專利名稱：黃芪甲苷在制藥中的應用的制作方法
技術領域：
本發明涉及黃芪甲苷的藥物用途，具體涉及黃芪甲苷在制備防治類風濕關節炎和/或紅斑狼瘡藥物中的應用。
背景技術：
類風濕關節炎屬于自身免疫性疾病，病因尚未闡明。它是一種常見且頑固的慢性、侵蝕性疾病，最常侵犯的部位是四肢小關節，可引起全身關節腫脹、疼痛及功能障礙，是主要致殘性疾病之一，我國有近500萬的患者。
系統性紅斑狼瘡也是一種自身免疫性疾病，我國約有100萬患者。病變累及多系統、多器官，嚴重影響人體健康，患者血清出現多種自身抗體，并有明顯的免疫紊亂。病因不明，變化多端，診治困難，死亡率高。
目前對于類風濕關節炎和紅斑狼瘡的治療尚無滿意的藥物，且毒副作用大。
中藥黃芪及其復方制劑，用于治療類風濕關節炎和紅斑狼瘡已多有文獻報道，具有一定療效，且毒性低。其作用機理可能與恢復患者異常的免疫功能有關。
黃芪甲苷(Astragaloside IV)是自中藥黃芪中經提取分離得到的單體化合物，其化學結構式如下 迄今為止，已有諸多文獻報道了黃芪甲苷的藥理活性，但尚未提示黃芪甲苷的劑量依賴性和機能依賴性的雙向免疫調節作用及其在治療免疫介導的慢性炎癥性疾病中的作用，也未見其治療類風濕關節炎和/或紅斑狼瘡的有關報道。
黃芪甲苷的制備方法已收載于有關出版物和見于若干文獻(曹正中等，膜莢黃芪中新異黃酮苷的結構鑒定，《藥學學報》1999，34(5)392；徐任生，《天然產物化學》，科學出版社，1997，565)中。本發明所用黃芪甲苷按已報道的方法(曹正中等，膜莢黃芪中新異黃酮苷的結構鑒定，《藥學學報》1999，34(5)392)制備，包括酒精提取、濃縮、大孔樹脂柱層析、有機溶劑處理、回收溶劑、精制等步驟。

