專利名稱：尿素[¹⁴C]膠囊及其微量分裝方法
技術領域：
本發明涉及放射性藥物，更具體地說，涉及一種放射性藥物尿素[14C]膠囊及其微量分裝方法。
背景技術：
尿素[14C]呼氣法是檢測幽門螺旋桿菌(Helicobacter pylori,HP)的一種非侵入性方法。尿素[14C]呼氣法的原理是HP在體內產生尿素酶，受試者服下用C14標記后的尿素后，尿素在尿素酶的作用下分解產生帶同位素標記的二氧化碳，收集呼氣標本，用液體閃爍計數器或用氣體核素質譜儀檢測標記的二氧化碳的含量。利用該方法檢測體內的HP，其特異性高，可接近100 %，且能進行定量分析且靈敏度高，簡單快速且患者無痛，對檢測HP 是否根治十分可靠。患者通常服用尿素[14C]膠囊來進行C14-尿素呼氣法檢測。由于每次檢測需要使用的放射性藥物極其微量，所以通常每粒膠囊中僅需要分裝0. 619 0. 950 μ g的藥物。這給分裝工藝帶來了極高的要求，不可能使用普通的重量分裝方法。目前，市場上出售的尿素[14C]膠囊通常利用固體顆粒的形式將尿素[14C]分裝在膠囊中。例如，選擇一種或多種不影響藥物作用的物質作為載體介質，將尿素[14C]加入到大量的載體介質中并充分混合均勻制成待分裝混合藥物，這樣有效降低了尿素[14C]的濃度。然后根據每粒膠囊需要分裝的尿素[14C]的放射性活度及質量，計算每粒膠囊中需要分裝的混合藥物的量，并進行分裝，這樣所制得的膠囊中為一定量的固體顆粒，而尿素[14C] 則分散在這些固體顆粒中。然而，這種尿素[14C]膠囊的固體分裝方法存在諸多缺點。第一方面，尿素[14C]在加入到大量的載體介質中時，難以保障充分的混合均勻，如果尿素[14C]分布不均，則盡管分裝到每個膠囊中的混合藥物質量相等，但是由于尿素[14C]濃度不同，而使得最終每粒膠囊需要分裝的尿素[14C]的放射性活度和質量不同，而造成膠囊產品不合格，并進一步影響了 HP檢測的準確性。第二方面，制得的膠囊中除了尿素[14C]外還含有大量載體介質，必然帶來成本的增加，以及潛在的健康安全隱患。第三方面，在膠囊的分裝過程中，由于藥物及載體介質都以粉末的形式出現，而粉末容易在空氣中飄散，因此具有放射性的粉末一旦被工作人員吸入或者飄散至外部環境中，則極易造成放射性污染。因此，需要提供一種安全、精確且經濟的分裝方法來制備尿素[14C]膠囊。

發明內容
本發明要解決的技術問題在于，針對現有尿素[14C]膠囊的固體分裝方法的分裝精度不高、容易造成放射性污染且成本高的缺陷，提供一種尿素[14c]膠囊及其微量分裝方法，使得藥物的分裝過程更安全，分裝的結果更準確，成本更低。本發明解決其技術問題所采用的技術方案是提供一種尿素[14C]膠囊的微量分裝方法，利用無水乙醇作為載體介質，將尿素[14C]溶于無水乙醇中，形成低濃度的尿素[14C]乙醇溶液，隨后將該尿素[14C]乙醇溶液分裝到膠囊中，并進行干燥，由于乙醇具有很好的揮發性，在干燥完畢后，膠囊中僅留下所需的極微量尿素[14C]粉末。本發明提供了一種尿素[14C]膠囊的微量分裝方法，包括以下步驟配液步驟、配制含尿素[14C]的無水乙醇溶液；分裝步驟、將所述含尿素[14C]的無水乙醇溶液分裝至膠囊中；干燥步驟、對分裝了含尿素[14C]的無水乙醇溶液的膠囊進行干燥，獲得含有尿素 [14C]粉末的膠囊。在本發明所述的尿素[14C]膠囊的微量分裝方法中，在所述分裝步驟中利用自動分液機器將所述含尿素[14C]的無水乙醇溶液分裝至明膠制成的膠囊中。