專利名稱：黃芪苷的用途的制作方法
技術領域：
本發明公開了黃芪苷作為唯一活性成分制備治療高血脂藥物的用途，屬于醫藥領 域。
背景技術：
高血脂癥是一種常見的心血管疾病，主要是由于血脂代謝紊亂引起的，在臨床上 常表現為高膽固醇血脂、高甘油三酯血脂，或二者混合兼有。由于膽固醇升高、甘油三酯升 高是臨床高脂血癥的主要癥狀，因此降低膽固醇、降低甘油三酯是治療和預防高血脂的主 要技術方案。野馬追是多年生草本植物，菊科澤蘭屬，可以全草入藥.所含主要成分為黃酮類、 生物堿、揮發油、香豆精等，傳統上用于清肺止咳平喘抗病毒等功效，在臨床上有廣泛運用.野馬追中含有大量不同的化學組分，野馬追中黃酮類成分的研究(錢士輝等，中 國中藥雜志，2004. 1)報道了野馬追中含有黃芪苷、棕矢車菊素、山奈酚、槲皮素、三葉豆苷、 金絲桃苷，野馬追對大小鼠實驗性高血脂癥的防治作用(周遠大等，中國藥房，2007. 18.3) 報道了野馬追在治療高血脂病癥方面具有一定的療效。中國專利申請2006100009181公開 了野馬追在治療高血脂疾病中的應用。黃芪及其有效成分黃芪苷IV在心血管藥理作用的研究進展(崔依梅等，天津醫科 大學學報，2005. 11(4))報道了黃芪多糖能夠降低甘油三酯、總膽固醇、丙二醛等在血液中 的含量，具有抗低血脂、抗脂質氧化等作用，但未曾研究黃芪苷在降低血脂上是否具有藥理 活性。由此可見盡管現有技術中已經對野馬追治療高血脂的功效展開了研究，但是其中 所含的黃芪苷治療高血脂或用于制備治療高血脂藥物均未見有關報道。

發明內容
申請人:在對野馬追的藥理活性研究過程中，發現將其中的黃芪苷作為唯一活性成 分用于治療和預防高血脂疾病具有極其優異的效果，相對于野馬追原料藥和野馬追總黃酮 提取物具有明顯的優勢.基于該發現，申請人將黃芪苷用于制備治療高血脂疾病藥物的用 途·用于本發明的黃芪苷既可以是化工合成的，也可以是采用合適的提取方法對野馬 追進行提取獲得的，尤其可以是野馬追采用水或者有機溶劑提取獲得.所述的有機溶劑可 以是甲醇、乙醇、乙酸乙酯、正丁醇、乙醚等，優選采用乙醇。本發明所述用途的藥物，可以是任何常規的黃芪苷可以制成的的劑型，包括但不 限于片劑、注射劑、粉針劑、膠囊、顆粒劑。本發明所述用途的藥物，可以是作為唯一活性成分的黃芪苷與藥學上可接受的輔 料采用常規的制劑工藝制成所要求的劑型。上述輔料可以是崩解劑，包括但不限于羥丙基淀粉、羥丙基纖維素、羧甲基淀粉
3鈉、羧甲基纖維素鈣、交聯聚維酮等；可以是填充劑，包括但不限于乳糖、蔗糖、甘露醇、微 晶纖維素、糊精、淀粉等；可以是潤濕劑或粘合劑，包括但不限于膠化淀粉、聚維酮、羧甲基 纖維素鈉等；可以是潤滑劑，包括但不限于硬脂酸鎂、微粉硅膠、聚乙二醇4000、聚乙二醇 6000 等·本發明所述用途的藥物，制劑方法不受到限制，可以是制藥領域任何一種可采用 的二藝。本發明所述用途的藥物，可以依據其自身特點采用不同的服藥方法，可以采用口 服給藥的方法，其制劑劑型可以是片劑、膠囊劑、軟膠囊劑、口服液、混懸液；也可以采用腸 胃外給藥途徑，其制劑劑型可以是注射用溶液、注射用混懸液、注射用凍干粉針等。發明人進行的藥理實驗顯示，黃芪苷具有顯著的降低高血脂的作用，尤其對于高 血清膽固醇和高血清低密度蛋白具有極其顯著的效果.同時申請人進行的藥理實驗顯示， 在治療急性高血脂方面黃芪苷也具有顯著療效.因此本發明所述用途的藥物臨床上應用 于治療和/或預防高血脂癥，尤其是應用于治療和/或預防高膽固醇、高血清低密度脂蛋白 血脂癥和急性高血脂癥。