發明內容
本發明的目的是提供一種黃芪甲苷在制備治療和預防免疫介導的慢性炎癥性疾病中的應用。
本發明的目的是通過下列技術措施實現的黃芪甲苷在制備治療和預防免疫介導的慢性炎癥性疾病的藥物中的應用，特別是在制備治療和預防類風濕關節炎和/或紅斑狼瘡的藥物中的應用。
所述的應用，其中所述藥物是以黃芪甲苷作為活性組分制成口服給藥劑型或者非經胃腸道給藥劑型。
根據本發明制備的藥物所包含的藥學上可接受的輔料可以是常規制劑用的藥用輔料或食品添加劑。如果需要的話，根據本發明制備的藥物還可以包含其他活性成分。
根據本發明制備的藥物可以是口服給藥或非胃腸道給藥的制劑。所述非胃腸道給藥包括經皮、皮下、血管內、肌內或鞘內注射等。
適用口服使用的制劑形式可有片劑、膠囊劑、顆粒劑、糖漿劑、混懸劑、乳劑等，可按現有技術中任何已知方法制備，這樣的組合物可包含甜味劑、矯味劑、著色劑和防腐劑中的一種或多種，以提供藥學上美觀和適口的制劑。
片劑、膠囊劑、顆粒劑包含活性成分和適于生產的藥用賦形劑。這些賦形劑可以是稀釋劑，如淀粉、乳糖、甘露醇、纖維素類、β-環糊精類、碳酸鈣、磷酸鈣等；崩解劑，如交聯聚維酮、交聯羧甲基纖維素鈉、羧甲基纖維素鈉；粘合劑，如聚維酮、羥丙基甲基纖維素等；潤滑劑，如硬脂酸鎂、硬脂酸或滑石粉等。片劑可為未包衣的，也可采用已知技術進行包衣。
糖漿劑可用活性成分和甜味劑配制，甜味劑如甘油、丙二醇、山梨醇、葡萄糖或蔗糖，還可包括防腐劑、著色劑、矯味劑等。
混懸劑包含活性成分與適用于制備混懸劑的賦形劑。這種賦形劑包括助懸劑，如羧甲基纖維素鈉、甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素、海藻酸鈉、聚維酮、阿拉伯膠、西黃蓍膠等；分散劑或潤濕劑，如吐溫、司盤、泊洛沙姆等。還可包括防腐劑、著色劑、矯味劑等。
乳劑包含活性成分與適用于制備乳劑的賦形劑。這種賦形劑包括乳化劑，如吐溫、司盤、泊洛沙姆、阿拉伯膠、西黃蓍膠、明膠、卵磷脂等。
本發明的藥物組合物可在無菌介質中經非胃腸道給藥。采用不同的賦形劑可使藥物溶解或懸浮在賦形劑中。非胃腸道給藥的注射劑可分裝在安瓿、一次性注射器、玻璃或塑料瓶中。
本發明的有益效果理想的治療免疫介導炎癥性疾病的目的是調節和恢復機體異常的免疫狀態，抑制不良的自身免疫反應，以及抑制炎癥反應。根據上述目的，設計的藥理試驗給出了滿意的結果。
1、藥理試驗及結果(1)黃芪甲苷對小鼠的免疫調節作用。
整體試驗表明黃芪甲苷對環磷酰胺(Cy)誘導免疫功能低下或增高小鼠的遲發性超敏(DTH)反應顯著增高或降低，陽性對照人參皂苷只顯示免疫促進作用。對Cy誘導免疫功能低下或亢進小鼠脾細胞溶血素(IgM)的生成明顯增高或下降。顯示對小鼠細胞免疫和體液免疫呈機能依賴性的雙向調節作用。
體外試驗表明對伴刀豆球蛋白A(ConA)和脂多糖(LPS)誘導小鼠T淋巴細胞和B淋巴細胞的增殖反應、白介素1(IL-1)和白介素2(IL-2)的誘生，黃芪甲苷的量效曲線呈鐘罩形。顯示對主要免疫細胞的增殖和分泌功能具有濃度依賴性的雙向調節作用。
ConA誘導T淋巴細胞增殖反應需腹腔巨噬細胞(PMφ)的輔助激活，主要是Mφ產生IL-1，后者與ConA協同激活TH細胞，使其產生IL-2，由此介導免疫反應。因而可以認為Mφ是黃芪甲苷的靶細胞之一。
(2)黃芪甲苷對大鼠PMφ產生過氧化氫的調節作用。
黃芪甲苷本身不能直接刺激大鼠PMφ產生H2O2，但可濃度依賴性地雙向調節LPS誘導PMφ產生H2O2。鑒于免疫和炎癥對機體具有雙重作用，H2O2等自由基對疾病也有雙重作用，黃芪甲苷的上述作用特征，不僅顯示其可用作慢性炎癥性疾病的治療，而且為臨床合理用藥提供了基礎。
(3)黃芪甲苷對佐劑性關節炎(AA)大鼠原發性炎癥反應和繼發性炎癥反應的治療作用。
AA是常用的類風濕關節炎主要實驗模型之一。黃芪甲苷對AA大鼠的原發性炎癥和繼發性炎癥均有明顯的抑制作用。病理組織學觀察顯示，與AA對照大鼠相比，治療后大鼠雙側踝關節的纖維素滲出、炎癥細胞浸潤、以及滑膜增生均明顯減輕。
(4)黃芪甲苷對AA大鼠脾細胞ConA增殖反應的影響給藥后體外檢測AA大鼠脾細胞的ConA增殖反應明顯低于正常對照組，黃芪甲苷可使過低的增殖反應恢復正常，而吲哚美辛(IM)治療則不能使其完全恢復正常。
(5)黃芪甲苷對AA大鼠PMφ生成IL-1和TNF(腫瘤壞死因子)的影響d24體外檢測AA大鼠PMφ生成IL-1和TNF明顯高于正常對照組，黃芪甲苷治療可使AA大鼠PMφ增高的IL-1和TNF分泌功能恢復正常，而吲哚美辛治療則使其進一步增高。
(6)黃芪甲苷對AA大鼠PMφ產生亞硝酸鹽和TNF的影響全程給藥，動態觀察(d7、d14、d21、d28)AA大鼠PMφ產生NO2和TNF；或者階段給藥(d12～18和d18～24)分別于d19和d25檢測上述指標，結果顯示AA大鼠繼發性足腫脹與其PMφ生成炎癥介質NO2·和TNF有明顯正相關。NO2·為NO的氧化代謝產物，表明兩者參與大鼠AA的病理過程，這與文獻提出的理論相符。黃芪甲苷可使兩者降低或恢復正常。
(7)黃芪甲苷對AA大鼠抗氧化能力的影響黃芪甲苷全程和階段性給藥有明顯抗炎作用，同時可見血漿脂質過氧化物(LPO)值降低至正常水平，紅細胞超氧化歧化酶(SOD)、全血谷胱甘肽過氧化物酶(GSHpx)以及GSHpx/LPO比值升至正常水平，提示黃芪甲苷的抗炎作用與降低AA大鼠脂質過氧化物和恢復抗氧化酶活性有關。
2、毒理試驗及結果(1)動物急性毒性試驗
小鼠口服黃芪甲苷5000mg/Kg，觀察1周，無不良反應；腹腔注射2000mg/Kg，給藥后3～7分鐘出現扭體、呼吸急促、豎毛的癥狀，30分鐘左右恢復正常，觀察1周，無動物死亡，存活動物經尸檢，未見明顯改變。
(2)長期毒性家犬靜脈滴注黃芪甲苷6mg/Kg和3mg/Kg，連續13周。高劑量組及溶劑對照組個別犬出現拉稀、嘔吐。給藥期間各組動物體重、攝食量與對照組比較無顯著差異。血液學檢查見高劑量組Mon減少，Gar增多，MCHC增加。血液生化測定、尿常規、離子測定、臟器系數、心電圖等結果均未見明顯異常。病理組織學檢查結果，高劑量組1只犬左心室局部心內膜下與心肌淺層見小灶性充血、出血，肺部充血，其余均為正常。由此可見，靜脈給藥毒性相對較低。
(3)致突變試驗Ames檢測結果陰性。


