性好，同時增加顆粒劑口服的耐受性。為了制得粒徑均勻的顆粒劑，所述的右旋布洛芬、碳酸鈉、蔗糖或阿斯巴坦(即阿司帕坦)的顆粒粒徑均小于等于80目。所述的右旋布洛芬顆粒的制備方法，包括以下步驟將阿司帕坦、右旋布洛芬和碳酸鈉混合均勻得到混合物，將蔗糖分3次加入上述混合物，每次加入量為蔗糖總重量的1/3，每次加入蔗糖后均需混合混勻，然后加入乙醇制成軟材，經(jīng)制粒后在50°C100°C干燥，整粒后即得到右旋布洛芬顆粒。所述的干燥的溫度優(yōu)選為60°C80°C。所述的干燥的時間為2小時4小時。為了使顆粒劑的氣味芳香，所述的軟材經(jīng)制粒并干燥干燥后可噴入香精，混合均勻后再整粒，制得右旋布洛芬顆粒。所述的香精可選用本領(lǐng)域常用的藥用香精，香精的用量可根據(jù)實際情況調(diào)整，并沒有嚴格的限制。所述的制粒過程一般采用20目篩；所述的整粒過程一般采用18目篩。由于右旋布洛芬的熔點比較低，為48°C52°C，高溫干燥時極易熔化，本發(fā)明將蔗糖與右旋布洛芬重量比控制在至少110，利用蔗糖分子的大骨架來支撐右旋布洛芬，即使高溫干燥時右旋布洛芬熔化了(即其骨架崩塌了)，其也是存在于在蔗糖的大骨架空隙內(nèi)，保證最終制成顆粒劑。如果蔗糖的用量較少，高溫干燥時右旋布洛芬會熔化，最終制得的產(chǎn)品就會是塊狀物或是粘稠狀，無法得到顆粒劑。另外，右旋布洛芬顆粒中的蔗糖是水溶性化合物，碳酸鈉是堿性物質(zhì)也是水溶性物質(zhì)，將右旋布洛芬顆粒溶于水后，碳酸鈉和蔗糖極易溶解在水中，此時位于蔗糖分子大骨架空隙內(nèi)的酸性右旋布洛芬由于支撐骨架蔗糖的溶解會快速暴露出來與堿性碳酸鈉形成水溶性好的鈉鹽，從而提高藥物的溶解度。本品規(guī)格為200mg/袋；用法溫水沖服。用量兒童用量見下表年齡(歲)體重(公斤)一次用量(袋)一日次數(shù)1~310~150.5~14~616-211~1.5---一日3次7~922-271.5-210-1228~322-2.5成人用量每日服用23次，每次12袋，或遵醫(yī)囑。本發(fā)明的的優(yōu)點在于本發(fā)明特定原料組成的右旋布洛芬混合物，能夠經(jīng)受高溫干燥，制得的右旋布洛芬顆粒微生物限量、溶解性等質(zhì)量指標均合格，質(zhì)量穩(wěn)定可控。本發(fā)明制備方法簡單，采用高溫干燥，制得的顆粒劑水分、微生物容易控制，且干燥時間短，生產(chǎn)周期短，無需任何特殊設備，成本低，適于工業(yè)化生產(chǎn)。具體實施例方式實施例1將右旋布洛芬、碳酸鈉、阿斯巴坦分別過80目篩，蔗糖粉碎后過80篩，備用。稱取以下處方量的原料右旋布洛芬200g碳酸鈉200g蔗糖M8Og阿斯巴坦60g75%乙醇860g荔枝香精10g。將阿斯巴坦、右旋布洛芬、碳酸鈉充分混合均勻得到混合物，將蔗糖平均分為等重的3份，分3次加入上述混合物，每次加入后均要混合10分鐘，混勻后加入75%乙醇制成軟材，采用20目篩制粒后在60°C鼓風干燥2h，噴入荔枝香精，總混，18目篩整粒后即得到右旋布洛芬顆粒，中間體檢驗合格后，用鋁塑復合袋按200mg/袋分裝成14600袋，包裝，即得成品。實施例2將右旋布洛芬、碳酸鈉、阿斯巴坦分別過80目篩，蔗糖粉碎后過80篩，備用。稱取以下處方量的原料右旋布洛芬IOOg碳酸鈉300g蔗糖2360g阿斯巴坦14g75%乙醇460g香橙香精5g。將阿斯巴坦、右旋布洛芬、碳酸鈉充分混合均勻得到混合物，將蔗糖平均分為等重的3份，分3次加入上述混合物，每次加入后均要混合10分鐘，混勻后加入75%乙醇制成軟材，采用20目篩制粒后在70°C鼓風干燥1.5h，噴入香橙香精，總混，18目篩整粒后即得到右旋布洛芬顆粒，中間體檢驗合格后，用鋁塑復合袋按200mg/袋分裝成13480袋，包裝，即得成品。實施例3將右旋布洛芬、碳酸鈉、阿斯巴坦分別過80目篩，蔗糖粉碎后過80篩，備用。稱取以下處方量的原料右旋布洛芬400g碳酸鈉500g蔗糖4360g阿斯巴坦60g75%乙醇1300g青蘋果香精20g。將阿斯巴坦、右旋布洛芬、碳酸鈉充分混合均勻得到混合物，將蔗糖平均分為等重的3份，分3次加入上述混合物，每次加入后均要混合10分鐘，混勻后加入75%乙醇制成軟材，采用20目篩制粒后在80°C鼓風干燥lh，噴入青蘋果香精，總混，18目篩整粒后即得到右旋布洛芬顆粒，中間體檢驗合格后，用鋁塑復合袋按200mg/袋分裝成25280袋，包裝，即得成品。將實施例13制得的右旋布洛芬顆粒進行質(zhì)量檢驗，具體檢驗結(jié)果如表1:表1右旋布洛芬顆粒的相關(guān)檢驗數(shù)據(jù)<table>tableseeoriginaldocumentpage7</column></row><table>從表1中的檢驗數(shù)據(jù)可知，本發(fā)明方法制得的右旋布洛芬顆粒符合規(guī)定，也說明了本發(fā)明處方和方法的可行性和可靠性。