在本發明所述的尿素[14C]膠囊的微量分裝方法中，所述配液步驟進一步包括將尿素[14C]溶于無水乙醇中獲得放射性活度為0. 06 0. 073 μ Ci/μ 1的含尿素[14C]的無水乙醇溶液。在本發明所述的尿素[14C]膠囊的微量分裝方法中，在所述分裝步驟中每粒膠囊中所分裝的含尿素[14C]的無水乙醇溶液的放射性活度為膠囊標準的士20%內。在本發明所述的尿素[14C]膠囊的微量分裝方法中，在所述分裝步驟中每粒膠囊中所分裝的含尿素[14C]的無水乙醇溶液的放射性活度為0. 60 0. 90 μ Ci。在本發明所述的尿素[14C]膠囊的微量分裝方法中，所述干燥步驟進一步包括在干燥同時使用紫外線進行消毒。本發明還提供了一種尿素[14C]膠囊，所述尿素[14C]膠囊采用如上所述的方法制成。本發明還提供了另一種尿素[14C]膠囊，包括空心膠囊以及分裝在所述空心膠囊內的含尿素[14C]的固體，所述含尿素Tc]的固體由尿素[14C]組成。在本發明所述的尿素[14C]膠囊中，每粒尿素[14C]膠囊的放射性活度為膠囊標準的士20%內。在本發明所述的尿素[14C]膠囊中，所述空心膠囊為明膠制成的膠囊。實施本發明的尿素[14C]膠囊及其微量分裝方法，具有以下有益效果本發明以無水乙醇為載體介質，由于尿素[14C]極易溶于乙醇，因此分裝到各個膠囊中的尿素[14C]乙醇溶液的濃度相同，確保了分裝的精度；由于無水乙醇具有很好的揮發性，因此分裝后的干燥時間較短，且所制得的尿素[14C]膠囊中無載體介質的殘留，避免了載體介質的安全隱患； 最重要的是，本發明采用液態的溶劑作為載體介質，避免了放射性粉末的污染，使得操作過程更安全，最大程度地降低了對環境的影響。同時本發明使用自動分液機器進行分裝，相對于移液槍來說提高了分裝的精度，也減少了人工操作，在一定程度降低了輻射危險。


下面將結合附圖及實施例對本發明作進一步說明，附圖中圖1是本發明優選實施例中尿素[14C]膠囊的微量分裝方法的流程圖。
具體實施例方式為了使本發明的目的、技術方案及優點更加清楚明白，以下結合附圖及實施例，對本發明進行進一步詳細說明。請參閱圖1，為本發明優選實施例中尿素[14C]膠囊的微量分裝方法的流程圖。如圖1所示，本發明提供的尿素[14C]膠囊的微量分裝方法至少包括以下步驟在配液步驟中，配制含尿素[14C]的無水乙醇溶液。在本發明的優選實施例中，將尿素[14c]溶于無水乙醇中獲得含尿素[14C]的無水乙醇溶液。在配制過程中，需要經過抽真空、投料、反應、脫水以及裝瓶的過程，因此需要在這些過程中注意放射性防護的問題。在本發明中，根據膠囊放射性活度的需要，優選配置放射性活度為0. 06 0. 073 μ Ci/μ 1的含尿素[14c]的無水乙醇溶液。在分裝步驟中，將所述含尿素[14C]的無水乙醇溶液分裝至膠囊中。在分裝過程中，可以計算分裝的體積，從而使每粒膠囊中所分裝到的含尿素[14c]的無水乙醇溶液的放射性活度為膠囊標準的士 20%內。例如，通常膠囊的放射性活度標準為0.75yCi，因此本發明應值得的膠囊的放射性活度應控制在0. 60 0. 90 μ Ci，優選為0. 80 0. 90 μ Ci。如果膠囊的標準放射性活度為不同級別，則在此放射性活度也位于不同的取值范圍內。在本發明的優選實施例中，膠囊可以采用明膠制成，由于無水乙醇不會溶解明膠，所以能夠保持膠囊形狀的穩定性。