圖1是黃芪甲苷對ConA誘導小鼠體外T淋巴細胞增殖的影響。
圖2是黃芪甲苷對LPS誘導小鼠體外B淋巴細胞增殖的影響。
圖3是黃芪甲苷對LPS誘導大鼠PMφ釋放IL-1的影響。
圖4是黃芪甲苷對ConA誘導小鼠脾細胞產生IL-2的影響。
圖5是黃芪甲苷對大鼠PMφ產生H2O2的調節作用。
以上圖1～5中n＝5，*p＜0.05，**p＜0.01(與對照組比較)。圖1～4中ASI為黃芪甲苷，GS為人參皂苷；圖1～3中的線型標o為黃芪甲苷，標·為人參皂苷。
圖6是黃芪甲苷對AA大鼠淋巴細胞ConA增殖反應的影響。
圖7是黃芪甲苷對AA大鼠誘導PMφ產生IL-1的影響。
圖8是黃芪甲苷對AA大鼠PMφ誘生TNF-α的影響。
以上圖6、7、8中，A為正常大鼠，B為AA大鼠；C為黃芪甲苷治療大鼠(50mg/Kg/d，d12～d21)；D為IM治療大鼠(2mg/kg/d，d12～d21))。n＝3，與正常大鼠比，*p＜0.05，**p＜0.01；與AA大鼠比，#p＜0.05，##p＜0.01。
圖9是黃芪甲苷對AA大鼠PMφ誘生TNF和亞硝酸鹽的動態觀察。(d0～d27ig50mg/Kg/d)，括號內為n數，*p＜0.05，**p＜0.01(與正常對照組比)，#p＜0.05，##p＜0.01(與AA大鼠組比)。圖中的線型標о為正常對照組，標·為AA大鼠組，Δ為治療組。
具體實施例方式
以下通過實施例對本發明作進一步的闡述。
實驗動物均由安徽醫科大學動物科提供。體外試驗選用雄性小鼠，整體實驗雌雄兼用。黃芪甲苷，南京藥物研究所植化室提供。
實施例1黃芪甲苷對Cy誘導免疫功能低下和亢進小鼠DTH反應的影響。
ICR小鼠，6-8周齡，體重22±4g；DNFB(二硝基氟苯)致敏后立即ip Cy 180mg/Kg，或致敏前3天(d-3)ip Cy 250mg/Kg，可分別誘導低下或亢進小鼠的DTH反應。口服黃芪甲苷呈劑量依賴性地使其增高或降低，口服人參皂苷作為陽性對照。結果見表1和表2。
表1黃芪甲苷對Cy誘導免疫功能低下小鼠DTH反應的影響