具體實施例方式下述實施方式僅用于給出實現本發明用途的技術方案，本領域技術人員根據常規 的制劑方法等可以進行相應的更改，這屬于本發明的保護范圍。本發明所用黃芪苷可以采用中藥領域常見的提取方法從野馬追中提取，也可以直 接采用合成的黃芪苷化合物。在下列實施例中，黃芪苷來源為從上海永恒生物科技采購，經 分析其純度為98.2%。野馬追總黃酮提取物，購于江蘇安格藥業有限公司，純度為96% . 黃芪苷含量為27%.實施例1材料與用品黃芪苷、野馬追總黃酮、洛伐他汀。方法KM小鼠，雌雄各半，共70只，隨機分組為第一組模型對照組；第二組空 白對照組；第三組低劑量黃芪苷組；第四組中劑量黃芪苷組；第五組高劑量黃芪苷組； 第六組洛伐他汀陽性對照組；第七組野馬追總黃酮陽性對照組。除了空白對照組外，其他各組動物均以高血脂飲食造模將10%膽固醇、20%豬 油、2%膽鹽、丙基硫氧嘧啶、10%蔗糖等高脂材料用15%吐溫、5%丙二醇制備成乳劑。 造模小鼠上午灌服高脂乳劑0. 5ml/g，下午各自給予受試藥物0. 2mg/10g。空白對照組和模 型對照組均給予蒸餾水對照，連續造模。給藥14天后，停止造模，然后連續給藥7天，停藥 次日取血，測量血清甘油三酯(TC)、血清膽固醇(TG)。實驗結果根據下表1的結果可以看出，造模后模型組小鼠血清TC、TG均升高，與 空白組具有統計學差異，說明造模成功。洛伐他汀和野馬追總黃酮提取物可以降低高脂模型動物的TC，對TG也有一定的 降低趨勢但無統計學顯著性。黃芪苷各給藥組均顯示出顯著的降血脂作用，尤其是對TG具有顯著的降低作用， 其中高劑量組效果具有極其顯著的效果。同時數據顯示，黃芪苷高劑量組對降低TC顯著效^ O
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表1不同藥物對小鼠血清血脂的影響 (*p < 0.05，表示與空白組相比，具有統計學差異。Δρ < 0.05，Δ Δρ < 0.01， Δ Δ Δρ<0. 001，表示與模型組相比，具有統計學差異、顯著統計學差異、極其顯著統計學 差異)實施例2實驗動物鵪鶉，雄性，體重100士 10g，共70只，隨機分為7組后飼養。飼料采用0.12 12 12 12 0. 004 76的比例將膽固醇、豬油、蛋黃粉、
丙基硫氧嘧啶、基礎飼料混合，其中每單位飼料采用的膽固醇為36g，均勻分成300份，對每 只鵪鶉按照一份/天的量喂食。按照實施例1的方法采用下述表格中量分組造模，前四周 分別在上午造模，下午給藥；后四周均為下午給藥。檢測指標第八周給藥結束后次日于鵪鶉前壁靜脈處取血，測定血清中TC、TG、 LDL-C(血清低密度脂蛋白)、HDL-C(血清高密度脂蛋白)含量。實驗結果從下述數據可以看出，中高劑量的黃芪苷均可以明顯降低血清膽固醇、 血清甘油三酯、血清低密度脂蛋白的含量，能明顯升高高密度脂蛋白的含量。同等劑量下， 黃芪苷效果均優于野馬追總黃酮提取物。表2不同藥物對鵪鶉血清蛋白的影響 (Δρ < 0.05，表示與模型組相比，具有統計學差異；Δ Δρ < 0.01，表示與模型組 相比，具有顯著統計學差異。*ρ < 0. 05，表示與空自組相比，具有統計學差異)實施例3將ICR小鼠分為六組，每組十只。空白對照組、模型對照組、實驗組(分別按照實 施例1的劑量分組)、陽性對照組。除空白對照組外，其余各組分別為靜脈注射TRITI0N WR-1339(400mg/kg注射量)誘導血脂快速升高，正常對照組注射等量蒸餾水。注射后12小 時，實驗組分別用黃芪苷灌胃，陽性對照組以野馬追總黃酮灌胃。注射后24小時去眼球采 血，分離血清，測定血脂指標。測試結果如下表三不同藥物對急性高血脂的治療效果 (*p <0.05，表示與空白對照組相比，具有統計學差異；Δρ< 0.05，表示與模型組 比較具有統計學差異)根據上述數據可以看出，野馬追總黃酮對于治療急性高血脂沒有統計學上的治療 效果，而黃芪苷則在中高劑量下有有效。實施例4 黃芪苷片劑的制備