顆粒流動性考察(休止角的測定)依據(jù)用固定漏斗法測定休止角以考察顆粒的流動性。方法將漏斗固定于水平放置的繪圖紙上，小心將上述實施例2制得的右旋布洛芬顆粒倒入漏斗中，測定三次，結(jié)果見表2。以顆粒形成的圓錐體高度為H，圓錐體底部的半徑為r，則tanα=H/r(a為休止角)；休止角越小，則顆粒流動性越好。表2右旋布洛芬顆粒休止角測定結(jié)果表<table>tableseeoriginaldocumentpage7</column></row><table>依照上述方法對實施例1和3制得的右旋布洛芬顆粒進行流動性測試，其休止角也在1.4士0.5。結(jié)論，由以上試驗結(jié)果可知，本發(fā)明右旋布洛芬顆粒休止角較小，說明本發(fā)明顆粒流動性較好，易于分裝。對比例1除了干燥溫度為35°C，干燥時間為IOh之外，其余操作同實施例1，制得右旋布洛芬顆粒。對比例2除了干燥溫度為40°C，干燥時間為8h之外，其余操作同實施例1，制得右旋布洛芬顆粒。對實施例13制備的右旋布洛芬顆粒以及對比例12制備的右旋布洛芬顆粒進行質(zhì)量檢驗，各項目的檢測結(jié)果如表3。干燥失重、溶化性、微生物限度檢查項目的檢測方法均按照2005年版《中華人民共和國藥典》中的記載方法，微生物限度的標準為細菌數(shù)每Ig不得超過IOOOcfu和每Iml不得超過IOOcfu；霉菌及酵母菌數(shù)每Ig或Iml不得超過IOOcfu；大腸埃希菌每Ig或Iml不得檢出。表3<table>tableseeoriginaldocumentpage8</column></row><table>從表3中的檢驗數(shù)據(jù)可知，本發(fā)明方法制得的右旋布洛芬顆粒干燥時間短、水分可控、微生物符合規(guī)定且含量極低、生產(chǎn)周期短、質(zhì)量可控、利于節(jié)約成本，且操作簡單，符合工業(yè)化生產(chǎn)要求，優(yōu)于現(xiàn)有制備方法。權(quán)利要求一種右旋布洛芬顆粒，主要由如下重量份的原料藥和藥用輔料制成右旋布洛芬1～10份碳酸鈉1～6份蔗糖1～35份阿斯巴坦0.1～0.8份乙醇3～12份。2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的右旋布洛芬顆粒，其特征在于，主要由如下重量份的原料藥和藥用輔料制成右旋布洛芬15份碳酸鈉15份3.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的右旋布洛芬顆粒，其特征在于，所述的乙醇選用體積百分比濃度為75%的乙醇水溶液。4.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的右旋布洛芬顆粒，其特征在于，所述的藥用輔料包括香Is°5.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的右旋布洛芬顆粒，其特征在于，所述的碳酸鈉與右旋布洛芬的摩爾比大于等于11。6.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的右旋布洛芬顆粒，其特征在于，所述的右旋布洛芬、碳酸鈉、蔗糖或阿斯巴坦的顆粒粒徑均小于等于80目。7.根據(jù)權(quán)利要求16任一項所述的右旋布洛芬顆粒的制備方法，包括以下步驟將阿斯巴坦、右旋布洛芬和碳酸鈉混合均勻得到混合物，將蔗糖分3次加入上述混合物，每次加入量為蔗糖總重量的1/3，每次加入蔗糖后均需混合混勻，然后加入乙醇制成軟材，經(jīng)制粒后在50°C100°C干燥，整粒后即得到右旋布洛芬顆粒。8.根據(jù)權(quán)利要求7所述的制備方法，其特征在于，所述的干燥的溫度為60°C80°C。9.根據(jù)權(quán)利要求7所述的制備方法，其特征在于，所述的干燥的時間為2小時4小時。10.根據(jù)權(quán)利要求7所述的制備方法，其特征在于，干燥后噴入香精，混合均勻后整粒。蔗糖阿斯巴坦乙醇1028份0.10.6份310份。全文摘要本發(fā)明公開了一種右旋布洛芬顆粒，主要由如下重量份的原料制成1～10份右旋布洛芬，1～6份碳酸鈉，1～35份蔗糖，0.1～0.8份阿斯巴坦和3～12份乙醇。本發(fā)明還公開了右旋布洛芬顆粒的制備方法，將各原料過篩后充分混勻，制粒，高溫干燥后，整粒即得右旋布洛芬顆粒。本發(fā)明右旋布洛芬顆粒能經(jīng)受高溫干燥，微生物限量、溶解性等指標均合格，質(zhì)量穩(wěn)定可控，其方法操作簡單，生產(chǎn)周期短，成本低，適于工業(yè)化生產(chǎn)。文檔編號A61K31/192GK101829064SQ201010158008公開日2010年9月15日申請日期2010年4月27日優(yōu)先權(quán)日2010年4月27日發(fā)明者劉全國申請人:海南新中正制藥有限公司