與空白對照組比較，#p＜0.05；與模型組比較，**p＜0.01。
表2黃芪甲苷對Cy誘導免疫功能亢進小鼠DTH反應的影響

與空白對照組比較，#p＜0.05；與模型組比較，*p＜0.05，**p＜0.01。
實施例2黃芪甲苷對Cy誘導免疫功能低下或增高小鼠脾細胞溶血素(IgM)的影響造模BLAB/C小鼠，8-12周齡，體重22±4g。小鼠ip 10％綿羊紅細胞(SRBC)懸液0.2ml(4×108細胞)致敏，同時，sc Cy 80mg/Kg誘導小鼠免疫功能降低；或ip超適量(SOI)SRBC(4×109/鼠)免疫供體小鼠，致敏后d2 ip Cy 100mg/Kg，誘導小鼠免疫功能升高，ip適量(OI)SRBC(4×108/鼠)作為對照組。
黃芪甲苷可拮抗上述降低或增高的免疫功能。檢測受體小鼠脾細胞IgM的生成量，結果以OD值表示。ig人參皂苷作為陽性對照組。結果見表3和表4。
表3黃芪甲苷對Cy誘導免疫功能低下小鼠抗體生成的影響

注#P＜0.05，與對照組比較；*P＜0.05，**P＜0.01，與模型組比較。
表4黃芪甲苷對Cy誘導免疫功能增高小鼠抗體生成的影響

注##P＜0.01，與OI組比較；**P＜0.01，與SOI組比較；△P＜0.05，△△P＜0.01，與SOI+Cy組比較。
實施例3黃芪甲苷對ConA誘導小鼠體外T淋巴細胞增殖的影響C57BL/6J小鼠，6-8周齡，體重18±3g；在96孔平底培養板中，分別加入小鼠脾細胞懸液(1×107/ml)100μl，ConA溶液50μl(終濃度3μg/ml)和黃芪甲苷溶液50μl(終濃度0.01～100μmol/L)，37℃5％CO2培養箱培養48小時，終止培養前6小時加入3H-TdR(0.25μci/孔)，測cpm值。結果見圖1。
實施例4黃芪甲苷對LPS誘導小鼠體外B淋巴細胞增殖的影響按實施例3方法用LPS溶液(終濃度6μg/ml)代替ConA溶液。結果見圖2。
實施例5黃芪甲苷對LPS誘導大鼠PMφ釋放IL-1的影響。
Wistar大鼠，8-12周齡，體重180±30g；大鼠PMφ懸液與0.1ml LPS溶液(終濃度4μg/ml)和0.1ml黃芪甲苷溶液(終濃度0.005～100μmol/L)培養48小時，終止后收集上清液，過濾，冷藏待測。用小鼠胸腺細胞增殖法檢測IL-1，以cpm值表示IL-1的活性。結果見圖3。
實施例6黃芪甲苷對ConA誘導小鼠脾細胞產生IL-2的影響。
C57BL/6J小鼠，6-8周齡，體重18±3g；0.1ml小鼠脾細胞懸液(終濃度1×106/ml)、0.1mlConA溶液(終濃度3μg/ml)和黃芪甲苷溶液(終濃度0.001～10μmol/L)培養48小時，收集上清液，過濾，同實施例5用小鼠胸腺細胞增殖法檢測IL-2活性。結果見圖4。
實施例7黃芪甲苷對大鼠PMφ產生H2O2的調節作用。
Wistar大鼠，8-12周齡，體重180±30g；大鼠單層PMφ懸液2ml(2×106/ml)、50μlLPS溶液(終濃度2μg/ml)和50μl黃芪甲苷溶液(終濃度0.01～100μmol/L)，37℃培養10分鐘，離心(250×g，5min)取上清液測熒光強度(λEx＝380nm，λEm＝460nm)，根據標準曲線計H2O2釋放量(nmol)。結果見圖5。
實施例8黃芪甲苷對大鼠佐劑性關節炎(AA)原發反應的作用。
SD大鼠，2-3月齡，體重180±30g；大鼠左后足跖皮內注射(sc)0.1ml滅活卡介苗致炎，測定致炎側的足腫脹度。黃芪甲苷ig給藥，陽性對照組為ig吲哚美辛。結果見表5。
表5黃芪甲苷對大鼠AA原發反應的影響