按照下列用量制備I營芪苷片劑
黃芪苷IOg
蔗糖120g
淀粉50g
硬脂酸鎂0. 5g
羧甲基纖維素鈉35g
將黃芪苷與蔗糖、淀粉混合形成均勻的混合物，加入適量的水并將粉末制粒。干燥
后將顆粒過篩與其余輔料混合，然后壓片。實施例5 1壽芪苷顆粒的制備
黃芪苷5g
糊精25g
淀粉IOg
酒石酸Ig
50%乙醇適量
將糊精、淀粉分別過100目篩，采用等體積遞增配研法將黃芪苷、糊精、淀粉混合
均勻、；將酒石酸溶解于乙醇中然后加入到上述混合物中混勻，制軟材，50度干燥后整粒用 塑料袋包裝，規格為每袋lg。實施例6黃芪苷混懸液的制備
黃芪苷IOg
羧甲基纖維素鈉5g
甘油IOOml
蒸餾水適量
將黃芪苷置于乳缽中加入甘油研磨成細泥糊狀物；將羧甲基纖維素鈉加入200ml水中制成膠漿，在緩慢攪拌下加入到乳缽中研勻，移入容器中加蒸餾水至全量，攪勻可得混懸劑。實施例7黃芪苷口服液
黃芪苷5g
蜂蜜30g
山梨酸5g
枸杞酸鈉5g
香精Iml
水適量
上述量各組分于水中混合攪拌均勻溶解后，按照特定規格封小瓶得口服液。
實施例8黃芪苷注射液
黃芪苷5g
碳酸氫鈉IOg
焦亞硫酸鈉2g
注射用水1000ml
按照處方量取注射用水，向其中加入黃芪苷使其溶解，然后緩慢加入碳酸氫鈉并
不斷攪拌，再加入焦亞硫酸鈉至完全溶解.經測試所得溶液PH為6. 0 ；將溶液過濾澄清后
8根據規格裝小瓶.實施例9 I營芪苷凍干粉針
黃芪苷IOg
吐溫80IOOg
甘露醇400g
泊洛沙姆IOg
活性炭5g
將黃芪苷、吐溫、泊洛沙姆在研缽中研磨使其充分分散混合均勻，加入注射用水至
3000ml，然后加入甘露醇。在50度水浴下注射用活性炭，并輔之以攪拌混合，加熱一刻鐘后 冷卻至35度，濾過。加水將其稀釋至4000ml后用0. 22um濾膜過濾封裝至1000個西林瓶， 預凍和冷凍后得凍干粉針。
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權利要求
黃芪苷作為唯一活性成分用于制備治療高血脂的藥物的用途。
2.根據權利要求1的用途，黃芪苷用于制備治療急性高血脂的藥物。
3.根據權利要求1的用途，黃芪苷用于制備治療高血清膽固醇的藥物。
4.根據權利要求1的用途，黃芪苷用于制備治療高血清甘油三酯的藥物。
5.根據權利要求1的用途，黃芪苷用于制備治療高血清低密度脂蛋白的藥物。
6.根據權利要求1的用途，黃芪苷用于制備升高血清高密度脂蛋白的藥物。
7.根據權利要求1-6任一權利要求的用途，所述藥物是黃芪苷為唯一活性成分，加入 藥用輔料制成的制劑。
8.根據權利要求7的用途，所述藥物是口服制劑。
9.根據權利要求7的用途，所述藥物是腸胃外給藥制劑。
全文摘要
本發明公開了黃芪苷用于制備治療高血脂疾病藥物的用途，尤其是高血清膽固醇和高血清低密度蛋白類型的高血脂疾病，申請人發現黃芪苷具有顯著療效，同時本發明還提供了用于治療所述疾病的藥物。
文檔編號A61K31/7048GK101890036SQ20101022372
公開日2010年11月24日 申請日期2010年7月1日 優先權日2010年7月1日
發明者郝守祝 申請人:北京世紀博康醫藥科技有限公司