專利名稱：含鹽酸奧昔布寧的自粘性噴霧透皮組合物及制備方法
技術領域：
本發明涉及一種含有鹽酸奧昔布寧的透皮組合物。
背景技術：
治療膀胱過動癥活性藥物，如鹽酸奧昔布寧及其堿基形式，作為第三代治療膀胱過動癥的尿失禁首選藥物，兼具抗膽堿和抗平滑肌痙攣作用，適用于治療各種尿急、尿頻、 尿失禁、遺尿等。奧昔布寧口服經肝臟迅速代謝，生物利用度僅6%，且伴隨口干、口澀、便秘、視力模糊等副作用，因此，患者依從性較差。中國專利CN170^69A公開了一種奧昔布寧凝膠制劑，該專利采用非封閉性的局部給藥形式，盡管藥物可以經皮滲透，但透皮速率較低，給藥面積較大，需要150 200cm2 涂抹面積才能達到藥效，因而皮膚的耐受性較差。中國專利CN1108790C披露了一種能夠在皮膚上成膜的透皮給藥組合物，但該專利技術提供的透皮給藥系統，不適用于治療膀胱過動癥活性藥物如鹽酸奧昔布寧，因為此類藥物的透皮給藥系統中需要合適的透皮促進劑、PH調節劑，以便最大限度的提高藥物的透皮活度，增加透皮滲透量，滿足臨床治療的要求。

發明內容
本發明需要解決的技術問題是公開一種含鹽酸奧昔布寧的自粘性噴霧透皮組合物及制備方法，以克服現有技術存在的上述缺陷。本發明所述含有治療膀胱過動癥活性藥物的自粘性噴霧透皮制劑，包括如下重量百分比的組分活性物質 40%溶劑40% 95%骨架成膜材料0.5% 50%增粘劑0% 30%透皮促滲劑0% 30%pH調節劑0% 5%上述組分的百分比之和為100%。優選的，包括如下重量百分比的組分活性物質2% 20%溶劑60% 90%骨架成膜材料0. 5 % 20 %增粘劑0% 20%透皮促滲劑 16%pH調節劑0% 2%上述組分的百分比之和為100%。
所述活性藥物包括鹽酸奧昔布寧或其酒石酸鹽、硫酸鹽、磷酸鹽、富馬酸鹽，以及堿基形式，優選鹽酸奧昔布寧或堿基形式；所述溶劑為體積濃度為0% 100%的乙醇水溶液，優選的，乙醇水溶液的體積濃度為60% 100% ；所述骨架成膜材料為纖維素類、丙烯酸樹脂類或乙烯聚合物中的一種或幾種；所述纖維素如甲基纖維素(MC)、羥丙基纖維素(HPC)、乙基纖維素(EC)、羧甲基纖維素(鈉)、醋酸纖維素；優選HPC ；組合物中需要加入pH調節劑時更優選HPC所述丙烯酸樹脂類為甲基丙烯酸酯共聚物，如Eudragit S、RL、RS、L或E型，優選 Eudragit RL 及 E 型;所述Eudragit S、RL、RS、L或E型的定義，可參見藥用輔料應用技術(第二版) [M],北京中國醫藥科技出版社(侯惠民，王浩，張光杰主編)所述乙烯聚合物選自N-乙烯基-2-吡咯烷酮-醋酸乙烯酯共聚物、聚乙烯醇，優選N-乙烯基-2-吡咯烷酮和醋酸乙烯酯以60 40的重量比例合成的線性聚合物(共聚維酮，S-630)或重量濃度為5 10%的聚乙烯醇水溶液(PVA)；所述增粘劑為纖維素類、聚乙烯類聚合物，優選羥丙基甲基纖維素(HPMC)、聚乙烯吡咯烷酮，如PVP-K90。