注動物數9～10，*P＜0.05，**P＜0.01，與對照組比較。
實施例9黃芪甲苷對AA大鼠(佐劑性關節炎的大鼠)繼發性炎癥的作用。
按實施例8造模，致炎后d12開始ig黃芪甲苷，每隔4天測量非致炎側后足腫脹度。結果見表6。
表6黃芪甲苷對大鼠AA的影響

注動物數9～10，*P＜0.05，**P＜0.01，與對照組比較。
實施例10黃芪甲苷對AA大鼠淋巴細胞ConA增殖反應的影響。
按實施例3方法，給藥后制備AA大鼠脾細胞懸液。測cpm值，結果見圖6。
實施例11黃芪甲苷對AA大鼠誘導PMφ產生IL-1的影響。
按實施例5方法，給藥后制備AA大鼠PMφ懸液。測cpm值，結果見圖7。
實施例12黃芪甲苷對AA大鼠PMφ誘生TNF-α的影響。
誘生和收集TNF的方法同實施例11。但LPS作用Mφ的時間僅需6小時。用MTT法測定TNF對L929細胞(小鼠纖維瘤細胞)的殺傷效應，以U/ml表示。結果見圖8。
實施例13黃芪甲苷對AA大鼠PMφ誘生TNF和亞硝酸鹽的動態觀察。
Sprague-Dawley大鼠，雌雄兼用，2～3月齡，體重160±30g；大鼠致炎(費氏完全佐劑0.1ml于大鼠左后足跖皮內注射)制備大鼠AA模型。同實施例12方法。但于d7、d14、d21和d28動態檢測非致炎側足腫脹度及TNF和亞硝酸鹽的生成。用MTT法測定TNF對L929細胞的殺傷效應，以U/ml表示。亞硝酸鹽用Griess液測定NO2·的水平，以nmol/106細胞表示。結果見圖9。
實施例14黃芪甲苷對AA大鼠抗氧化能力的影響。
Sprague-Dawley大鼠，雌雄兼用，2～3月齡，體重120～180g；大鼠致炎(費氏完全佐劑0.1ml于大鼠左后足跖皮內注射)制備大鼠AA模型。設正常對照、AA對照和AA+黃芪甲苷組。致炎后d0～d27，AA+黃芪甲苷組ig黃芪甲苷(50mg/kg/d)，對照組給等量溶劑(0.5％CMC-Na)，分別于d7、d14、d21和d28測定非致炎側足腫脹度，并活殺部分大鼠，檢測血漿LPO含量和抗氧化酶活性。結果見表7。
表7黃芪甲苷對AA大鼠繼發性炎癥和抗氧化能力的影響

與正常對照組比，*P＜0.05，**P＜0.01；與AA對照組比，#P＜0.05，##P＜0.01。
實施例15黃芪甲苷的毒理學實驗Beagle犬分成高劑量(6mg/Kg)組，低劑量(3mg/Kg)組、溶媒組和對照組，共4組，每組動物6只。黃芪甲苷注射劑(2mg/ml)以生理鹽水10倍稀釋，用前配制，供靜脈滴注。連續給藥13周，可逆性觀察4周。主要檢測項目及結果見表8～15。
表8家犬靜脈滴注黃芪甲苷注射液前的血液學指標

注X±SD n＝6.t-test與對照組比較，P＞0.05
表9家犬靜脈滴注黃芪甲苷注射液13周后的血液學指標

注X±SD，n＝6 t-test與對照組比較，*P＜0.05，**P＜0.01
表10家犬靜脈滴注黃芪甲苷注射液后恢復期的血液學指標

注X±SD n＝2.t-test與對照組比較，*P＜0.05，**P＜0.01
表11家犬靜脈滴注黃芪甲苷注射液前的血液生化指標

注X±SD，n＝6.t-test與對照組比較，P＞0.05
表12家犬靜脈滴注黃芪甲苷注射液13周后的血液生化指標

注X±SD，n＝6 t-test與對照組比較，P＞0.05
表13家犬靜脈滴注黃芪甲苷注射液后恢復期的血液生化指標

注X±SD，n＝2.t-test與對照組比較，P＞0.05
表14家犬靜脈滴注黃芪甲苷注射液13周對臟器系數的影響(g/kg體重)