相比而言，如果使用水作為溶劑，則一方面干燥的時間將加長，另一方面，水會對明膠制成的膠囊進行溶解，從而影響膠囊形狀，造成膠囊凹陷變形。在此，本發明主要使用自動分液機器將含尿素[14C]的無水乙醇溶液分裝至明膠制成的膠囊中。本發明的優選實施例中使用型號為HT Station 100的自動分液機器，該機器可對96/384微孔板、 深孔板和PCT反應板進行分液。并可以通過簡單的鍵盤操作設置分液體積。因此，本發明可以將空心膠囊裝在96孔板中送入自動分液機器，并通過設置計算好的每顆膠囊的分液體積，從而進行快速分裝。使用該自動分液機器一方面相對于移液槍來說提高了分裝的精度，例如本實施例使用的型號的自動分液機器精度可小于士2% ；另一方面，使用自動分液機器減少了人工操作，從而一定程度降低了輻射危險。在干燥步驟中，對分裝了含尿素[14C]的無水乙醇溶液的膠囊進行干燥，獲得含有尿素[14c]粉末的膠囊。在此，干燥的條件的設置應滿足能使乙醇充分揮發，又不影響膠囊殼體的形態。在本發明的優選實施例中，該干燥的條件為溫度為15 30°C，濕度為35 45%，持續干燥20 40分鐘。期間，潔凈區的溫度范圍優選為18 26。C。可以采用本領域技術人員熟知的多種干燥方式，例如減壓干燥等。更進一步地，在干燥的同時，可以用紫外線進行消毒，優選20 40分鐘。本發明采用上述方法制得了一種尿素[14C]膠囊，該膠囊中尿素[14C]的含量準確， 且無其它載體介質，安全性高，成本低。本發明制得的尿素[14C]膠囊，包括空心膠囊以及分裝在所述空心膠囊內的含尿素[14C]的固體。本發明的獨特之處在于，所述含尿素[14C]的固體由尿素[14C]組成。該固體不包括其它載體介質，而僅僅是所需的極微量尿素[14C]粉末。該尿素[14C]粉末通常均勻地帖附在膠囊內壁，每粒尿素[14C]膠囊的放射性活度滿足膠囊標準的士20%內。例如， 通常膠囊的放射性活度標準為0. 75 μ Ci，因此本發明應值得的膠囊的放射性活度應控制在 0. 60 0. 90 μ Ci，優選為0. 80 0. 90 μ Ci。如果膠囊的標準放射性活度為不同級別，則在此放射性活度也位于不同的取值范圍內。因此，本發明以無水乙醇為載體介質，由于尿素[14C]極易溶于乙醇，因此分裝到各個膠囊中的尿素[14c]乙醇溶液的濃度相同，確保了分裝的精度；由于無水乙醇具有很好的揮發性，因此分裝后的干燥時間較短，且所制得的尿素[14c]膠囊中無載體介質的殘留， 避免了載體介質的安全隱患；最重要的是，本發明采用液態的溶劑作為載體介質，避免了放射性粉末的污染，使得操作過程更安全，減小了對環境的影響。同時本發明使用自動分液機器進行分裝，相對于移液槍來說提高了分裝的精度，也減少了人工操作，在一定程度降低了輻射危險。需要說明的是，使用本發明提供的技術方案，可以在商業上獲得成功。例如，本發明不需要采用其它固體載體，降低了產品成本，且制得的膠囊中僅包含尿素[MC]，其重量明顯減輕，從而降低了運輸成本；最重要的是，使用本發明制得的膠囊的放射性活度精確， 直接提高了尿素[14c]呼氣法檢測的準確性，得到了醫生及病患的信任，從而能在商業上獲得成功。實施例1配液步驟、將尿素[14C]溶于無水乙醇中配制獲得含尿素[14C]的無水乙醇溶液，使得放射性活度為0. 