所述透皮促滲劑選自醇類、萜烯類、月桂氮卓酮(氮酮)、脂肪酸或脂肪酸酯中的一種以上，優選脂肪酸酯中的月桂醇乳酸酯、甘油三醋酸酯中的一種或幾種； 所述pH調節劑選自無機或有機的堿性pH調節劑，如氫氧化鈉、氫氧化鉀或三乙醇胺、二乙醇胺、二異丙胺或二異丙醇胺；優選氫氧化鈉或三乙醇胺；本發明的含有鹽酸奧昔布寧自粘性定量噴霧透皮組合物及其制備方法，包括如下步驟(1)將所述藥物溶解于溶劑中，充分溶解，混合均勻，獲得藥液；所述溶劑體積濃度為0% 100%的乙醇水溶液；優選的，乙醇水溶液的體積濃度為 60% 100% ；(2)將骨架成膜材料、增粘劑、透皮促滲劑加入上述藥液中，充分溶解后，加入pH 調節劑，2000 IOOOOrpm攪拌10 30分鐘，混合分散，獲得噴霧溶液。本發明的自粘性透皮噴霧劑，用于治療膀胱過動癥引起的尿頻、尿急、尿失禁等癥狀。本發明的自粘性透皮噴霧劑使用時，可距離20cm處向完整皮膚上噴射，劑量為每天1次，每次50 200 μ 1，噴霧面積為10 80cm2。優選的，劑量每天1次，每次100 150μ 1，以噴霧面積為20 50cm2的為適宜，待1 3分鐘溶劑完全揮發即可成膜。本發明的自粘性透皮噴霧劑技術，利用可成膜的高分子材料作為藥物的骨架基質，能載藥并控制藥物釋放，而且定量噴霧后在皮膚上形成均勻的透明薄膜，與皮膚緊密接觸，如同隱性貼片。藥物通過骨架基質控制釋放，通過透皮促滲劑提高透皮轉運效果，以及藥物通過皮膚控釋吸收，能夠維持藥物在基質中長時間持續透皮的高活度和動力，因此具有穩定的血藥濃度。本發明的透皮噴霧劑不僅具有的更好效能性，而且能減少服藥頻率，增加使用者的順應性；同時透皮途徑避免了藥物口服經胃腸道及肝的首過效應，具有更高的生物利用度。
本發明所述自粘性噴霧透皮的技術關鍵，使用了具有黏性的高分子材料，使溶液噴霧后不僅在皮膚上成膜，而且具有一定粘性，能夠牢固地黏附于皮膚不易脫落。通過調節處方中增粘性材料的重量百分比調整粘性以滿足使用時的不同需求如果所需劑量小，噴霧薄膜較薄、粘性較低時則足以保證含藥噴霧薄膜與皮膚的緊密接觸且不會轉移到衣物表面；如果所需劑量大，噴霧薄膜較厚、粘性較高時可根據使用需要在成型的含藥噴霧薄膜上覆蓋3M的聚氨酯膜材(型號983 ，以防止含藥的噴霧膜與衣物粘貼。本發明所述噴霧成膜材料與皮膚之間具有很好的相容性，相對于貼劑的封閉形態，透皮噴霧制劑為半封閉形式，不影響皮膚的日常呼吸，因此對皮膚無刺激、無過敏，適宜長期反復使用。本發明的透皮噴霧制劑，以乙醇為主要溶劑，使用后1 3分鐘內迅速干燥，形成緊貼于皮膚透明無色的含藥薄膜，并不影響衣物穿戴，也不易從皮膚上脫落。


圖1為制劑中的藥物在Mh內的累積體外透皮速率圖。
權利要求
1.含鹽酸奧昔布寧的自粘性噴霧透皮組合物，其特征在于，包括如下重量百分比的組分活性物質1^-40%溶劑40% 95%骨架成膜材料 0.5% 50% 增粘劑0% 30%透皮促滲劑 0^-30% PH調節劑0% 5%上述組分的百分比之和為100% ；所述活性藥物包括鹽酸奧昔布寧或其酒石酸鹽、硫酸鹽、磷酸鹽、富馬酸鹽，以及堿基 形式。