注X±SD n＝4，t-test與對照組比較，P＞0.05
表15家犬靜脈滴注黃芪甲苷注射液恢復期對臟器系數的影響(g/kg體重)

注X±SD n＝2.t-test與對照組比較，P＞0.05實施例16按實施例1的方法，觀察不同劑型的黃芪甲苷對Cy誘導的小鼠低下DTH反應的影響，結果見表16。
表16黃芪甲苷不同劑型對Cy誘導小鼠低下DTH反應的影響。

注**P＜0.01，與溶劑對照或空白脂質體對照相比；實施例17片劑的制備配方(1000片)黃芪甲苷5g
乳糖80g淀粉60g微晶纖維素 60g低取代羥丙基纖維素 2g10％聚維酮 適量硬脂酸鎂2g將黃芪甲苷微粉化處理，使其粒徑為1μm以下；將乳糖、淀粉、微晶纖維素、低取代羥丙基纖維素過100目；采用等量遞加法混合原輔料，過80目篩充分混勻，加入10％聚維酮制成軟材，過24目篩制粒，烘干；20目篩整粒后加入硬脂酸鎂，壓片即得。
實施例18膠囊的制備配方(1000粒)黃芪甲苷5g聚維酮 100g甘露醇 100g硬脂酸鎂2g將處方量的黃芪甲苷與聚維酮先制備成共沉淀物，粉碎后混入處方量的甘露醇，加入硬脂酸鎂，混勻后灌裝膠囊。
實施例19顆粒劑的制備配方(1000包)黃芪甲苷5g羥丙基β-環糊精 75g甘露醇 2000g蔗糖350g羥甲基纖維素鈉 150g阿斯巴甜10g香精10g色素0.5g
水 適量先將處方量黃芪甲苷和羥丙基β-環糊精采用機械研磨法制成包合物；將各組份分別過100目篩；將色素、阿斯巴甜、香精用60目篩按等量遞增混合均勻，然后與黃芪甲苷羥丙基β-環糊精包合物、羥甲基纖維素鈉按等量遞增法用60目篩混合均勻，最后將其與蔗糖、甘露醇用60目篩混合5次，使各組份混合均勻，加入適量水制成軟材，過24目篩制粒，60℃干燥后取出，20目篩整粒，裝袋、封口。
實施例20乳劑的制備配方(1000瓶)黃芪甲苷5g大豆油 100g卵磷脂 30g乙醇50g甘油20g水 加至1000ml先將水和甘油混勻；再黃芪甲苷溶于乙醇后加入卵磷脂使溶解，再加入大豆油混勻，將此混合溶液加入到水和甘油的混合溶液中，邊加邊攪拌，得初乳；將此初乳進行高壓均質處理，過濾，分裝，封口，滅菌即得。
實施例21注射劑的制備配方(1000瓶)黃芪甲苷5g無水乙醇900g丙二醇 600gPEG400 1000g將黃芪甲苷溶于處方量的無水乙醇后，混入處方量的丙二醇和PEG400，混合均勻后經0.2μm濾膜過濾，經測定含量后灌裝于安瓿中，流通蒸汽滅菌，即得。
權利要求
1.黃芪甲苷在制備治療和預防免疫介導的慢性炎癥性疾病藥物中的應用。
2.根據權利要求1所述的應用，其特征在于慢性炎癥性疾病是類風濕關節炎和/或紅斑狼瘡。
3.根據權利要求1所述的應用，其特征在于所述藥物是以黃芪甲苷作為活性組分制成口服給藥劑型或者非經胃腸道給藥劑型。
全文摘要
本發明公開了黃芪甲苷在制藥中的應用。該應用是指黃芪甲苷在制備治療和預防免疫介導的慢性炎癥性疾病藥物中的應用，特別是在制備治療和預防類風濕關節炎和/或紅斑狼瘡藥物中的應用。根據本發明制備的藥物對免疫介導的慢性炎癥性疾病療效好，副作用少。
文檔編號A61K9/20GK1903212SQ20061004088
公開日2007年1月31日 申請日期2006年8月2日 優先權日2006年8月2日
發明者曹正中, 陳敏珠, 李衛平, 周衛, 王斌, 石金城 申請人:江蘇省藥物研究所, 安徽醫科大學