06 μ Ci/ μ 1 ；分裝步驟、利用自動分液機器將含尿素[14C]的無水乙醇溶液分裝到96孔板中的每顆明膠膠囊中，其中分液體積設為10μ 1 ；干燥步驟、將分裝了含尿素[14C]的無水乙醇溶液的明膠膠囊在溫度為20°C，濕度為40%，持續干燥30分鐘，獲得含尿素[14C]粉末的明膠膠囊，從而使每顆明膠膠囊的放射性活度為0. 60 μ Ci。表1為所生產的一批40顆膠囊的放射性活度測量結果(單位皆為μ Ci)。結果表明其放射性活度都滿足0. 60 -0. 90 μ Ci0表 權利要求
1.一種尿素[14C]膠囊的微量分裝方法，其特征在于，包括以下步驟配液步驟、配制含尿素[14C]的無水乙醇溶液；分裝步驟、將所述含尿素[14C]的無水乙醇溶液分裝至膠囊中；干燥步驟、對分裝了含尿素[14C]的無水乙醇溶液的膠囊進行干燥，獲得含有尿素 [14C]粉末的膠囊。
2.根據權利要求1所述的尿素[14C]膠囊的微量分裝方法，其特征在于，在所述分裝步驟中利用自動分液機器將所述含尿素[14C]的無水乙醇溶液分裝至明膠制成的膠囊中。
3.根據權利要求1所述的尿素[14C]膠囊的微量分裝方法，其特征在于，所述配液步驟進一步包括將尿素[14C]溶于無水乙醇中獲得放射性活度為0. 06 0. 073 μ Ci/ μ 1的含尿素[14C]的無水乙醇溶液。
4.根據權利要求1所述的尿素[14C]膠囊的微量分裝方法，其特征在于，在所述分裝步驟中每粒膠囊中所分裝的含尿素[14C]的無水乙醇溶液的放射性活度為膠囊標準的士20% 內。
5.根據權利要求4所述的尿素[14C]膠囊的微量分裝方法，其特征在于，在所述分裝步驟中每粒膠囊中所分裝的含尿素[14C]的無水乙醇溶液的放射性活度為0.60 0. 90 μ Ci。
6.根據權利要求1所述的尿素[14C]膠囊的微量分裝方法，其特征在于，所述干燥步驟進一步包括在干燥同時使用紫外線進行消毒。
7.一種尿素[14C]膠囊，其特征在于，所述尿素[14C]膠囊采用權利要求1-6中任意一項所述的方法制成。
8.一種尿素[14C]膠囊，包括空心膠囊以及分裝在所述空心膠囊內的含尿素[14C]的固體，其特征在于，所述含尿素[14C]的固體由尿素[14C]組成。
9.根據權利要求8所述的尿素[14C]膠囊，其特征在于，每粒尿素[14C]膠囊的放射性活度為膠囊標準的士 20%內。
10.根據權利要求8或9所述的尿素[14C]膠囊，其特征在于，所述空心膠囊為明膠制成的膠囊。
全文摘要
本發明涉及一種尿素[14C]膠囊及其微量分裝方法，所述方法包括以下步驟配液步驟、配制含尿素[14C]的無水乙醇溶液；分裝步驟、將所述含尿素[14C]的無水乙醇溶液分裝至膠囊中；干燥步驟、對分裝了含尿素[14C]的無水乙醇溶液的膠囊進行干燥，獲得含尿素[14C]粉末的膠囊。本發明以無水乙醇為載體介質，提高了尿素[14C]膠囊分裝的精度；且所制得的尿素[14C]膠囊中無載體介質的殘留，避免了載體介質的安全隱患，降低了生產成本；同時本發明采用液態的溶劑作為載體介質，避免了放射性粉末的污染，且使用自動分液機器，提高了分裝精度的同時也使得操作過程更安全，最大程度地降低了對環境的影響。
文檔編號A61K101/00GK102335442SQ20101023278
公開日2012年2月1日 申請日期2010年7月21日 優先權日2010年7月21日
發明者沈桂富, 沈澄, 郭春生, 黃晉杰 申請人:深圳市中核海得威生物科技有限公司