2.根據權利要求1所述的含鹽酸奧昔布寧的自粘性噴霧透皮組合物，其特征在于，包 括如下重量百分比的組分活性物質2% 20%溶劑60% 90%骨架成膜材料 0.5% 20% 增粘劑0% 20%透皮促滲劑 1^-16% PH調節劑0% 2%上述組分的百分比之和為100%。
3.據權利要求1或所述的含鹽酸奧昔布寧的自粘性噴霧透皮組合物，其特征在于，所 述溶劑為體積濃度為0% 100%的乙醇水溶液。
4.據權利要求1或2所述的含鹽酸奧昔布寧的自粘性噴霧透皮組合物，其特征在于，所 述骨架成膜材料為纖維素類、丙烯酸樹脂類或乙烯聚合物中的一種或幾種。
5.據權利要求4所述的含鹽酸奧昔布寧的自粘性噴霧透皮組合物，其特征在于，所述 纖維素為甲基纖維素、羥丙基纖維素、乙基纖維素、羧甲基纖維素(鈉)或醋酸纖維素，所述 丙烯酸樹脂類為甲基丙烯酸酯共聚物；所述乙烯聚合物選自N-乙烯基-2-吡咯烷酮-醋酸 乙烯酯共聚物或聚乙烯醇。
6.據權利要求4所述的含鹽酸奧昔布寧的自粘性噴霧透皮組合物，其特征在于，所 述丙烯酸樹脂類為Eudragit RL或E型甲基丙烯酸酯共聚物；所述乙烯聚合物為N-乙烯 基-2-吡咯烷酮和醋酸乙烯酯以60 40的重量比例合成的線性聚合物或重量濃度為5 10%的聚乙烯醇水溶液。
7.據權利要求4所述的含鹽酸奧昔布寧的自粘性噴霧透皮組合物，其特征在于，所述 增粘劑為羥丙基甲基纖維素或聚乙烯吡咯烷酮。
8.據權利要求1或2所述的含鹽酸奧昔布寧的自粘性噴霧透皮組合物，其特征在于，所 述透皮促滲劑選自醇類、萜烯類、月桂氮卓酮(氮酮)、脂肪酸或脂肪酸酯中的一種以上。
9.據權利要求1或2所述的含鹽酸奧昔布寧的自粘性噴霧透皮組合物，其特征在于，所 述PH調節劑選自無機或有機的堿性pH調節劑。
10.據權利要求1 9任一項所述的含鹽酸奧昔布寧的自粘性噴霧透皮組合物的制備方法，其特征在于，包括如下步驟(1)將所述藥物溶解于溶劑中，充分溶解，混合均勻，獲得藥液；(2)將骨架成膜材料、增粘劑、透皮促滲劑加入上述藥液中，充分溶解后，加入pH調節劑，攪拌，混合分散，獲得噴霧溶液。
全文摘要
本發明提供了一種含鹽酸奧昔布寧的自粘性噴霧透皮組合物及制備方法，所述組合物包括如下重量百分比的組分活性物質1％～40％，溶劑40％～95％，骨架成膜材料0.5％～50％，增粘劑0％～30％，透皮促滲劑0％～30％，pH調節劑0％～5％，所述活性藥物包括鹽酸奧昔布寧或其酒石酸鹽、硫酸鹽、磷酸鹽、富馬酸鹽，以及堿基形式。本發明的自粘性透皮噴霧劑，能載藥并控制藥物釋放，噴霧后在皮膚上形成均勻的透明薄膜，與皮膚緊密接觸，能夠維持藥物在基質中長時間持續透皮的高活度和動力，具有更高的生物利用度。對皮膚無刺激、無過敏，適宜長期反復使用。不影響衣物穿戴，也不易從皮膚上脫落。
文檔編號A61K9/12GK102309447SQ201010220280
公開日2012年1月11日 申請日期2010年7月6日 優先權日2010年7月6日
發明者侯惠民, 王浩, 羅華菲 申請人:上海現代藥物制劑工程研究中心有限公司